左亞葉酸鈉穩定的口服製劑及其製備方法

2023-07-29 16:02:56 7

專利名稱：左亞葉酸鈉穩定的口服製劑及其製備方法
技術領域：
本發明是涉及一種含活性成分左亞葉酸鈉的穩定的口服製劑及其製備方法，屬於 醫藥領域，除用於各種原因引起的巨幼細胞性貧血外，主要用於腫瘤化療的輔助用藥。
背景技術：
惡性腫瘤目前已成為我國最常見的疾病之一。隨著人口老化、城市人口增長、環境 惡化，全國癌症的發生與死亡人數將會繼續增加。雖然癌症的死亡率較高，但並非不治之 症。隨著化療、放療等治療手段的發展，癌症患者的五年生存率逐年提高。當前，化療是腫 瘤綜合治療的主要手段之一，隨著新型化療藥和輔助化療藥的不斷湧現，如何合理選擇和 搭配各種抗腫瘤的藥物資源，對於提高治癒率，延長患者的生存期，提高其生存質量具有重 要的意義。其中活性成分左亞葉酸為較好抗巨幼細胞貧血和腫瘤化療的輔助用藥。左亞葉酸是亞葉酸具有生物學活性的左旋異構體，也是抗腫瘤劑治療的解毒劑。 亞葉酸是四氫葉酸的甲醯衍生物，即葉酸的活性形式，和各種代謝過程有關包括喋呤的合 成、嘧啶核苷酸的合成和胺基酸的代謝。研究發現亞葉酸幾乎所有的藥理學活性都存在於 L-光學異構體。左亞葉酸頻繁用於減少葉酸拮抗劑的毒性和抵抗他們的作用，如氨甲喋呤。 左亞葉酸和葉酸拮抗劑共同透過細胞膜轉運機制，競爭性進入細胞，刺激葉酸拮抗劑流出。 它也可以通過充實減少的葉酸庫來阻止葉酸拮抗劑的影響，從而保護細胞。通過二氫葉酸 還原酶左亞葉酸不需要減少。左亞葉酸的藥理作用與亞葉酸相似，藥理活性明顯高於亞葉酸，其用藥劑量是亞 葉酸的1/2。左亞葉酸不以二氫葉酸還原酶作用即可參與一碳集團轉移，繞開被甲氨喋呤 抑制的二氫葉酸還原酶進入遠端葉酸循環，從而阻止了細胞死亡，在大劑量甲氨喋呤化療 後升高細胞內還原性葉酸濃度，恢復依賴於四氫葉酸的大分子合成(包括DNA、RNA、蛋白質 等)，從而減少甲氨喋呤的副作用。且左亞葉酸可以主動或被動地通過細胞膜，左亞葉酸基 本作用和葉酸相同，但效果優於葉酸，因為葉酸在肝及骨髓中先變為亞葉酸才能起作用，而 左亞葉酸為亞葉酸的活性形式，也具有刺激白細胞生長成熟的作用，能改善巨幼細胞性貧 血。國外首先上市了亞葉酸鈣，而後左亞葉酸鈣的水針劑、凍幹針劑由美國惠氏藥品 公司首先研製成功，94年首先在英國上市，並已在義大利、加拿大、日本、南非、芬蘭、冰島等 10多個國家上市。左亞葉酸鈉的性質與左亞葉酸鈣有區別。文獻報導左亞葉酸鈉的藥效和安全性優 於亞葉酸鈉和左亞葉酸鈣；並由於溶解度等原因，左亞葉酸鈉在製劑學上具有優勢。作為注 射劑，左亞葉酸鈣需要緩慢滴注，以避免血漿中過高的鈣離子濃度而引起高血鈣的發生，左 亞葉酸鈉注射劑沒有這方面的問題；而作為長期口服製劑，左亞葉酸鈉鹽和鈣鹽相比，也不 必擔心惡性腫瘤患者鈣離子濃度過高而帶來的副作用。同時，左亞葉酸鈉溶解度明顯高於 左亞葉酸鈣，有利於體內吸收；並使製劑體積縮小，和其他溶液相容性也優於左亞葉酸鈣。目前已公開的專利有以下幾篇CN1559412A公開了亞葉酸鈉凍乾粉針劑及其製備方法。CN1820753的中國專利公開了含有亞葉酸鈉的凍乾粉針及其製備方法。CN1799546 的中國專利公開了亞葉酸鈉注射液及其製備方法。CN101229167A的中國專利公開了藥物左 亞葉酸鈉的製備方法和製備治療腫瘤藥物中的應用，通過該方法得到左亞葉酸鈉的注射制 劑。未見左亞葉酸鈉製備口服製劑的報導。口服給藥製劑是指在胃腸道內崩解完全，釋放活性成分的製劑，該製劑適於患者 方便地每天服用3-4次，每次1-4個製劑單位，使活性成分在患者體內發揮其應有治療作 用，更方便於患者使用，提高了順應性和藥物的穩定性。

