二氨基磷酸磺醯乙酯的製作方法

2023-07-29 15:51:41

專利名稱：二氨基磷酸磺醯乙酯的製作方法
技術領域：
本發明涉及二氨基磷酸磺醯乙酯和二氨基磷酸硫乙酯、含有其的製劑、其藥學應用及其製備以及製備其的過程中的中間體。
背景技術：
美國專利No.5,556,942[及PCT公開號No.WO95/09865]披露了化學式 的化合物及其醯胺、酯以及鹽，其中L為吸電子離去基團；Sx為-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝NH)-、-S(＝O)(＝NH)-、-S+(C1-C6烷基)-、-Se(＝O)-、-Se(＝O)2-、-Se(＝NH)-、或-Se(＝O)(＝NH)-，或為-O-C(＝O)-、或-NH-C(＝O)-；每個R1、R2和R3獨立選自H或非幹擾取代基；n為0、1或2；
Y選自由下列構成的組 其中m為1或2；以及AAc為通過肽鍵連接至該化合物殘基的胺基酸。
據稱這些化合物是選擇性治療含有相容GST同功酶的靶組織的有用藥物，同時提高骨髓中GM祖細胞的水平。所披露的關於L的實施方案包括對不需要細胞產生毒性的那些基團，包括氨基磷酸鹽(酯)和二氨基磷酸氮芥。
其中一個化合物具有化學式 在該專利中，其被稱為TER286，化學名為γ-谷醯基-α-氨基-β-((2-乙基-N，N，N，N-四(2』-氯)乙基氨基磷酸酯基)磺醯基)丙醯-(R)-(-)-苯基甘氨酸。該化合物後來被稱為TLK286，其CAS名為L-γ-谷醯基-3-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]-L-丙氨醯-2-苯基-(2R)-甘氨酸。作為中性化合物，其被建議的國際通用命名為canfosfamide，作為其鹽酸加合鹽，其美國專利採用名為canfosfamide鹽酸鹽。Canfosfamide及其鹽是抗癌化合物，其通過GST P1-1的作用被活化，並通過GST A1-1釋放毒性的二氨基磷酸酯氮芥部分。
在體外，canfosfamide已經顯示了在M6709人結腸癌細胞系(其被選擇對於阿黴素具有抗性)和MCF-7人乳腺癌細胞系(其被選擇對於環磷醯胺有抗性)更具潛在作用，這二者皆對GST P1-1產生過大壓力，超過其親代細胞系；在設計以具高、中、低水平GSTP1-1的M7609的鼠科異種移植中，canfosfamide鹽酸鹽與GST P1-1水平正相關(Morgan et al.，Cancer Res.，582568(1998))。
目前正在評價Canfosfamide鹽酸鹽對卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌以及直腸癌的治療。其已顯示出顯著的單劑抗腫瘤活性，並提高患有非小細胞肺癌和卵巢癌的病人的成活率，對直腸癌和乳腺癌具有單劑抗腫瘤活性。來自體外細胞培養和腫瘤活組織切片檢查的證據表明，canfosfamide對鉑類藥、紅豆杉醇和阿黴素(Rosario，ettal.，Mol.Pharmacol.，58167(2000))有非交叉抗性，還對吉西他濱(gemcitabine)具有非交叉抗性。用canfosfamide鹽酸鹽治療的病人顯示出低發生率的臨床顯著的血液學毒性。
PCT公開No.WO95/09865還披露了化學式為 的中間體化合物及其醯胺、酯和鹽，其中L為吸電子離去基團；S+為S和或Se；
S*為-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝NH)-、-S(＝O)(＝NH)-、-S+(C1-C6烷基)-、-Se(＝O)-、-Se(＝O)2-、-Se(＝NH)-、或-Se(＝O)(＝NH)-，或為-O-C(＝O)-、或-NH-C(＝O)-；每個R1、R2和R3獨立選自H或非幹擾取代基；n為0、1或2；Y選自由下列構成的組 其中m為1或2；以及AAc為通過肽鍵連接至該化合物殘基的胺基酸。
美國專利No.6,506,739[及PCT公開號No.WO01/83496]披露了化學式 的化合物，其中X為滷原子；Q為O、S、或NH；以及R為氫、可選取代的低級烷基、可選取代的的芳基、或可選取代的雜芳基，或者為R』CO-、R』NHCO-、R』SO2-、R』NHSO2-，其中，R』為氫、可選取代的低級烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；或R-Q一起為氯；及其鹽。
這些化合物被認為是抗腫瘤劑。
開發出與美國專利No.5556942的canfosfamide和其它化合物同樣有效或更有效的其它抗癌藥是合乎需要的。

發明內容
第一方面，本發明提供化學式A、B和C的化合物 其中每個R獨立地為氫、C1-6烷基、或-CH2CH2X、其中每個X獨立地為Cl、Br、C1-6烷基磺醯氧基、滷代-C1-6烷基磺醯氧基、或者是被多達三個選自滷原子、C1-3烷基、滷代C1-3烷基、C1-3烷氧基、或滷代C1-3烷氧基的取代基可選取代的苯磺醯氧基，條件是每個二氨基磷酸酯基團中至少兩個R為-CH2CH2X；R1為可選取代的烷基、可選取代的雜烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、或可選取代的雜芳烷基；以及R2為可選取代的亞烷基、可選取代的雜亞烷基、可選取代的亞芳基、可選取代的亞芳二烷基、可選取代的雜亞芳基、或可選取代的雜亞芳二烷基，及其鹽。
第二方面，本發明提供了含有本發明第一方面的化合物的藥物組合物。
第三方面，本發明涉及第一方面的化合物在製備用於治療癌症的藥物製劑中的應用；以及通過給以本發明第一方面的化合物或者本發明第二方面的藥物組合物而治療癌症的方法；單獨使用或與其它抗癌治療相結合。
第四方面，本發明提供化學式BB和CC的化合物 其中每個R獨立地為氫、C1-6烷基、或-CH2CH2X、其中每個X獨立地為Cl、Br、C1-6烷基磺醯氧基、滷代C1-6烷基磺醯氧基、或者是被多達三個選自滷原子、C1-3烷基、滷代C1-3烷基、C1-3烷氧基、或滷代C1-3烷氧基的取代基可選取代的苯磺醯氧基，條件是每個二氨基磷酸酯基團中至少兩個R為-CH2CH2X；R1為可選取代的烷基、可選取代的雜烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、或可選取代的雜芳烷基；以及
R2為可選取代的亞烷基、可選取代的雜亞烷基、可選取代的亞芳基、可選取代的亞芳二烷基、可選取代的雜亞芳基、或可選取代的雜亞芳二烷基，及其鹽。
第五方面，本發明提供含有本發明第四方面的藥物組合物。
第六方面，本發明涉及第四方面的化合物在製備用於治療癌症的藥物製劑中的應用；以及通過給以本發明第四方面的化合物或者本發明第五方面的藥物組合物而治療癌症的方法；單獨使用或與其它抗癌治療相結合。
第七方面，本發明提供製備第一和第四方面中的化合物的方法。本發明第一方面的化合物是由本發明第四方面的化合物方便地製備。
具體實施例方式
定義「烷基」是指衍生自飽和或未飽和(但非芳香未飽和)的C1-C10碳氫化物、通過從碳原子上去除一個氫原子的單價基團，其可以是直鏈、支鏈、或環形。例如甲基、乙基、丙基、1-丙烯基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、環戊基、環戊烯-1-基、環丙基甲基、環己基、環己基甲基。飽和烷基(包括環烷基)和C1-C6烷基是代表性的。注意，本申請中「烷基」的定義比傳統的定義更廣，包括更通常稱作「環烷基」、「環烷基烷基」、「烯基」、和「炔基」的基團。「亞烷基」是指由「烷基」(如在此定義的)通過從同一碳原子或另一碳原子，優選從另一碳原子上去除第二個氫原子衍生來的二價基團。例如1，2-亞乙基、丁-2-烯-1，4-二基、1，5-亞戊基、以及1，4-環己二基。
「取代烷基」為由多達三個滷原子和/或多達三個選自-CN、-NO2、-OR、-SR、-COR、-OC(O)R、-C(O)OR、-C(＝O)OR、-NR2、-NR3+X-、-PR2、-PR3+X-、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NR2、-NRSO2R、-CONR2、-NRCOR、和-NRC(O)OR的取代基取代的烷基，其中，每個R獨立地為氫、可選R』-取代的烷基、可選R』-取代的雜烷基、可選R』-取代的芳基、可選R』-取代的雜芳基、可選R』-取代的芳烷基、或可選R』-取代的雜芳烷基，每個R』獨立地為選自滷原子、-CN、-NO2、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-SH、-NH2、或-C(O)O烷基的1至3個取代基(優選地，1至3個取代基選自滷原子、-CN、-NO2、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-SH、或-NH2)，或者兩個R形成一個四元或五元可選R』-取代的亞烷基或可選R』-取代的雜亞烷基，X為滷原子。因此，例如，取代的烷基基團包括如三氟甲基、3-氯丙基、和2-嗎啉代乙基。取代的烷基還包括例如半胱氨酸、高半胱氨酸和青黴胺的巰基-胺基酸的殘基(即，全部除去巰基)，以及它們的通過在羧基處反應形成的酯和醯胺，以及通過在氨基處反應形成的醯胺或磺醯胺，諸如它們的N-保護形式和酯，其中一個取代基為-COOR，另一個取代基為-NH2或-NRC(O)OR。「取代的亞烷基」是指以上述烷基取代方式取代的亞烷基。本發明的化合物還包括其中任何具有1或2個氫原子存在的非芳香胺被化學式R*OC(O)-的氨基保護基團(如叔-丁氧羰基、苯氧羰基、芴基甲氧羰基和其他類似的傳統的形成氨基甲酸酯的保護基團)保護的化合物。術語「取代烷基」特別排除基於半胱氨酸的二肽和更高級肽(即，其中「取代烷基」通過半胱氨酸的硫原子鍵合於分子的二氨基磷酸磺醯乙酯部分)以及它們的酯、醯胺、和酯/醯胺。「修飾的」是指反應性取代基至另一通常更複雜取代基的轉化，如胺轉化為醯胺或磺醯胺、羧基轉化為酯或醯胺、羥基轉化為酯，以及氮上帶有一個或多個氫原子的醯胺或磺醯胺向這樣的化合物的轉化，即這些氫原子中的一個或多個被可選取代的烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基取代。「保護的」具有有機合成上的通常含義，即反應性取代基暫時轉化成在進行反應的條件下表現非反應性的取代基；諸如上述的氨基被保護成氨基甲酸酯。