發明內容
在國外上市的亞葉酸鈉注射液的說明書中，其貯存條件需低溫冷藏。經試驗，本申 請的發明人也發現左亞葉酸鈉製備注射製劑較不穩定，尤其在高溫、光照、氧化條件下放置 易變色。且作為注射製劑，患者給藥不便、順應性較差。本發明的一目的是提供一種左亞葉酸鈉的穩定的口服製劑，該製劑克服了上述現 有技術的缺點和不足，給藥方便、儲藏穩定，提高了用藥安全性。本發明的另一目的是提供一種左亞葉酸鈉的口服製劑，該製劑每單位含有 l-200mg(以左亞葉酸計)的左亞葉酸鈉，優選l_75mg;其中，主藥與輔料的重量配比為 1:1-1: 100，優選 1 10-1 60。本發明的再一目的是提供左亞葉酸鈉穩定的口服製劑的製備方法，該製劑能快速 而完全地釋放藥物，充分發揮活性成分左亞葉酸的治療作用，適於患者每天服用1-4次，每 次1-4個製劑單位。本發明的左亞葉酸鈉口服製劑，它包括製成的一定形狀的緊密混合物或溶液，如 片劑、速溶片、咀嚼片、分散片、口腔崩解片、泡騰片、膠囊、散劑、顆粒或口服溶液，也可以在 緊密混合物外層覆蓋胃溶性包衣層以改善製劑的外觀和穩定性等。本發明左亞葉酸鈉口服 製劑，是指左亞葉酸鈉在人工胃液內(通常的體外試驗是製劑在0. lmol/L的鹽酸溶液)或 腸液(PH6. 8磷酸緩衝液)30分鐘內崩解釋放不少於75%，即表明釋放完全。本發明的口服固體製劑中含有
左亞葉酸鈉l-95wt%
稀釋劑l-95wt%
崩解劑l-95wt%
粘合劑l-30wt%
抗粘著劑0. l-10wt%
潤滑劑0. l-10wt%
矯味劑0. 01-35wt%
穩定劑0. 001-3wt%
潤溼劑至潤溼量
本發明的口服液體製劑中含有
左亞葉酸鈉l-95wt%
基質1-99. 9wt%
矯味劑o. 01-35wt%
防腐劑0.01-0. 5wt%穩定劑0.001_3wt%助懸劑0.05-15wt%溶劑64-99.9wt%本發明的口服製劑包括含活性成分的左亞葉酸鈉和一種或多種可藥用惰性賦形 劑，所述的口服製劑包括片劑、速溶片、咀嚼片、分散片、口腔崩解片、泡騰片、顆粒劑、散劑、 膠囊劑和口服溶液劑；所述的惰性賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、抗粘劑、潤滑劑、矯 味齊IJ、防腐劑、穩定劑、基質、溶劑、助懸劑、PH值調節劑。所述的稀釋劑選自微晶纖維素、 乳糖、甘露醇、木糖醇、糖粉、氯化鈉、磷酸氫鈣、澱粉、預膠化澱粉、及其混合物；所述的粘合 劑選自海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維 素、明膠、糖漿、聚維酮、醋酸纖維素、澱粉、預膠化澱粉、及其混合物；所述的崩解劑選自海 