「雜烷基」是指其中1至3個碳原子被O、S或NR(其中R為H或用滷原子或羥基可選取代的C1-3烷基)替代的烷基，包括如3-氧戊基的線形基團；包括五個或六個環原子的單環，如2-四氫呋喃基、2-吡咯烷基、3-哌啶基、2-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-二氫吡喃基、和3-嗎啉基；以及諸如四氫呋喃-2-基甲基和哌啶-3-基乙基。「雜亞烷基」是指通過去除第二個氫原子衍生自雜烷基的二價基團，例如3-氧戊烷-1，5-二基。雜烷基和雜亞烷基還包括那些其中環氮被氧化形成N-氧化物的基團。「環胺基」是含有氮環原子的五至七個環原子的環雜烷基，該基團通過該氮原子鍵合至分子的其餘部分並形成該分子的一部分，並且可選包括其它選自O、S和NR(其中R為H或用滷原子、羥基或1或2個苯基可選取代的C1-3烷基)的環雜原子。環胺基的例子有4-甲基-1-哌嗪基、4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基、4-(二苯甲基)-1-哌嗪基、和4-嗎啉基。本發明的化合物還包括其中任何存在的-NR2基團被環胺基替代的化合物「取代的雜烷基」和「取代的雜亞烷基」是指以上述對取代烷基相同的方式取代的雜烷基和雜亞烷基。
「芳基」是指通過從碳原子上去除一個氫原子衍生自含有6至14個環碳原子芳香烴的單價基團，其為單環(例如，苯基)，稠多環，例如稠二環(例如，萘基)，或者聯多環，例如，聯二環(例如聯苯基)。「亞芳基」(arenediyl)是指通過從碳原子上去除第二個氫原子而衍生自芳基的二價基團，例如1，4-亞苯基、1，5-亞萘基、和二苯-4，4-二基。芳基優選為苯基，亞芳基優選為亞苯基(任何異構體)。
「取代芳基」是指用多達三個取代基取代的烷基，這些取代基選自滷原子、-CN、-NO2、-OR、可選滷-取代C1-3烷基、可選滷-取代C1-3烷氧基、-SR、-COR、-OC(O)R、-C(O)OR、-NR2、-NR3+X-、-PR2、-PR3+X-、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NR2、-NRSO2R、-CONR2、-NRCOR、和-NRC(O)OR，其中，每個R獨立地為氫、可選R』-取代的烷基、可選R』-取代的雜烷基、可選R』-取代的芳基、可選R』-取代的雜芳基、可選R』-取代的芳烷基、或可選R』-取代的雜芳烷基(優選氫或可選R』-取代的烷基)，每個R』獨立地為選自滷原子、-CN、-NO2、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-SH、-NH2、或-C(O)O烷基的1至3個取代基(優選滷原子、-CN、-NO2、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-SH、或-NH2)，或者兩個R形成一個四元或五元可選R』-取代的亞烷基或可選R』-取代的雜亞烷基，X為滷原子。兩個相鄰的取代基還可以形成亞甲二氧基(methylenedioxyl)或亞乙二氧基。取代芳基包括用多達三個取代基取代的芳基，該取代基選自包括滷原子、-CN、-NO2、-OH、可選滷取代C1-3烷基、可選滷取代C1-3烷氧基、-SH和-NH2，例如，以這種方式取代的苯基。「取代的亞芳基」是指以與上述芳基取代相同方式取代的亞芳基。優選的取代芳基為取代苯基。
「芳烷基」是指以芳基取代的烷基，如苯甲基和苯乙基。優選的芳烷基為苯甲基。「亞芳二烷基」是指兩個共同被亞芳基取代的烷基，例如苯-1，4-二甲基。優選的亞芳二烷基為亞苯二甲基(任何異構體)。
「取代的芳烷基」是指其中芳基和烷基中的一個或兩個被取代的芳烷基，其取代方式與上述對芳基和取代芳基所描述的相同；「取代的亞芳二烷基」是指其中亞芳基和所述兩個烷基中的一個或多個被取代的亞芳二烷基，其取代方式與上述對亞芳基和取代烷基所描述的相同。優選的取代芳烷基為取代苯甲基；優選的亞芳二烷基為取代的亞苯二甲基。
「滷」或「滷原子」是指F、Cl或Br。
「雜芳基」是指其中1至4個(優選1至3個)環碳原子被O、S、N或NR(其中R為H或C1-3烷基)、優選O、S或NR取代的芳基，包括含有5或6個環原子的單環基團，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、呃唑基、咪唑基、嘧啶基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基等，以及雙環基團如苯並噻唑基、嘌呤基和苯並咪唑基。優選單環。「雜亞芳基是指通過從碳原子上去除第二個氫而衍生自雜芳基的二價基團。雜芳基和雜亞芳基還包括那些其中環氮被氧化形成N-氧化物的基團。
「取代雜芳基」和「取代雜亞芳基」是指以與上述取代芳基同樣方式取代的雜芳基和雜亞芳基。
「雜芳烷基」是指用雜芳基取代的烷基，如2-噻吩甲基。「雜亞芳二烷基」是指共同以雜亞芳基取代的兩個烷基，例如2，5-呋喃二乙基。
「取代的雜芳烷基」和「取代的雜亞芳二烷基」是指以上述對取代烷基和取代芳二烷基同樣方式取代的雜芳烷基和雜亞芳二烷基。
「鹽」在「本發明的化合物」部分描述。
「有效治療量」是指，當對病人給藥以治療癌症時，足以對癌症治療起作用的量。對病人癌症的「治療」包括下列中的一個或多個(1)限制/抑止腫瘤增長，即限制/遏制其發展，(2)減少/阻止腫瘤的擴散，即減少/阻止癌的移位，(3)使癌症減輕，即使癌消退，(4)降低/防止癌復發，以及(5)減輕癌症狀。
「聯合治療」是指給以本發明第一方面或第四方面的化合物，並在癌化療過程中使用其它抗癌療法。這種聯合療法包括在進行其它抗癌療法之前、之中或之後，給以本發明第一方面或第四方面的化合物。本發明第一方面或第四方面的化合物的給藥在時間上可以與其它抗癌療法的進行相隔達數周，而且可以在之前或之後，但是更常用的是，本發明第一方面或第四方面化合物的給予將在達48小時內，最經常在24小時內伴隨至少一種其它抗癌療法(如給以一劑化療劑、分子靶向治療劑、生物治療劑或放射治療)。
「其它抗癌療法」是指不是以本發明第一方面或第四方面的化合物治療的抗癌療法。該「其它抗癌療法」包括化療；分子靶向療法；生物療法和放射療法。這些療法是那些作為單獨治療或結合治療的療法。
化療劑包括烷化劑，包括磺酸烷基酯，如白消安，乙撐亞胺衍生物，如硫替派，氮芥，如苯丁酸氮芥、環磷醯胺、雌氮芥，異環磷醯胺、二氯甲基二乙胺、苯丙酸氮芥和芥尿嘧啶，亞硝基尿，如亞硝脲氮芥、環己亞硝脲(洛莫司汀)和鏈佐星，三氮烯，如氮烯唑胺、甲基苄肼、替莫唑胺(temozolamide)，以及鉑化合物，如順鉑、卡鉑、奧薩利鉑(奧克賽鉑)、賽特鉑(satraplatin)和匹克鉑(picoplatin)；抗代謝物，包括抗葉酸物(Antifolate)，如氨甲蝶呤、permetrexed、雷替曲塞(raltitrexed)和三甲曲沙(trimetrexate)，嘌啉類似物，如克拉屈濱(cladribine)、2-氯脫氧腺苷(chlorodeoxyadenosine)、克羅拉濱(氯法拉濱，clofarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、噴司他丁(pentostatin)、以及硫鳥嘌呤(thioguanine)嘧啶類似物如阿扎胞苷(azacitidine)、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、依達曲沙(edatrexate)、氟尿苷(floxuridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他濱、以及曲沙他賓(troxacitabine)；天然產物，包括抗腫瘤抗生素，如博萊黴素(bleomycin)、更生黴素(放線菌素，dactinomycin)、普卡黴素(mithramycin)、絲裂黴素(mitomycin)、米託蒽醌(mitoxantrone)、紫菜黴素(甲基絲裂黴)，以及蒽環類抗癌藥(anthracyclines)，如柔紅黴素(紅比黴素)(包括脂質體柔紅黴素)、阿黴素(包括脂質體阿黴素)、表阿黴素(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、以及戊柔比星(valrubicin)，酶，如L-天門冬醯胺酶和PEG-L-天門冬醯胺酶，微管聚合物穩定劑，如紫杉烷類紅豆杉醇和多烯紫杉醇，有絲分裂抑制劑，如長春花類生物鹼、長春新鹼、長春花鹼醯胺(長春地辛，vindesine)、和去甲長春花鹼(vinorelbine)，拓撲異構酶I抑制劑，如依利替康喜樹鹼(camptothecinsirinotecan)和拓撲替康(topotecan)，拓撲異構酶II抑制劑，如安吖啶(amsacrine)、足葉乙甙(etoposide)和替尼泊甙(teniposide)，激素或激素拮抗劑，包括雄激素類，如氟甲基睪丸素(fluoxymesterone)和睪內酯，抗雄激素，如比卡魯胺、環丙孕酮(cyproterone)、氟他胺和尼魯米特(nilutamide)，
芳香酶抑制，如氨魯米特(aminoglutethimide)、阿納曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、福美斯坦(formestane)、和來曲唑(letrozole)，皮質激素，如地塞米松(氟美松)和潑尼松(prednisone)，雌激素類，如乙烯雌酚，抗雌激素，如氟維司群(fulvestrant)、雷洛西芬(raloxifene)、三苯氧胺(tamoxifen)和託瑞米芬(toremifine)，LHRH激動劑和拮抗劑，如布舍瑞林(buserelin)、戈瑞舍林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprolide)、和曲普瑞林(triptorelin)，孕激素，如乙酸甲羥孕酮和乙酸甲地孕酮，甲狀腺激素，如左旋甲狀腺素和碘塞羅寧(三碘甲狀腺氨酸，liothyronine)，其他藥劑，包括六甲蜜胺(altretamine)、三氧化二砷、硝酸鎵、羥基脲、左旋咪唑、米託坦、奧曲肽、甲基苄肼(procarbazine)、蘇拉明、沙利度胺、來那度胺，光動力化合物(photodynamiccompound)，如甲氧沙林(甲氧補骨脂素)和卟吩姆鈉(sodiumporfimer)，以及蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitor)如硼替佐米(bortezomib)。
分子靶向治療劑，包括功能性治療劑，包括基因治療劑，反義治療劑，酪氨酸激酶抑制劑，如鹽酸埃羅替尼、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼甲磺酸酯(imatinib mesylate)、和semaxanib，以及基因表達調節劑，如維甲酸(視黃酸)和rexinoid，例如阿達帕林(adapalene)、貝沙羅汀(bexarotene)、反-視黃酸、9-順-視黃酸，和N-(4-羥基苯)維胺酸(retinamide)；
表型定向治療藥劑(phenotype-directed therapy agent)，包括單克隆抗體，如阿來組單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)、利妥昔單抗(rituximab)、和曲妥珠單抗(trastuzumab)，免疫毒素，如吉妥單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)，放射免疫偶聯物，如131碘-託西莫單抗(tositumomab)，以及癌症疫苗。
生物治療劑，包括幹擾素，如幹擾素-α2a和幹擾素-α2b，白介素，如阿地白介素、地尼白介素(denileukin diftitox)、和奧普瑞白介素(血小板生長因子)。
除了這些用於作用於癌細胞的藥劑外，抗癌療法還包括使用保護劑和輔劑，包括細胞保護劑，如氨磷汀(amifostine)、右雷佐生、和美司鈉，膦酸酯，如帕米膦酸(pamidronate)和唑來膦酸(zoledronicacid)，以及刺激因子，如依泊汀(紅細胞生成素，epoetin)、darbeopetin、非格司亭(filgrastim)、PEG-非格司亭、和沙莫司亭。
可以與本發明第一方面的化合物相結合的聯合癌治療策略包括涉及使用兩種或更多種療法(抗癌劑)如前述段落中提及的那些和/或放療的所有策略，任選包括前一段中提及的保護劑和輔助劑；可以將本發明第一方面或第二方面的化合物加入到現有的被已知用來治療各種癌症的抗癌策略中，例如在皆出自美國賓夕法尼亞州Iippincott Williams Wilkins，Philadelphia的兩本書CancerChemotherapy and BiotherapyPrinciples and Practice，3rd ed.(2001)，Chabner and Longo，eds.，和Handbook of Cancer Chemotherapy，6thed.(2003)，Skeel，ed.中所提到的策略；並且抗癌治療的策略，尤其是化療療法可以在網上找到，例如那些由National Institute(www.cancer.gov)、American Society for Clinical Oncology(www.asco.org)和National Comprehesive Cancer Nerwork(www.nccn.org)維持的網站。
許多聯合化學治療方案在本領域是已知的，諸如鉑類化合物與紫杉烷類的聯合，例如卡鉑/紅豆杉醇、卡培他濱(capecitabine)/多烯紫杉醇、庫珀方案(Cooper regimen)、氟尿嘧啶-左旋咪唑、氟尿嘧啶-亞葉酸鈣(leucovorin)、甲氨蝶呤(methotrexate)-亞葉酸鈣，以及那些已知的首字母縮拼詞ABDIC、ABVD、AC、ADIC、AI、BACOD、BACOP、BVCPP、CABO、CAD、CAE、CAF、CAP、CD、CEC、CF、CHOP、CHOP+利妥昔單抗(rituximab)、CIC、CMF、CMFP、CyADIC、CyVADIC、DAC、DVD、FAC、FAC-S、FAM-S、FOLFOX-4、FOLFOX-6、M-BACOD、MACOB-B、MAID、MOPP、MVAC、PCV、T-5、VAC、VAD、VAPA、VAP-環、VAP-II、VBM、VBMCP、VIP、VP等。
化學療法與分子靶向療法、生物療法和輻射療法的聯合也是本領域熟知的；包括諸如曲妥珠單抗+紅豆杉醇，單獨或進一步與卡鉑結合，用於乳腺癌、以及許多用於其他癌症的其他這些策略；以及「Dublin策略」和「Michigan策略」，二者用於食道癌，以及很多用於癌症的其他這些策略。
「包括」或者「含有」及其語法變化詞是包括和不限制的表達，意思是指定有所述成分、基團、步驟等的存在而不排除其他成分、基團、步驟等的存在或加入。因此「包括」不是說「由......構成」、「基本由......構成」或「只由......構成」；並且，例如「包括」一化合物的製劑一定含有該化合物，但還可以含有其他活性成分和/或賦行劑。
本發明的化合物在第一方面，本發明為二氨基磷酸磺醯乙酯，即化學式A、B和C的化合物 其中每個R獨立地為氫、C1-6烷基、或-CH2CH2X、其中每個X獨立地為Cl、Br、C1-6烷基磺醯氧基、滷代C1-6烷基磺醯氧基、或者是被多達三個選自滷原子、C1-3烷基、滷代C1-3烷基、C1-3烷氧基、或滷代C1-3烷氧基的取代基可選取代的苯磺醯氧基，條件是每個二氨基磷酸基團中至少兩個R為-CH2CH2X；以及R1為可選取代的烷基、可選取代的雜烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、或可選取代的雜芳烷基；以及R2為可選取代的亞烷基、可選取代的雜亞烷基、可選取代的亞芳基、可選取代的亞芳二烷基、可選取代的雜亞芳基、或可選取代的雜亞芳二烷基，及其鹽。
在第四方面，本發明提供二氨基磷酸硫乙酯，化學式BB和CC的化合物
其中每個R獨立地為氫、C1-6烷基、或-CH2CH2X、其中每個X獨立地為Cl、Br、C1-6烷基磺醯氧基、滷代C1-6烷基磺醯氧基、或者是被多達三個選自滷原子、C1-3烷基、滷代C1-3烷基、C1-3烷氧基、或滷代C1-3烷氧基的取代基可選取代的苯磺醯氧基，條件是每個二氨基磷酸酯基團中至少兩個R為-CH2CH2X；R1為可選取代的烷基、可選取代的雜烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、或可選取代的雜芳烷基；以及R2為可選取代的亞烷基、可選取代的雜亞烷基、可選取代的亞芳基、可選取代的亞芳二烷基、可選取代的雜亞芳基、或可選取代的雜亞芳二烷基，及其鹽。
本發明包括化學式A、B、C、BB和CC的化合物的鹽(例如藥用鹽)，它們用於本申請中描述的組合物、方法和用途中(參見Berge et al.，J.Pharm.Sci.，661(1971)，非窮舉列出的藥物可接受的鹽)。
這些鹽包括在存在的酸性質子能夠與無機或有機鹼反應時可以形成的鹽。典型地，母化合物用過量的鹼性試劑如氫氧化物、碳酸化物或烷氧化物處理，含有適當的陽離子。諸如Na+、K+、Ca2+、Mg2+和NH4+的陽離子是藥用鹽中存在的陽離子的例子。因此，合適的無機鹼包括氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。還可以用有機鹼製得鹽，例如以下胺的鹽伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然產生的取代胺)鹽、以及環胺，包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、緩血酸胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡鹼、普魯卡因、hydrabamine、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶等。
如果本發明第一方面或第四方面的化合物含有鹼性基團，如氨基或膦基，它可以製成酸加合鹽。以標準方法在適宜的溶劑中從母化合物和過量的酸製成這些化合物的酸加合鹽，這裡的酸有，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸(提供硫酸鹽和硫酸氫鹽)、硝酸、磷酸等，以及有機酸，如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸。肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、水楊酸、對甲基苯磺酸、己酸、庚酸、環戊烷丙酸、乳酸、2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、1-2-乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、2-萘磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸、葡糖酸、4，4』-甲撐二(3-羥基-2-萘)酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫磺酸、葡萄醛酸、穀氨酸、3-羥基-2萘酸、硬脂酸和己二烯二酸等。
一些化合物可以形成內鹽或兩性離子。
本發明的化學式A、B和BB的一些化合物可以具有一個或多個手性中心(例如基於胺基酸的那些)。在此情況下，該化合物的所有立體異構體和立體異構體的外消旋和非外消旋的混合物皆包括在本發明中。通常，本發明化合物的立體異構化學將以化學式A1和B1的硫醇的立體化學規定，而分離這些硫醇單獨異構體的方法(例如，諸如半胱氨酸的巰基胺基酸的拆分)是本領域普通技術人員所熟知的，因此在此不再闡述。在很多情況下，例如對於半胱氨酸和青黴胺，單獨的立體異構體和立體異構體的外消旋混合物是可購得的；而其他的硫醇諸如二硫蘇糖醇和二硫赤蘚糖醇是以單獨異構體存在。
在本申請中，這些化合物是基於canfosfamine的CAS名稱而半系統命名(即，對分子的硫乙基或磺醯乙基的二氨基磷酸酯部分命名成該分子其餘部分的取代基)。因此，以下的70A、128A、23B和1C化合物 分別被命名為3-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]-L-丙氨酸、α-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]甲苯、1，5-二[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]萘、以及二[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]碸。
本發明的化合物包括化學式A、B、C、BB和CC的那些化合物，其中存在下列中的一個或多個情況1.每個R為-CH2CH2X；
2.每個X為Cl、Br、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、苯磺醯氧基、或4-甲基苯磺醯氧基；尤其是當X為Cl或Br、特別為Cl時；3.該化合物為化學式A的化合物；4.R1被一個或多個基團取代，該基團例如羥基、羧基、磺基、氨基、季銨基、膦基和季鏻，使得取代的化合物比未取代化合物有較高溶解性，；5.R1為可選取代的烷基、或可選取代的芳基、或可選取代的芳烷基；以及6.R1為可選保護的巰基胺基酸的殘基、或修飾的巰基胺基酸的殘基，其中，修飾的胺基酸例如通過在羧基處反應形成的醯胺或酯和/或通過在氨基處反應形成的醯胺或磺醯胺，優選巰基胺基酸的殘基；7.R1為2-巰基乙酸或3-巰基丙酸的殘基、或修飾的這種酸的殘基，其中，修飾的酸例如通過在羧基處反應形成的醯胺或酯，特別是可選修飾的2-巰基乙醯胺的殘基；8.該化合物為化學式B的化合物；9.R2被一個或多個基團取代，該基團例如羥基、羧基、磺基、氨基、季銨、膦基和季鏻，使得取代的化合物比未取代化合物有較高溶解性；或者10.該化合物為化學式C的化合物。
本發明的化合物包括在提交的說明書和權利要求中描述的每一個化合物，尤其包括以下實施例中的化合物5A、13A、15A、23A、70A、128A、171A、172A和180A，及其鹽。