藻酸、海藻酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉末纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維 酮、低取代羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、枸櫞酸、富馬酸、預膠化澱粉、澱粉、及其混合物；所述 的抗粘劑選自微粉矽膠、滑石粉及其混合物；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬質富馬酸鈉、 滑石粉、及其混合物；所述的基質選自聚乙二醇、丙二醇、甘油、異丙醇、硬脂酸聚烴氧(40) 酯、硬脂酸、硬脂酸鈉、泊洛沙姆、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、硬脂醇、十六醇及其 混合物。所述的矯味劑選自山梨醇、甜菊糖甙、甘油、丙二醇、檸檬香精、香橙香精及其混合 物。所述的助懸劑選自纖維素類高分子化合物、甲殼素、瓊脂、黃原膠、聚維酮及其混合物。 所述的防腐劑選自尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨醇、山梨酸甲酯。所述 的穩定劑選自精氨酸、穀胱甘肽、抗壞血酸、卵磷脂、葡甲胺、泊洛沙姆、卡波姆、焦亞硫酸鹽 (鈉或鉀)、亞硫酸鹽(鈉或鉀)、EDTA鈉鹽、磷酸二氫鈉、十二烷基硫酸鈉和三羥甲基氨基 甲烷。所述的PH值調節劑選自氫氧化鈉溶液、鹽酸溶液。將左亞葉酸鈉、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、抗粘著劑、潤滑劑、矯味劑、防腐劑、穩定 劑、基質、溶劑、助懸劑的範圍控制在上述範圍的目的是得到的左亞葉酸鈉口服製劑具有很 好的崩解釋放特性、儲存穩定性和口感。本發明優選的口服製劑由下述組分組成1、片劑、速溶片、咀嚼片、分散片、口腔崩解片、泡騰片、顆粒劑、散劑和膠囊劑的組 成
潤溼劑至潤溼量至潤溼量其中潤溼劑中乙醇的濃度為5 95%，優選60 90%。2、軟膠囊的組成 3、口服溶液劑的組成 本發明的口服製劑優選的稀釋劑為微晶纖維素、乳糖、甘露醇、預膠化澱粉；粘合 劑為羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮、預膠化澱粉；崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、 羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、碳酸氫鈉、枸櫞酸、澱粉；抗粘著劑為微粉矽膠、滑石粉；潤滑 劑為硬脂酸鎂；基質為聚乙二醇、丙二醇、硬脂酸聚烴氧(40)酯、泊洛沙姆、單硬脂酸甘油 酯。助懸劑為羥丙甲纖維素、黃原膠、聚維酮。矯味劑為山梨醇、丙二醇、檸檬香精。防腐劑 為尼泊金甲酯、苯甲酸鈉。穩定劑為精氨酸、亞硫酸鹽(鈉或鉀)、磷酸二氫鈉或三羥甲基氨 基甲烷。也可以在本發明製劑外層覆蓋胃溶性包衣層用於防潮和改善製劑的外觀、味覺和 穩定性等，本發明也可對上述口服製劑再進行包衣，即取市售的包衣預混劑或羥丙甲纖維 素或聚丙烯酸樹脂適量，用乙醇或水配成溶液，再加入適量增塑劑、色錠和抗粘劑製成無顆 粒狀的混懸液。