本發明的組合物、用途和方法包括當該化合物為前一句中所述及化合物之一時的組合物、用途和方法。
化合物的製備化學式A、B、和C的二氨基磷酸磺醯乙酯可以通過氧化相應的化學式AA、BB和CC的二氨基磷酸硫乙酯(必要時保護R1或R2中的任何反應性部分以免被氧化)而方便地製得，如下所示 該氧化可以用現有技術中已知的將硫醚氧化為碸的任何方法進行，例如使用過酸(過氧羧酸)、過硫酸鹽、過硼酸鹽、過氧化物、臭氧、iodosyl試劑、滷素等。如果化合物AA或BB在R1或R2中含有反應性部分，如氨基，可以在氧化之前保護該反應性部分，而如果希望得到最終產物，可以將所得的化學式A或B的受保護化合物進行脫保護(儘管該受保護化合物也包括在本發明的化合物之中)。這種保護和脫保護在例如合成實施例2中可見。當使用過酸時，典型的操作包括將化學式AA、BB或CC的化合物在降低溫度下溶解在例如乙酸或乙酸異丙酯的溶劑中，接著加入過量的過酸(例如過氧乙酸)。
在氧化和可選的脫保護之後，可以通過本身已知的合成方法修飾化學式A和B的化合物，本申請在下文有所披露。
化學式AA和BB的二氨基磷酸硫乙酯可以方便地通過下面的兩種方法之一製備(1)化學式A1和B1的相應的硫醇與二氨基磷酸的2-X1-乙基酯(其中X1為Cl、Br或烷基磺醯氧基或芳基磺醯氧基，如甲磺醯氧基、苯磺醯氧基、或4-甲基苯磺醯氧基)反應，如下所示 以及(2)(a)化學式A1和B1的硫醇與2-X1-乙醇(其中X1為Cl、Br、C1-6烷基磺醯氧基、滷代C1-6烷基磺醯氧基、或者是被多達三個選自滷原子、C1-3烷基、滷代C1-3烷基、C1-3烷氧基、或滷代C1-3烷氧基的取代基可選取代的苯磺醯氧基)反應，首先形成化學式A2和B2相應的2-羥乙基硫醇，然後(b)2-羥乙基硫醇與二氨基磷醯滷或烷基磺化物或芳基磺化物(其中X2為Cl、Br、C1-6烷基磺醯氧基、滷代C1-6烷基磺醯氧基、或者是被多達三個選自滷原子、C1-3烷基、滷代C1-3烷基、C1-3烷基、或滷代C1-3烷氧基的取代基可選取代的苯磺醯氧基)反應，如下所示
化學式A1和B1的硫醇向化學式AA和BB的二氨基磷酸硫乙酯的直接轉化可以用本領域硫醇烷基化的任何已知方法進行。典型的操作包括將化學式A1和B1的硫醇溶解在極性溶劑，如水、醇、二甲基甲醯胺或四氫呋喃中，然後用鹼例如氫氧化物、烷氧化物、氟化物或者叔胺或者醯胺鹼處理以形成硫醇鹽陰離子，接著加入二氨基磷酸酯。硫醇鹽替換二氨基磷酸2-X1-乙基酯的離去基團X1得到化學式AA和BB的化合物。
可替換地，化學式A1和B1的硫醇可以在前一段所述條件下用2-位被以下取代的乙醇處理Cl、Br、C1-6烷基磺醯氧基、滷代C1-6烷基磺醯氧基、或者是被多達三個選自滷原子、C1-3烷基、滷代C1-3烷基、C1-3烷氧基、或滷代C1-3烷氧基的取代基可選取代的苯磺醯氧基，例如，2-氯乙醇，以得到化學式A2和B2的2-羥基乙硫醇化合物，然後可以將後者轉化成化學式AA和BB的化合物，該轉化通常是通過在非質子溶劑如四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷中並且存在鹼例如烷氧化物或叔胺的條件下使化學式A2和B2的化合物與二氨基磷醯滷或者烷基磺化物或芳基磺化物反應。
在可選的脫保護之後，可以通過本身為已知的合成方法修飾化學式AA和BB的化合物，本申請下文有所描述。
化學式CC的化合物通過兩步合成便利地得到，其中2，2』-硫二乙醇在非質子溶劑中並且存在鹼例如烷氧化物的條件下與次(低於)化學計算量的二氨基磷醯滷或者烷基磺化物或芳基磺化物反應，以得到單-二氨基磷酸酯，然後使該酯還在在非質子溶劑中並且存在鹼例如烷氧化物的條件下與過量的二氨基磷醯滷或者烷基磺化物或芳基磺化物反應，以得到雙-二氨基磷酸酯，如下所示 藥物組合物與給藥本發明的第二和第五方面為含有本發明第一和第四方面的化合物的藥物組合物以及可選的藥用賦行劑。
本發明第一和第四方面的化合物可以採用任何適合於受治療患者以及該患者狀況特徵的途徑進行給藥。給藥途徑包括通過注射給藥，包括靜脈內、腹膜內、肌內、和皮下注射，通過轉化粘液質或經皮輸送，採取局部施藥、經鼻噴霧、栓劑等等，或者可以口服給藥。劑型可以任選為脂質體製劑、乳劑、設計用來通過黏膜給藥的劑型或者經皮的劑型。對於這些給藥方法中每一個的適合的劑型都可以找到，例如在The Science and Practice of Pharmacy，20thed.，AGennaro，ed.，Lippincott Williams Wilkins，Philadelphia，Pennsylvavia，U.S.A中。通常的劑型或者是口服劑或是是用於靜脈輸注的溶液。通常的製劑形式是用於口服給藥的片劑或膠囊、用於靜脈輸注的溶液、以及用於重配成溶液以便靜脈輸注的凍乾粉。
取決於想要的給藥模式，該藥物組合物可以是固體、半固體或者液體製劑的形式，優選以適於單次給以精確劑量的單位劑量形式。除了有效量的活性成分之外，該組合物可以包括適合的藥用賦行劑，包括能作藥學應用的有助於將活性成分加工進位劑的佐藥。「藥用賦形劑」是指不影響活性成分生物活性的有效性的一種賦行劑或者多種賦形劑的混合物，並且對給藥對象無毒性。
對於固體組合物，傳統的賦形劑包括例如藥用級甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸美等。液體的藥學可施的組合物的製備可以通過例如將本文所述的活性化合物以及可選的藥用賦形劑溶解或分散(等等)在諸如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等的賦形劑中，藉此形成溶液或懸浮液。如果需要，要給藥的藥物組合物還可以包含少量的無毒輔助賦形劑，諸如溼潤劑或乳化劑、pH緩衝劑等，例如乙酸鈉、山梨聚糖單月桂酯、乙酸三乙醇胺鈉、油酸三乙醇胺等。
對於口服給藥，該組合物一般採用片劑或膠囊的形式，或者可以是含水或無水溶液、懸浮液或糖漿。片劑和膠囊是優選的口服給藥形式。用於口服用途的片劑和膠囊一般包括一種或多種常用賦形劑，如乳糖和玉米澱粉。通常還可以加入潤滑劑，如硬脂酸鎂。當使用懸浮液時，可以將活性劑與乳化和懸浮賦形劑結合。如果期望，還可以加入增味劑、賦色劑和/或甜味劑。可以引入口服製劑的其他可選賦形劑包括防腐劑、懸浮劑、增稠劑等等。
注射製劑可以製成傳統的形式，或者以液體溶液或懸浮液、適於在注射前溶解於或懸浮於液體中的固體形式，或者製成脂質體製劑。無菌注射製劑還可以是在無毒的腸道外注射可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌的注射溶液，或者懸浮物。可以使用的可接受介質或溶劑有水、Ringer溶液和等滲壓氯化鈉溶液。此外，傳統也使用無菌的不揮髮油、脂質酯或者多元醇作為溶劑或懸浮介質。
本發明的藥物組合物還可以配製成用於腸道外給藥的凍乾粉。可以通過加入水或其他水性介質將乾粉重新調配，然後在使用前用適宜的稀釋劑進一步稀釋。液體製劑一般是緩衝的、等滲壓的水溶液。適宜的稀釋劑的例子有等滲壓鹽水溶液、5％的葡萄糖水液、以及緩衝的乙酸鈉或乙酸銨溶液。可以加入藥用固體或者液體賦形劑以增強或穩定該組合物，或者便於組合物的製備。
通常將本發明的組合物包裝在帶有標籤或說明的容器中，或者二者皆用，以指明該藥物組合物用於治療癌症。
除了本發明的化合物之外，該藥物組合物可以另外包含一種或多種其他藥物活性成分。這些另加的活性劑通常用於治療癌症，或者增強本發明化合物的癌症治療。
化合物的用途如下文的體外和體內的實施例所證實的，本發明第一和第四方面的化合物對人的癌細胞系具有活性，因此認為其可用作癌症的化療劑以治療人的癌症。
因此，本發明第三和第六方面包括通過向人體施以藥學有效量的本發明第一和第四方面的化合物、或者本發明第二或第五方面的藥物組合物，而治療人體中癌症的方法；以及本發明第一和第四方面的化合物在製備用於治療人體癌症的藥物的應用。可選地，該方法可以進一步包括與其他抗癌療法，例如傳統的用於治療癌症的療法一起治療人體癌症。
本發明的方法特別可治療的癌症是那些對細胞凋亡誘導物具有敏感性的癌症，更具體地說，是那些表達或特別是過表達一種或多種穀胱甘肽S-轉化酶同功酶的癌症。當與其他抗癌化合物或聯合其他化療策略時，那些表達或特別是過表達一種或多種穀胱甘肽S-轉化酶同功酶的癌症通過本發明的方法尤其是可以治療的。這些癌症包括腦癌、乳腺癌、膀胱癌、宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病，諸如ALL，AML，AMML，CLL，CML.CMML，和毛細胞白血病；霍奇金和非霍奇金淋巴瘤；間皮瘤、多發性骨髓瘤；以及骨和軟組織惡性瘤。本發明方法特別可治療的癌症包括乳腺癌、口腔癌、卵巢癌、結腸直腸癌和非小細胞肺癌。
當單獨使用或者與其他抗癌療法聯合使用(如果是結合其他抗癌療法給予本發明第一和第四方面的化合物)時，被施給人(單獨或者更通常是以本發明第二或第五方面的組合物形式)的本發明第一和第四方面的化合物的量應該是醫療上有效的量；類似地，當與本發明第一和第四方面的化合物聯合使用(如果是結合其他抗癌療法給予本發明第一和第四方面的化合物)時，被施給哺乳動物的其他抗癌療法的量應該是醫療上有效的量。然而，當在聯合癌症化療中給藥時，無論是本發明第一和第四方面的化合物還是該其他抗癌治療藥，其有效治療量均可各自小於單獨施給人時有效治療的量。然而，在癌症治療中，該治療或每種治療使用最大耐受劑量是長見的，減少劑量僅僅因為所使用的治療的共同毒性或者一種治療通過另一種治療的潛在毒性。由於缺少canfosfamide的交叉抗性(例如對於幾種常見的化療藥劑)，以及相對缺少臨床上嚴重的毒性，尤其是缺少臨床上嚴重的血液毒性，可以預計，本發明第一和第四方面的化合物是可以作為單用藥劑並以基本上其最大耐受劑量給藥的，而且不需要減少其他抗癌藥劑的量。
通過給以有效治療量的所選化合物或組合物，使用本發明第一和第四方面的化合物或本發明第二和第五方面的藥物組合物來治療需要這種治療的人的癌症。本發明化合物的有效治療量在10-10000mg/m2的範圍，例如30-3000mg/m2或100-1000mg/m2。可以以1-35天的時間間隔給藥；例如，以1-5周的時間間隔，尤其是1、2、3或4周的時間間隔約以100-1000mg/m2的量，或以更高的頻率，包括達在數天內(如5天或7天)一天一次的頻率，每2、3或4周重複這種給藥，或連續輸注6-72小時的時間段，還是每2、3或4周重複這種給藥。本領域普通技術人員根據其技術和本披露可以很容易確定合適的劑量和給藥頻率。按照本發明給以本發明化合物時，未見到不能接受的毒物學效果。
用於其他抗癌治療(如果本發明第一和第四方面的化合物被聯合使用)的適宜的給藥方式為該治療已經確立的給藥方式，如前文中列舉的文獻中所披露的。該給藥方式隨治療劑而變化很大例如，卡培他濱(2500mg/m2，口服)每天給藥兩次，連續兩周，停藥一周，甲磺酸伊馬替尼(400或600mg/天，口服)天天給藥，利妥昔單抗，每周一次，紅豆杉醇(135-175mg/m2)和多烯紫杉醇(60-100mg/m2)每周或者每三周給藥一次，卡鉑(4-6mg/ml*min)每三或四周給藥一次(儘管該劑量可以分成小份在數天內給予)，例如卡氮芥(carmustine)的亞硝基脲烷化劑是每六周給一次。放射治療可以以每周一次的頻率進行(或者分成小劑量每天給予)。
本領域普通技術人員根據其個人知識和本申請的披露，能夠確定本發明第一和第二方面的化合物的有效治療量和用於既定癌症和疾病的階段的其他抗癌療法的有效治療量而無需過度試驗。
聯合療法包括將本發明第一方面的化合物與鉑化合物例如卡鉑或順鉑結合，可選進一步與吉西他濱或紫杉烷類例如多烯紫杉醇或紅豆杉醇結合；與吉西他濱結合；與紫杉烷類結合；與蒽環類抗腫瘤藥例如阿黴素或脂質體阿黴素結合；與奧薩利鉑結合，可選進一步與卡培他濱或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣結合；以及與吉西他濱或例如卡鉑或順鉑的鉑化合物，進一步與長春花生物鹼例如去甲長春花鹼結合。
實施例下面的實施例例舉說明本發明化合物的製備，以及它們在預言性體內和體外抗癌測試中的活性。
合成實施例通過傳統的有機化學方法製備本發明的化合物，例如參見Larock，″Comprehensive Organic Transformations″，Wiley-VCH，NewYork，New York，U.S.A.。在一些情況下，可以引入保護基團，然後將其去除。適合的用於氨基、羥基、和羧基的保護基團披露在Greeneet al.″Protective Groups in Organic Synthesis″，2nd ed.，1991，JohnWiley and Sons，New York，New York，U.S.A.中。一般來說，按照本申請前面闡述的合成方案(如在下面的實施例中所展示的)或者利用本領域普通技術人員已知的方法對該例舉的合成加以修整，可以合成得到本發明的化合物。
下面的合成實施例示出其中化學式A、B、C、BB和CC中R全部為2-氯乙基的化合物。很顯然，R不是2-氯乙基的化合物可以通過類似的方法製得，例如(a)其中R為2-溴乙基的化合物可以通過以下方法製得，使二(2-溴乙基)胺、POCl3與乙二醇反應，生成2-羥乙基四(2-溴乙基)-二氨基磷酸酯，酯化成適合的磺酸酯，並用它烷化化學式A1和B1或2，2』-硫二乙醇以形成化學式AA、BB和CC的化合物。
(b)其中R為2-(Z-磺醯氧基)乙基的化合物可以通過用上述(a)工藝以二(2-羥乙胺)代替二(2-溴乙基)胺，然後形成磺酸酯而製得；以及(c)其中R基團不相同的化合物(例如每個胺上的一個R為2-氯乙基，而另一個為氫))可以通過使用合適的胺(例如2-氯乙胺)用上述(a)的工藝製得；本領域普通技術人員參照現有技術和本披露可以不費力地製得其中R不為2-氯乙基的化合物。
同樣很顯然的是，當化學式A的R1基團或者化學式B中的R2基團包括反應性基團(例如氨基、羧基)時，這些基團可以被修飾以製備其他化合物。這些R1和R2基團的修飾可以發生在硫醇段(化學式A1的R1基團的修飾或者化學式B1的R2基團的修飾)，或者在二氨基磷酸硫乙酯段(化學式AA的R1基團的修飾或者化學式BB的R2基團的修飾)，或者在二氨基磷酸磺醯乙基酯段(化學式A的R1基團的修飾或者化學式B的R2基團的修飾)。所有的這些修飾可以用本身已知的方法進行。本領域普通技術人員參照現有技術和本披露可以不費力地從易得的基團修飾R1和R2基團，以制出全部範圍的本發明化合物。
例如，考慮化合物13A(其製備例舉在下面的合成實施例1中)的修飾的類似物2-巰基乙酸可以用例如2-(4-溴苯磺醯氧)乙基四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯的二氨基磷酸酯烷化，以制出諸如2-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]乙酸的化合物。它可以被氧化成2-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]乙酸，即化合物14A。該酸可以在氧化之前或之後在鹼和偶合劑的存在下與胺反應，形成醯胺。化合物13A可以以這種方法製備，儘管其可以按照下面所述的方法直接製備，而化合物18A至24A是以此方法製備的化合物的例子。類似的在羧基和磺醯基之間具有較長碳鏈的化合物，例如，化合物29A和衍生物，如化合物53A至59A，可以從3-巰基丙酸和類似的巰基酸開始合成。酯可以通過酯化類似合成得到。反過來，從巰基烷胺(暫時以胺保護)開始、烷化硫原子、氧化和脫保護可以製備反向(reverse)醯胺。此外，從2-巰基乙醇開始，並且烷化、氧化可以製備化合物16，可以酯化羥基以得到反向酯。可以從例如139A(可以製得諸如154A至178A的化合物)和141A(可以製得諸如142A至152A的化合物)的化合物進行類似的修飾。
例如，考慮化合物70A(其製備例舉在下面的合成實施例2中)的修飾類似物(a)通過在非質子溶劑(如二氯乙烷+二甲基甲醯胺)中並在偶聯劑(如HBRU)存在下與胺(通常過量)反應，可以將3-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]-N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸轉化成相應的氨基丙醯胺。然後該氨基丙醯胺可以通過披露的任何氧化方法氧化成化學式A的化合物，然後按合成實施例2中披露的方法在氨基位進行脫保護。化合物87A至89A就是以這種方法製得的化合物的例子。可替換地，氨基丙醯胺可以在非質子溶劑中和有機鹼存在下在氨基處進行脫保護，並且與例如烷基磺醯氯或者芳基磺醯氯(通常過量)反應，在胺基酸的氮上形成相應的磺醯胺，然後氧化形成化學式A的化合物。可替換地，該胺基酸可以首先被氧化，然後脫保護，然後在碸段修飾。化合物95A至97A就是以這種方法製備的化合物的例子。
(b)3-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]-N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸的酯(例如，從相應的L-半胱氨酸的酯開始合成而製得)可以在丙氨酸的氮處轉化成磺醯胺，然後氧化形成化學式A的化合物。化合物79A至81A就是以這種方法製得的化合物的例子。可以水解這些酯以得到相應的酸。化合物103A至105A就是以這種方法製得的化合物的例子。作為替換，丙氨酸的酯可以被氧化、然後脫保護，然後在碸段修飾。
化學式A的化合物合成實施例1化合物13A，N-甲基-2-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]乙醯胺的製備。
N-甲基-2-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]乙醯胺。向冰浴冷卻的20ml無水甲醇溶有2.28g(57mmol)粉碎氫氧化鈉顆粒的溶液中緩慢加入3g(28.5mmol)的N-甲基-2-巰基乙醯胺，然後加入20ml無水甲苯和在34.4ml、0.83M甲苯溶液中的2-(4-溴苯磺醯氧)乙基四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯(28.5mmol)，同時保持溫度在5℃或更低。攪拌約30min後，反應混合物變成白色漿狀。攪拌過夜，溫度從5℃升至室溫。LC-MS分析指示所有的起始原料，N-甲基-2-巰基乙醯胺被消耗，形成作為主要產物的預期產物。過濾混合物並濃縮濾液。殘留物在乙酸二異丙酯和鹽水中分配。水相進一步用乙酸二異丙酯提取三次，合併的有機相經乾燥(MgSO4)並蒸發得到粗產物，使用己烷/乙酸酯和乙酸酯/甲醇作為洗脫溶劑在矽膠柱上柱層析該粗產物，得到淺黃色油狀的N-甲基-2-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]乙醯胺12g(收率，88％)1H NMR(DMSO)δ7.90(bs，IH)4.05(m，2H)，3.71(m，8H)33.33(m，8H)，3.12(s，2H)，2.87(m，2H)，2.59(d，3HJ＝4.7Hz)，2.76(m，IH).質譜(LC-MS)m/z 496[C13H26Cl4N3O3PS+H]+。
N-甲基-2-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]乙醯胺。將7.4g(15.6mmol)的N-甲基-2-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]乙醯胺溶解在置於50ml園底燒瓶中的5ml二氯甲烷中，溶液在冰浴中冷卻。緩慢加入7.4g重量比32％(31.2mmol)的過乙酸，反應混合物在0℃下攪拌過夜，夜間溫度升至室溫。LC-MS分析表明沒有起始原料剩下，反應完成。蒸發掉溶劑，油狀殘留物在乙酸異丙酯和碳酸氫鈉水溶液中分配。進一步用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)並蒸發，得到油狀粗產物。用乙醚處理使得沉澱出白色固體，通過過濾收集固體，用少量乙醚洗滌並真空乾燥，得到最終產物，N-甲基-2-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]乙醯胺，化合物13A，5.37g(68％)。保存濾液以便後來純化。HPLC聯合ELSD(蒸發光散射檢測)分析產品純度為99％。1H NMR(CDCl3)δ6.59(bs，IH)，4.53(m，2H)，3.95(s，2H)，3.65(m，10H)，3.47(m，8H)，2.88(d，3H，J＝4.7Hz).31P NMR(CDCl3)δ17.7(s，IP).質譜(LC-MS)m/z 508[C13H26Cl4N3O5PS+H]+。