在高效包衣機或糖衣鍋改造機上進行包衣。包衣增重與本發明製劑的重量 比為1 20%，優選1 18%，最佳為2 15%。上述製備方法的優點是將左亞葉酸鈉製成穩定的口服給藥製劑，服用方便，避免 了注射給藥途徑的不便、以及藥物注射劑的不穩定性。本發明使用的潤溼劑是乙醇水溶液， 用量少，且製備工藝簡單，適合於國內生產技術和設備條件。本發明的口服固體製劑製備方法如下1、溼法制粒將左亞葉酸鈉和可選擇的稀釋劑和內加崩解劑、粘合劑、矯味劑、穩定劑等置混合 機中，加適量潤溼劑或粘合劑以50-95%乙醇為溶劑配製，製成軟材，軟材壓過適宜的篩網 即成溼顆粒，將其立即至於30-50°C乾燥，過篩整粒，將外加崩解劑與可選擇的潤滑劑與所 得幹顆粒混合均勻，裝膠囊或壓片即得適宜的製劑。優選的制粒方法是攪拌制粒或者沸騰 制粒。2、幹法制粒將左亞葉酸鈉和可選擇的稀釋劑、部分崩解劑、粘合劑、穩定劑置混合機中，混合 均勻壓成大片，粉碎並過篩整粒，加入剩餘崩解劑與可選擇的潤滑劑混合均勻，裝膠囊或壓 片即得適宜的製劑。3、全粉直接製備將左亞葉酸鈉和可選擇的賦形劑混合均勻得幹混合物，直接灌裝膠囊；或直接壓 片即得適宜的製劑。本發明的口服液體製劑製備工藝如下1、將左亞葉酸鈉和可選擇的基質、助懸劑、穩定劑等混合製成溶液或混懸液，注入 壓膜機預製的膠片內，壓膜製成軟膠囊。2、稱取左亞葉酸鈉，加水適量，按處方量加矯味劑、防腐劑、穩定劑，攪拌使之溶 解，調節PH值，再加水至全量，混勻，無菌過濾或60Co滅菌，分裝，壓蓋，即得。


圖1左亞葉酸鈉紫外掃描2-3左亞葉酸鈉實施例溶出度測定曲線
具體實施例方式給出下列實施例使該領域的技術人員能更清楚的理解和實施本發明。它們不應被 看作限制本發明的範圍，而僅是說明性和代表性的例子。實施例1 2. 5mg左亞葉酸鈉素片的組成和製備方法將左亞葉酸鈉2. 5g、微晶纖維素100. 0g、磷酸氫鈣40. 0g、微粉矽膠4. 0g、亞硫酸 鈉0. lg混合均勻，以羥丙甲纖維素的50%乙醇溶液為潤溼劑制軟材，20目篩制粒，40°C通 風乾燥4小時，整粒，加入羧甲基纖維素鈉5. 0g、硬脂酸鎂5. 0g混勻壓片，即得每片含左亞 葉酸鈉2. 5mg的素片。實施例2 2. 5mg左亞葉酸鈉薄膜衣片的組成和製備方法將按增重5%計算的胃溶型0PADRY-85G II薄膜包衣粉均勻撒入水中，充分混勻， 攪拌約45分鐘，備用。將實施例1壓制的素片置於包衣鍋中，開動鼓風，使片溫為30-40°C 左右，用噴槍噴入薄膜衣，噴速為5ml/分鐘，至薄膜衣噴完，乾燥20分鐘，檢驗，包裝即可。將實施例1壓制的片以胃溶型0PADRY-85G II包薄膜衣，即得每片含左亞葉酸鈉 2. 5mg的薄膜衣片。實施例3 5mg左亞葉酸鈉分散片的組成和製備方法將左亞葉酸鈉5. 0g、甘露醇20. 0g、乳糖80. 0g、羧甲基纖維素鈉3. 0g、微晶纖維 素15. 0g、聚維酮2. 0g、硬脂酸鎂3. 0g混合均勻後，幹法制粒，粉碎過24目以下篩，然後與 10. 0g交聯聚維酮混合均勻，直接壓片，控制壓力適度，製得每片含左亞葉酸鈉5mg。實施例4 15mg左亞葉酸鈉分散片的組成和製備方法將左亞葉酸鈉15. 0g、微晶纖維素40. 0g、乳糖100. 