合成實施例2化合物70A，以鹽酸鹽形式的3-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]-L-丙氨酸的製備3-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]-N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸。向100ml園底燒瓶中加入1.2g(29.8mmol)粉碎的氫氧化鈉顆粒、以及30ml甲醇，攪拌混合物直到氫氧化鈉溶解。然後將溶液冷卻至5℃，加入3g(13.6mmol)的N-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸和8.25ml、1M的2-(4-溴苯磺醯氧)乙基四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯的甲苯溶液(8.25mmol)，同時保持溫度在5℃或更低。反應混合物在氮氣中和室溫下攪拌2小時，約40分鐘後，溶液變成白色漿狀。HPLC分析反應混合物顯示有96.7％的3-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]-N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸、3.3％的N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸，沒有剩餘的2-(4-溴苯磺醯氧)乙基的四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯。用1M磷酸將混合物的pH調至6-7，然後在真空下濃縮該混合物，得到白色殘留物9.22g。將殘留物溶解在30ml水中並以30ml和15ml乙酸異丙酯洗滌。水層用38ml乙酸異丙酯稀釋並以1M磷酸調節pH至5.15-5.20。分離各層並留下乙酸異丙酯層。水層用乙酸異丙酯再洗滌兩次，將乙酸異丙酯提取液合併，用水(2×3.5ml，2×10.5ml)洗滌，並在真空下濃縮，得到3-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]-N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸，其為透明粘性油，5.6g(收率，70％)。HPLC分析顯示97.3％的純度。1H NMRδ7.05-7.18(m，IH)，4.04(m，3H)，3.70(m，8H)，3.33(m，8H)，2.92(m，IH)，2.81(m，IH)，2.76(m，IH).13C NMRδ172.3，172.0，155.3，78.2，66.9，63.7，56.1，53.7，48.4，48.4，42.3，32.8，31.9，31.8，28.1，25.4，21.5.31P NMRδ17.1(s，1P).質譜m/z592[C18H34Cl4N3O6PS-H]-，777，439。
3-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]-N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸。將2.5g(4.21mmol)的3-[[2[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]-N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸溶解在15ml置於50ml園底燒瓶的乙酸異丙酯中，冷卻溶液至5℃，加入2.22ml重量比32％的過乙酸(2.5g，10.5mmol)。在0-5℃攪拌混合物7.5小時。5小時後，HPLC分析反應混合物顯示沒有起始原料。用水(2×6.5ml)、亞硫酸氫鈉水溶液(6.5ml，1M)，然後再用水(2×6.5ml)洗滌反應混合物。用澱粉/碘化物試紙檢測乙酸異丙酯中不含過氧化物，在真空下濃縮過夜，得到3-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]-N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸，粘性泡沫，1.94g(收率，74％)。HPLC分析產物顯示96.7％的純度。1H NMRδ7.29-7.38(m，1H)，4.43(m，1H)，4.29(m，2H)，3.71(m，8H)，3.57(m，4H)，3.34(m，8H)，1.39(s，9H).13C NMRδ171.9，171.2，155.1，78.6，66.9，58.0，54.2，53.6，53.5，48.3，48.3，42.3，28.1，21.6，21.0，21.0.31PNMRδ17.4(s，IP).質譜m/z624[C18H34Cl4N3O8PS-H]-。
3-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]-L-丙氨酸。將1.82g(2.91mmol)的3-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]-N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸溶解再18ml乙酸乙酯中，再向溶液中加入1.75ml、2M溶於乙醚中的氯化氫溶液(3.5mmol)；在室溫下和氮氣中將所得混合物攪拌過夜。HPLC分析反應混合物顯示，反應未完全(20.8％產物)，因此另外加入0.9當量的氯化氫溶液，再攪拌4天，結果形成漿液。HPLC分析反應混合物顯示99.7％的產物和0.3％的起始原料。在氮氣下過濾漿液，用乙酸乙酯洗滌，在氮氣下乾燥3小時，得到化合物70A，3-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]-L-丙氨酸，以鹽酸鹽形式，白色固體，0.90g(收率，55％)。1H NMRδ8.50-9.10(bs，3H)，4.43(m，IH)，4.32(m，2H)，3.93-3.97(m，IH)，3.70-3.80(m，HH)，3.34(m，8H).13CNMRδ168.2，58.0，57.9，53.8，53.7，53.0，48.3，48.3，47.1，42.3.31PNMRδ17.5(s，IP).質譜m/z 526[C13H26Cl4N3O6PS+H]+。
合成實施例3化合物128A，α-[[2[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]甲苯的製備α-[[2[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]甲苯。在室溫下和氮氣中將6.4g(161mmol)的氫氧化鈉溶解在100ml甲醇中，加入9.52ml(10g，80.5mmol)α-甲苯硫酚。將所得混合物攪拌5分鐘後，在攪拌下加入80.5ml、1M在甲苯中的2-(4-溴苯磺醯氧)乙基四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯溶液(80.5mmol)。在加入的1分鐘時間內形成沉澱。繼續攪拌。2小時後分析反應顯示，反應幾乎完全，在室溫下攪拌過夜。分析顯示反應完全，停止攪拌並使反應混合物靜置，然後過濾除去沉澱的4-溴苯磺醯酸鈉。通過蒸發從濾液中除去甲醇，將殘留物溶解在250ml乙酸異丙酯中。用氫氧化鈉水溶液(100ml，1M)、水(100ml)、和鹽水(100ml)洗滌乙酸異丙酯溶液，然後用無水硫酸鈉乾燥並過濾。真空蒸發除去乙酸異丙酯，得到油，其在40℃下於真空中乾燥過夜，得到40.4g的α-[[2[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]甲苯，其為橘黃色油狀物，含有殘留的甲苯。HPLC分析產品顯示96.8％的純度1H NMRδ7.16-7.33(m，5H)54.04-4.06(m，2H)，3.74(s，2H)，3.60-3.65(m，8H)，3.36-3.43(m，8H)，2.69(t，2H)。
α-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]甲苯。將9.2g(18.7mmol)的α-[[2[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]甲苯溶解在置於100ml園底燒瓶的20ml濃乙酸中，溶液冷卻至5℃，在20分鐘內逐滴加入7.9ml重量比32％的過乙酸(8.9g，37.5mmol)。讓反應混合物升溫至室溫並攪拌16小時，然後在減壓下用旋轉蒸發儀濃縮，得到黃色油狀物。將該油狀物溶解在100ml二氯甲烷中，加入300ml己烷，得到牛奶狀白色溶液，將其靜置18小時。真空過濾該溶液，白色固體殘留物用己烷(3×50ml)洗滌，然後在高真空下乾燥18小時，得到α-[[2[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]甲苯，其為白色固體，8.2g(15.5mmol，收率83％)。HPLC分析產物顯示96.4％的純度1H NMRδ7.40-7.42(m，5H)，4.54(s，2H)，4.24-4.29(q，2H)，3.67-3.73(m，8H)，3.51(t，2H)，3.29-3.34(m，8H).13C NMRδ131.9，129.2，128.8，59.6，58.9，49.0，43.0，40.8，39.6.31P NMRδ17.3(s，IP).質譜m/z529[C17H27C14N2O4PS+H]+。
合成實施例4化合物15A，N-{2-[[2[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]乙醯基}-L-苯丙氨酸的製備。
2-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]乙酸。將2.6ml(28.5mmol)的2-巰基乙酸甲酯溶解在10ml乾燥的甲醇中，在攪拌下加入2.24ml、25M的氫氧化鈉溶液(56mmol)和10ml甲醇，然後加入26ml、1M在甲苯中的2-(4-溴苯磺醯氧)乙基四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯(26mmol)，再加20ml甲醇。立即形成白色沉澱，進一步加入30ml甲醇使得容易過夜攪拌。過濾固體，向濾液中另外加入2ml氫氧化鈉溶液並攪拌2小時。用乙酸乙酯洗滌鹼性溶液，然後加入鹽酸直到溶液變渾濁。用乙酸乙酯提取該溶液三次，合併的乙酸乙酯提取液用水、稀鹽酸、水和鹽水回洗，然後用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到7.31g的2-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]乙酸，其為油狀物，靜置後固化。通過1HNMR確證。
N-{2-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]乙醯基}-L-苯基丙氨酸。將1.2mg(4.5mmol)的L-苯基丙氨酸叔丁基酯鹽酸鹽在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間分配，用水和鹽水清洗有機相，然後乾燥。將其加入1.76g(3.8mmol)的2-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]乙酸中，接著加入1.4mL的二異丙基乙胺(8.0mmol)和1.46g(3.85mmol)的HBTU。將混合物在室溫下攪拌數小時。過濾該混合物，用1M的氫氧化鈉、硫酸氫鉀、以及鹽水清洗，然後用25％的在二氯甲烷中的三氟乙酸處理以水解叔丁基酯。然後將混合物濃縮而得到N-{2-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]乙醯基}-L-苯基丙氨酸。