0g、預膠化澱粉40. 0g、交聯聚 維酮5.0g、精氨酸0. 2g混合均勻，以含15%聚維酮的醇水溶液為潤溼劑制軟材，20目篩制 粒，40°C通風乾燥3小時，整粒，加入滑石粉3. 0g、硬脂酸鎂3. 0g,混勻壓得約1000異型片， 每片含左亞葉酸鈉15mg，即得分散片。實施例5 50mg左亞葉酸鈉咀嚼片的組成和製備方法將左亞葉酸鈉50. 0g、微晶纖維素50. 0g、乳糖100. 0g、甘露醇50g、甲基纖維素 5. 0g，阿斯巴甜1. 0g、檸檬香精0. 5g混合均勻，以70%乙醇水溶液為潤溼劑制軟材，18目篩 制粒，45°C通風乾燥3小時，整粒，加入硬脂酸鎂5. 0g，混勻壓得異型片，每片含左亞葉酸鈉 50mg，即得咀嚼片。實施例6 7. 5mg左亞葉酸鈉膠囊的組成和製備方法將左亞葉酸鈉7. 5kg、乳糖50. 0kg、甘露醇40. 0kg、羧甲澱粉鈉8kg置入快速攪拌 制粒機KJZ-I0中，噴灑85%乙醇水溶液制粒，40°C通風乾燥3小時，18目篩整粒，加入硬脂 酸鎂3. 0kg混勻，測定中間體含量，灌裝3號明膠硬膠囊，每粒膠囊含左亞葉酸鈉7. 5mg。實施例7 75mg左亞葉酸鈉顆粒的組成和製備方法將左亞葉酸鈉75. 0g，乳糖500. 0g、甘露醇400. 0g、羥丙甲纖維素5. 0g、阿司帕坦5. 0g、橘子香精5. Og、EDTA-2Na 0. 5g混勻，2%的羥丙甲纖維素醇水溶液制軟材，14目制 粒，鼓風烘箱乾燥3小時，12目篩整粒，測定含量，定量分裝在PVC複合鋁箔袋中，每袋含左 亞葉酸鈉75mg。實施例8 150mg左亞葉酸鈉顆粒的組成和製備方法將左亞葉酸鈉150g，乳糖500. Og、木糖醇330. Og、明膠5. Og、阿司帕坦5. 0g、橘子 香精5. 0g混勻，噴灑10%的海藻酸醇水溶液制軟材，14目制粒，鼓風烘箱乾燥3小時，12目 篩整粒，測定含量，定量分裝在PVC複合鋁箔袋中，每袋含左亞葉酸鈉150mg。實施例9 150mg左亞葉酸鈉散劑的組成和製備方法將左亞葉酸鈉150. 0g、乳糖500. 0g、木糖醇350. 0g、阿司帕坦5. 0g、橘子香精 5. 0g、硫代硫酸鈉0. 5g混勻，定量分裝在PVC複合鋁箔袋中，每袋含左亞葉酸鈉150mg。實施例10 15mg左亞葉酸鈉速溶片的組成和製備方法將左亞葉酸鈉15. 0g、乳糖60. 0g、低取代羥丙纖維素鈉10. 0g、羥丙甲纖維素3g、 微晶纖維素15g、富馬酸1. 0g、阿司巴坦1. 5g混合均勻，用50%聚乙二醇6000乙醇制軟材， 過24目篩，40°C烘箱乾燥。幹顆粒加微粉矽膠3g、硬脂酸鎂5g，混合均勻，壓片，控制壓力 適度，製得每片含左亞葉酸鈉15mg。實施例11 30mg左亞葉酸鈉速溶片的組成和製備方法將左亞葉酸鈉30. 0g、甘露醇20. 0g、乳糖55. 0g、交聯聚維酮10. 0g、聚維酮3g、微 晶纖維素15. 0g、微粉矽膠5g、硬脂酸鎂5g混合均勻，幹法制粒，粉碎過24目篩，再加交聯 聚維酮5g混合均勻，壓片，控制壓力適度，製得每片含左亞葉酸鈉30mg。實施例12 5mg左亞葉酸鈉口腔崩解片的組成和製備方法將左亞葉酸鈉5. 0g、甘露醇150. 0g、羧甲澱粉鈉6. 0g、羧甲纖維素3. 0g、焦亞硫酸 鈉0. lg、桔子香精l.og、阿巴斯甜l.Og，乙醇水潤溼，過30目篩制軟材，35°C鼓風烘箱乾燥， 幹顆粒加微粉矽膠3. 0g、硬酯富馬酸鈉3. 0g混合均勻，壓片，製得每片含左亞葉酸鈉5mg的 口腔崩解片。實施例13 7. 5mg左亞葉酸鈉口腔崩解片的組成和製備方法將左亞葉酸鈉7. 5g粉碎，用聚維酮K302. 0g制粒，乙醇水潤溼，過24目篩，45°C烘 幹，備用；另將微晶纖維素15. 0g、木糖醇15. 0g、交聯聚維酮14. 0g、羧甲基纖維素鈉6. 0g、 微粉矽膠3. 0g、硬質富馬酸鈉3. 0g、桔子香精6. 0g、阿巴斯甜3. 0g,分別過40目篩，混合均 勻，再加入已制粒的左亞葉酸鈉顆粒，混合均勻；壓片，製得每片含左亞葉酸鈉7. 5mg。實施例14 15mg左亞葉酸鈉泡騰片的組成和製備方法將左亞葉酸鈉15g、碳酸氫鈉(細顆粒)120.0g、檸檬酸(細粒)20.0g、富馬酸(細 粒)20. 0g，用平衝的壓片機壓成大片，粉碎後再過16目篩制粒加入滑石粉並混合均勻，異 型衝壓片，每片含左亞葉酸鈉15mg。實施例15 75mg左亞葉酸鈉泡騰片的組成和製備方法將左亞葉酸鈉75g、碳酸氫鈉60. 0g分別過80目篩，用95%乙醇制粒，於45°C烘箱 乾燥，備用。另取酒石酸60. 0g、糖粉100. 0g、氯化鈉5. 0g、抗壞血酸0. 2g，用單糖糖漿適量 制粒，於45°C烘箱乾燥，然後與上述幹粒混合，壓片。每片含左亞葉酸鈉75mg。實施例16 7. 5mg左亞葉酸鈉軟膠囊的組成和製備方法明膠在攪拌狀態下加入適量水，待明膠完全溶解後，加入甘油、適量防腐劑，攪拌均勻，抽真空脫氣後保溫靜置待用。將左亞葉酸鈉和PVP(K90)粉碎過篩，取左亞葉酸鈉 7. 5g，PVP(K90)5g，三羥甲基氨基甲烷1.5g混合均勻，在加入聚乙二醇-400 2500ml和丙 二醇500ml，研磨至形成均勻混懸液，於軟膠囊機上壓囊，乾燥，即得。每粒軟膠囊含主藥 7. 5mg。實施例17 15mg左亞葉酸鈉軟膠囊的組成和製備方法明膠在攪拌狀態下加入適量水，待明膠完全溶解後，加入甘油、適量防腐劑，攪拌 均勻，抽真空脫氣後保溫靜置待用。將左亞葉酸鈉和羥丙甲纖維素粉碎過篩，取左亞葉酸鈉 15g，羥丙甲纖維素5g，穀胱甘肽3g混合均勻，另將泊洛沙姆10g加入異丙醇500ml和聚乙 二醇-400 2500ml的混合液中攪拌使溶解，再將左亞葉酸鈉和輔料的固體混合物加入上述 混合液中研磨至形成均勻混懸液，於軟膠囊機上壓囊，乾燥，即得。每粒軟膠囊含主藥15mg。實施例18 lmg左亞葉酸鈉軟膠囊的組成和製備方法明膠在攪拌狀態下加入適量水，待明膠完全溶解後，加入甘油、適量防腐劑，攪拌 均勻，抽真空脫氣後保溫靜置待用。將左亞葉酸鈉和甲殼素粉碎過篩，取左亞葉酸鈉lg，甲 殼素2g，EDTA-2Na 0. 3g混合均勻，再加入聚乙二醇-400 1200ml和甘油200ml，研磨至形 成均勻混懸液，於軟膠囊機上壓囊，乾燥，即得。每粒軟膠囊含主藥lmg。實施例19 lOOmg左亞葉酸鈉口服溶液劑的組成和製備方法稱取左亞葉酸鈉10g，阿司巴坦0. 3g，硫代硫酸鈉0. 4g，山梨酸0. 5g，用200mL純 化水溶解，再加純化水700ml，搖勻，過濾，用稀鹼調節pH值為7. 