N-{2-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]乙醯基}-L-苯基丙氨酸。將以上製備的N-{2-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]乙醯基}-L-苯基丙氨酸溶解在20mL的乙酸乙酯中，並用實施例1的步驟使用3mL、32％的過乙酸氧化。在用亞硫酸氫鈉、水、以及鹽水清洗乙酸乙酯溶液後，將其乾燥、濃縮、層析，並合併餾分，用乙醇攪拌、並進行凍幹而得到1.5g的N-{2-[[2[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]乙醯基}-L-苯基丙氨酸(62％產率)，白色固體。證實了純度。
合成實施例5化合物172A，α-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]-4-[(乙氧基羰基甲基)氨基羰基]甲苯的製備。
α-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]-4-羧基甲苯。利用Org.syn.Coll.Vol.3，page 363的步驟從4-(溴甲基)苯甲酸甲酯製備4-(硫甲基)苯甲酸(在乙醇中與硫脲反應，接著用氫氧化鈉水溶液進行酯的水解)。將2g的4-(硫甲基)苯甲酸用15.8mL、0.83M在10mL甲醇中的2-(4-溴苯磺醯氧)乙基的四(2-氯乙基)-二氨基磷酸酯和6.25mL、4M在甲醇中的的氫氧化鈉溶液進行烷基化。在過濾和濃縮之後，所得產物為淺黃色油狀物，將其溶解在飽和碳酸氫鈉水溶液中並用100mL乙酸異丙酯清洗兩次。將水溶液萃取物合併，用硫酸酸化至pH～1並在100mL乙酸異丙酯中反萃取兩次。合併乙酸異丙酯層，在MgSO4上乾燥，過濾，並在真空下濃縮而得到5.4gα-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]-4-羧基甲苯，呈淺黃色油狀物，產物通過LC-MS定性。
α-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]-4-[(乙氧羰甲基)氨基羰基]甲苯。向411mg在10mL二氯甲烷中的α-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]-4-羧基甲苯中加入400μL二異丙基乙胺和212mg甘氨酸乙基酯。將溶液冷卻至0℃並加入317mg在2mL二甲基甲醯胺中的HBTU，之後使混合物升溫至室溫。用二氯甲烷稀釋反應混合物，然後用1M鹽酸清洗3次、用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗5次、並用鹽水清洗1次。將有機層在MgSO4上乾燥，過濾，並在真空下除去溶劑而得到411mg呈透明油狀物的α-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]-4-[(乙氧羰甲基)氨基羰基]甲苯，產物通過LC-MS定性。
α-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]-4-[(乙氧羰甲基)氨基羰基]甲苯。將411mg的α-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]-4-[(乙氧羰甲基)氨基羰基]甲苯溶解在6mL乙酸異丙酯中並如前面合成實施例中所述的用414μL、32％的過乙酸溶液加以氧化。在操作完成之後，分離出449mg呈透明油狀物的α-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]-4-[(乙氧羰甲基)氨基羰基]甲苯。產物通過LC-MS定性。
合成實施例6。化合物79A，N-(甲基磺醯基)-3-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]-L-丙氨酸甲基酯的製備。
3-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]-L-丙氨酸甲基酯。將在合成實施例2中製備的5.0g(8.4mmol)的3-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]-N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸溶解在35mL二氯甲烷中，在0℃攪拌下加入5.3mL(42mmol)的氯代三甲基矽烷，接著加入80mL甲醇。繼續攪拌下，使混合物升溫，然後攪拌過夜。然後在真空下去除溶劑，得到淡黃色油狀物，將其溶解在乙酸乙酯中並用乙醚沉澱。過濾並濃縮濾液得到兩個餾分的3-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]-L-丙氨酸甲基酯，總重4.87g。純度(96％)和定性通過ELSD和LC-MS確證(m/z 508(M+2+H)+)。
N-(甲基磺醯基)-3-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]-L-丙氨酸甲基酯。將400mg(0.8mmol)的3-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]-L-丙氨酸甲基酯溶解在4mL無水四氫呋喃中，並加入550μL(3.2mmol)的二異丙基乙胺，接著加入181mg(1.6mmol)的甲基磺醯氯。向反應混合物鼓泡通入氬氣並攪拌過夜。在再次加入275μL(1.6mmol)的二異丙基乙胺、480mg(1.6mmol)的三(2-氨基乙基)-胺聚苯乙烯樹脂後，攪拌混合物6小時，然後過濾並在真空下蒸發濾液至幹，得到397mg的N-(甲基磺醯基)-3-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]-L-丙氨酸甲基酯。用ELSD鑑定純度並用1H和31P NMR定性。
N-(甲基磺醯基)-3-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]-L-丙氨酸甲基酯。將369mg(0.63mmol)的N-(甲基磺醯基)-3-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]-L-丙氨酸甲基酯溶解在5mL的乙酸乙酯中，並如前面合成實施例中所述的用662μL、32％的過乙酸溶液加以氧化。在完成操作後，分離出358mg(87％)呈透明油狀物的N-(甲基磺醯基)-3-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]-L-丙氨酸甲基酯(化合物79A)。用ELSD鑑定純度並用LC-MS(m/z 618(M+2+H)+)定性。
通過類似方法製備下表中所示的化學式A的其它化合物。注意化學式A的化合物的質譜圖中的最大峰比確切質量(基於構成分子的原子的最常見同位素確定的質量)對應的峰大2，這是因為在分子中存在4個氯原子在M、M+2、以及M+4處的三個最大峰的強度為3∶4∶2。
製備了化學式A的以下化合物














#表示在硫原子處連接至分子其餘部分的化學式 的二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基基團。
t-BOC表示叔丁氧基羰基基團。
對化學式A的所有這些化合物進行分析以進行定性和確定純度，對純度利用HPLC，定性則用質譜和NMR(1H、13C、和/或31P)中的一種或多種，所有這些化合物被確認為預期產物並且純度良好。化學式A的其它化合物可類似地加以製備。
化學式BB和化學式B的化合物。
合成實施例7製備1，5-二[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]萘(化合物23B)。
1，5-二[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]萘。將194mg(1.009mmol)的1，5-萘二硫酚溶解在10mL甲醇中，並加入2mL、2M在甲醇中的氫氧化鈉溶液(4mmol)；以及1.86mL、1M在甲苯中的2-(4-溴苯磺醯基氧)乙基四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯溶液(1.86mmol)。在室溫下攪拌混合物，在約30分鐘後形成白色沉澱。將混合物攪拌過夜，然後過濾沉澱並濃縮濾液至固體殘餘物，將其萃取在乙酸乙酯中並用1N氫氧化鈉水溶液、水、以及鹽水清洗，然後用無水硫酸鎂乾燥。在真空下除去乙酸乙酯，通過閃層析(矽膠柱，用在75％乙酸乙酯/己烷和100％乙酸乙酯之間的梯度洗脫)純化粗產物1，5-二[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]]氧膦基]氧]乙基]硫基]萘。最終獲得405mg(42％)呈淡黃色油狀物的1，5-二[[2-[[二[二[(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]萘(化合物23BB)，通過HPLC和NMR鑑定產物和確定純度。質譜m/z937[C30H46Cl8N4O4P2S2+H+]。
1，5-二[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]萘。將324mg(0.346mmol)的1，5-二[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫基]萘溶解在10mL乙酸乙酯中，並在冰浴中冷卻至0-5℃。向其加入365μL過乙酸(重量比32％，1.735mmol)，並將混合物在0-5℃保持1小時，然後使其升溫至室溫並保持一夜。將反應混合物溶解在乙酸乙酯中，並分離乙酸乙酯層，用水清洗兩次，用1M亞硫酸氫鈉水溶液清洗兩次，再用水清洗兩次。在真空下除去乙酸乙酯，殘餘物懸浮在乙醚中並用聲波處理30分鐘，然後倒出醚，再次重複這個步驟。分離出260mg呈白色固體的1，5-二[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]萘(化合物23B)，通過HPLC和NMR鑑定產物和確定純度。質譜m/z1001[C30H46Cl8N4O4P2S2+4+H+]。
如下表所示的化學式BB和化學式B其它化合物通過類似方法加以製備。注意，化學式B和化學式BB的化合物(對於化學式C和化學式CC的化合物也一樣)在質譜圖中的最大峰比相應於確切質量的峰大4，這是因為在分子中存在8個氯原子在M、M+2、M+4、以及M+6處的4個最大峰的強度為4∶9∶10∶6。