5，加純化水至1000ml，濾膜 過濾，搖勻，分裝於10ml棕色中性玻璃帆中，壓蓋，60Co滅菌，即得。實施例20 200mg左亞葉酸鈉口服溶液劑的組成和製備方法稱取左亞葉酸鈉20g，甜菊糖甙0. 2g，亞硫酸鈉0. 4g，用200mL純化水溶解，緩緩加 入5%尼泊金乙酯溶液10ml及純化水700ml，搖勻，過濾，用稀鹼調節pH值為7. 5，加純化水 至1000ml，濾膜過濾，搖勻，分裝於10ml棕色中性玻璃帆中，壓蓋，60Co滅菌，即得。實施例21對上述實施例1、7、9、16、20進行穩定性考察，測定方法如下參照中國藥典2005年版二部附錄XI XC對原料藥與藥物製劑穩定性試驗指導原 則的方法，將樣品分別放置於40°C、25°C、0-8°C、光照條件下，於10天取樣測定有關物質。 結果見下表 由結果可見，本專利所制樣品在不大於40°C範圍內及光照條件下穩定性較好，放置10天未見雜質顯著增加。而國外上市注射液貯存條件苛刻，需在2-8°C保存。實施例22對上述實施例1、4、6、7、9、10、12、15、16進行體外溶出度實驗，測定方 法如下
溶出度方法取本品，依法測定，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄 XC,第一法)，以水IOOOml為溶劑，轉速75轉/分，於每杯中投1片或1粒或1袋，依法操作， 經5分，10分，20分，30分，45分，60分(或2分，5分，10分，15分，30分，45分，60分)，用 0. 8 μ m的濾膜濾過，取初濾液10ml，棄去5ml，取續濾液用水稀釋，作為供試品溶液。另精密 稱取對照品適量，先加水使之溶解，再加水稀釋製成15 μ g/ml或5 μ g/ml溶液，作為對照品 溶液。照紫外分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)在286nm處測定吸收值，按 外標法計算每片溶出量。結果各實施例30分鐘內溶出均超過75%，符合中國藥典2005年版的規定，即本 發明技術是可行的。儘管本發明結合它的專門的實施例已做了詳細的描述，但是很明顯對本技術領域 的熟練人來說仍能做出各種各樣的變化和改進，都不會偏離本發明的精神實質和保護範圍。
權利要求
一種左亞葉酸鈉穩定的口服製劑，其特徵在於它由活性成分左亞葉酸鈉和適當的藥用輔料製成，左亞葉酸鈉的含量(以左亞葉酸計)為1-200mg，活性成分與輔料的重量配比為1∶1-1∶100。
2.根據權利要求1所述左亞葉酸鈉穩定的口服製劑，包括口服固體製劑和口服液體制 劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或口服溶液劑。
3.根據權利要求1-2所述的左亞葉酸鈉穩定的口服製劑，其特徵在於活性成分左亞葉 酸鈉的含量(以左亞葉酸計)為l_75mg。
4.根據權利要求1-2所述左亞葉酸鈉穩定的口服製劑，其特徵在於活性成分與輔料的 重量配比為1 10-1 60。
5.根據權利要求1-2所述左亞葉酸鈉穩定的口服製劑，其特徵在於藥用輔料包括稀釋 劑、崩解劑、粘合劑、抗粘劑、潤滑劑、基質、助懸劑、矯味劑、防腐劑、穩定劑、溶劑、PH調節劑 中的一種或多種的組合。
6.根據權利要求5所述的穩定的口服製劑，其特徵在於所述的穩定劑選自胺基酸類、 抗壞血酸、卵磷脂、卡波姆、焦亞硫酸鹽、亞硫酸鹽、EDTA鈉鹽、磷酸二氫鈉、十二烷基硫酸 鈉、三羥甲基氨基甲烷及其混合物，優選精氨酸、亞硫酸鹽(鈉或鉀)、磷酸二氫鈉或三羥甲 基氨基甲烷。
7.根據權利要求5所述的穩定的口服製劑，其特徵在於所述的稀釋劑選自微晶纖維 素、乳糖、甘露醇、木糖醇、糖粉、氯化鈉、磷酸氫鈣、澱粉、預膠化澱粉及其混合物；所述的崩 解劑選自海藻酸、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、 碳酸氫鈉、枸櫞酸、富馬酸及其混合物；所述的粘合劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、 甲基纖維素、明膠、聚維酮、預膠化澱粉及其混合物；所述的抗粘劑選自微粉矽膠、滑石粉 及其混合物；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬質富馬酸鈉及其混合物；所述的基質選自聚 乙二醇、丙二醇、甘油、異丙醇、硬脂酸聚烴氧(40)酯、泊洛沙姆、單硬脂酸甘油酯及其混合 物；所述的助懸劑選自纖維素類高分子化合物、甲殼素、黃原膠、聚維酮及其混合物。
8.根據權利要求7所述穩定的口服製劑，其特徵在於優選稀釋劑為微晶纖維素、乳 糖、甘露醇、預膠化澱粉；粘合劑為羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮；崩解劑為交聯 羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、碳酸氫鈉、枸櫞酸；抗粘著劑為微粉矽膠、滑 石粉；潤滑劑為硬脂酸鎂；基質為聚乙二醇、丙二醇、硬脂酸聚烴氧(40)酯、泊洛沙姆；助懸 劑為羥丙甲纖維素、黃原膠、聚維酮。
9.一種含左亞葉酸鈉穩定的口服製劑的製備方法，其特徵在於口服固體製備方法包括 溼法制粒和幹法制粒或全粉後製得適宜的劑型；其中溼法制粒潤溼劑中含乙醇50-95%， 乾燥溫度30-50°C。
10.一種含左亞葉酸鈉穩定的口服製劑的製備方法，其特徵在於口服液體製備方法中 加入穩定劑；滅菌時採用過濾滅菌或60Co滅菌等非加熱滅菌方法。
全文摘要
本發明提供了一種左亞葉酸鈉穩定的口服製劑及其製備方法。口服製劑由活性成分左亞葉酸鈉加適當的藥用輔料製成片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或口服溶液劑等多種劑型。其中主藥左亞葉酸鈉的單劑量含量(以左亞葉酸計)為1-200mg，優選1-75mg；主藥與輔料的重量配比為1∶1-1∶100，優選1∶10-1∶60。通過本發明方法製備的左亞葉酸鈉口服製劑在放置過程中穩定性好，方便服用，給藥安全性更高。
文檔編號A61K9/16GK101862333SQ20091006853
公開日2010年10月20日 申請日期2009年4月20日 優先權日2009年4月20日
發明者任曉文, 吳疆, 李洪起, 李玉亮, 李鵬旺, 石玉, 薛津, 連瀟嫣, 鄒美香, 靳朝東 申請人:天津藥物研究院