製備了化學式BB的以下化合物


$表示在硫原子處連接至分子其餘部分的化學式 的二[二(2-氯乙基)氨基)氧膦基]氧]乙基]硫基基團。
對化學式BB的所有這些化合物進行分析以定性和確認純度，對純度利用HPLC，定性則用質譜和NMR(1H、13C、和/或31P)中的一種或多種，所有這些化合物被確定為預期產物並純度良好。
製備了化學式B的以下化合物

#表示在硫原子處連接至分子其餘部分的化學式 的二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基基團。
對化學式B的所有這些化合物進行分析以定性和確認純度，對純度利用HPLC，定性則用質譜和NMR(1H、13C、和/或31P)中的一種或多種，所有這些化合物被確定為預期產物並純度良好。
化學式BB和化學式B的其它化合物可以類似地加以製備。
化學式CC和化學式C的化合物。
合成實施例8化合物1C，二[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基)氧膦基]氧]乙基]碸的製備。
N，N，N』，N』-四(2-氯乙基)二氨基磷醯氯。將7.68g(86mmol)的二(2-氯乙基)-胺鹽酸鹽和4mL(43mmol)的POCl3懸浮在150mL甲苯中，之後在5分鐘內加入12.6mL(90mmol)的三乙胺。在室溫、氮氣下攪拌反應混合物18小時，然後加入另外等分的二(2-氯乙基)-胺鹽酸鹽7.68g和12.6mL三乙胺。將所得混合物加熱至回流並在該溫度保持8小時。在冷卻後，過濾沉澱並在真空下濃縮濾液以除去揮發物。獲得15.45g呈深褐色油狀物的粗產物N，N，N』，N』-四(2-氯乙基)二氨基磷醯氯。通過閃柱層析、利用5-10％乙酸乙酯/二氯甲烷作為洗脫劑純化粗產物，並收集純餾分並除去揮發物，得到總重8.33g呈淡黃色油狀物的N，N，N』，N』-四(2-氯乙基)二氨基磷醯氯，通過1H和31P NMR定性。
5-羥基-3-硫雜戊基N，N，N』，N』-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯。將636mg(1.745mmol)的N，N，N』，N』-四(2-氯乙基)二氨基磷醯氯和1mL(9.67mmol)的二(2-羥基乙基)硫化物溶解在8mL無水四氫呋喃中並在冰水浴中冷卻至0-5℃。在10分鐘的時間內加入1.8mL、1M的叔丁醇鉀在四氫呋喃中的溶液(1.8mmol)，並將反應混合物在0-5℃保持另外的30分鐘。使反應混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌18小時。然後用乙酸乙酯稀釋；並分出乙酸乙酯層，用1M鹽酸和鹽水清洗，然後用無水硫酸鎂乾燥，並在真空下除去乙酸乙酯。通過柱層析(矽膠，用25％乙酸乙酯/己烷和100％乙酸乙酯洗脫)純化粗產物5-羥基-3-硫雜戊基N，N，N』，N』-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯，並獲得335mg(42.6％產率)無色油狀物，通過HPLC和1H以及31PNMR定性。
二[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基)氧膦基]氧]乙基]硫化物。將174mg(0.387mmol)的5-羥基-3-硫雜戊基N，N，N』，N』-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯和363mg(0.996mmol)的N，N，N』，N』-四(2-氯乙基)二氨基磷醯氯溶解在15mL無水四氫呋喃中，並在冰水浴中冷卻至0-5℃。在10-15分鐘的時間內加入0.4mL、1M的叔丁氧鉀在四氫呋喃中的溶液(0.4mmol)，並將反應混合物在0-5℃、氮氣下保持另外的30分鐘。使反應混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌43小時。在接下來的4天中加入另外的叔丁氧鉀和N，N，N』，N』-四(2-氯乙基)二氨基磷醯氯以促使反應完全。在4.5天後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋；並分離出乙酸乙酯層，用水和鹽水清洗，然後用無水硫酸鎂乾燥，並在真空下除去乙酸乙酯。630mg的粗產物二[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫化物通過製備HPLC純化兩次，合併產物餾分並凍幹，得到56mg(18％產率)呈無色油狀物的二[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫化物(化合物1CC)，通過HPLC和1H以及31P NMR定性。質譜779(C20H40Cl8N4O4P2S+4+H+)。
二[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]碸。將得自前述反應的56mg的二[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]硫化物溶解在10mL乙酸乙酯中，並在冰-水浴中冷卻至0-5℃。加入45μL(0.214mmol)的過乙酸，並將反應混合物在0-5℃下保持1小時，然後使其生物至室溫並保持2小時以完成反應。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，分出乙酸乙酯層並用水清洗兩次，用1M亞硫酸氫鈉水溶液清洗一次，再用水清洗兩次。在真空下除去乙酸乙酯，得到54mg(92.6％產率)呈無色油狀物的二[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基)氧膦基]氧]乙基]碸(化合物1C)，通過HPLC和1H以及31P NMR定性。質譜811(C20H40Cl8N4O6P2S+4+H+)。
體外實施例。
以下實施例描述本發明的二氨基磷酸磺醯乙酯對體外人體癌細胞系的有益效果。這些效果被認為是人體癌化療法中可預見的效能，因為在這些分析中試驗的其它抗癌藥劑已經顯示出在人體中的抗癌活性。
人體癌細胞系DLD-1(結腸直腸腺癌)、LNCap(前列腺癌)、和OVCAR-3(卵巢癌)獲自美國維吉尼亞馬納薩斯的美國典型培養收藏中心(American Type Culture Collection，Manassas，Virginia，U.S.A.)，HL-60(前髓細胞性白血病)、MX-1(乳腺癌)、P338、以及P388ADR獲自美國馬裡蘭州貝塞斯達的國家癌研究所。卡鉑、阿黴素以及苯丙氨酸氮芥獲自美國密蘇裡州聖路易斯的Sigma-Aldrich化學品公司。CellTiter-Glo分析試劑盒獲自美國威斯康星州麥迪遜Promega公司，細胞DNA細胞計數分析試劑盒獲自美國印第安那州印第安納波利斯的Roche診斷試劑公司。λDNA獲自美國麻薩諸塞州貝弗利的新英格蘭生物實驗室，SYBR金獲自美國俄勒岡州尤金的分子探針股份有限公司。DNeasy組織試劑盒獲自美國加利福尼亞州瓦倫西亞的Qiagen股份有限公司，AmpliTaq金DNA聚合酶和PCR試劑自美國加利福尼亞州福斯特城的應用生物系統(Applied Biosystems)。所有產品均按照製造商的指示說明使用。所有分析在三個相同的孔中進行，同時用二甲基亞碸(DMSO)溶劑對照。細胞生長的程度被表達為來自溶劑對照孔的信號的百分數。
體外實施例1細胞毒性/生長抑制分析。
使對數期細胞胰蛋白酶化，通過離心收集，並再懸浮在小體積的新鮮介質中，並且活細胞的密度根據錐蟲藍染色(Trypan Bluestaining)來確定。將細胞稀釋在新鮮介質(對於MX-1為3×103個細胞/mL，對於DLD-1為3×103個細胞/mL，對於LNCap細胞為6×103個細胞/mL)中，在稀釋後馬上加入試驗化合物(濃度在0.1和200μM之間，溶解在50μL的DMSO中)以獲得最終的0.5％的DMSO濃度，然後以150μL/孔將懸浮液加入到96孔板，並培養數小時以使在粘附細胞情形下的粘附。將細胞培養約3個倍增時間(對於MX-1為3天，而對於DLD-1和LNCap為4天)。然後通過離心分離收集細胞，並將100μL的培養基上清液用CellTiter-Glo試劑替代。在室溫下培養15分鐘後，利用光度計對該板讀數。在該分析中試驗了許多化學式BB的化合物和化合物1CC，並且發現具有活性。發現許多化合物的效力與canfosfamide一樣或比canfofamide更高。
在該分析中，化學式A的化合物表現出了以下活性






在該化驗分析中，化學式B的化合物表現出以下活性


在該化驗分析中，化合式1C的化合物表現出以下活性

體外實施例2細胞周期分析。
將對數期DLD-1細胞接種在75mL長頸瓶中數小時以使細胞粘附，對播種密度加以選擇以使細胞培養物在收穫的當天少於鋪滿程度的80％。將試驗化合物(溶解在DMSO中)以約IC75-85加入以獲得最終的0.1％的DMSO濃度，然後進一步將細胞培養一天和兩天。培養之後，通過胰蛋白酶化收穫細胞，固定在75％的乙醇水溶液中，並在-20℃下儲存直至進一步分析。為了確定細胞的DNA含量(其反映細胞周期狀態)，將固定的細胞用磷酸鹽緩衝鹽水洗兩次，然後用核糖核酸酶在37℃處理30分鐘。然後用螢光染料碘化丙錠(propidium iodide)進行染色，接著在Becton DichinsonFACSCalibur系統上進行FACS分析。與canfosfamide類似，而與苯丙氨酸氮芥相反，兩種化合物70A和128A在該分析中誘導了G2/M周期阻斷。
體外試驗3DNA損傷分析。
將λDNA(1μg，在20μL磷酸鹽緩衝鹽水中)與試驗化合物(溶解在DMSO中，濃度為100μM和300μM)在室溫下培養1天，然後用DNeasy試劑盒純化DNA。在利用SYBR-金分析(5μLDNA+200μL染料，以1∶10,000稀釋在TE緩衝液中)通過平板化驗進行定量之後，將250pg的每個樣品通過PCR進行放大，利用AmpliTaq金試劑以及引物5』-ccg act ggc acc gct tt-3』和5』-cag gccacc atc acg cat-3』，其中PCR參數為95℃，10min；25個周期的(95℃，30sec；60℃，30sec；72℃，3min)；72℃，10min；然後在4℃下保持樣品直至分析。PCR產品通過相同的SYBR-金分析加以量化。與canfosfamide類似，而與苯丙氨酸氮芥相反，兩個化合物70A和128A在該分析中只表現出邊緣的DNA損傷活性。在該化驗分析中試驗了化學式A和化學式B的其它化合物，並且當與諸如苯丙氨酸氮芥相反相比時，許多這樣的化合物只表現出了少量的DNA損傷。
體外實施例4交叉抗性分析。
在試驗化合物和抗癌劑之間的交叉抗藥性通過使用匹配的細胞系對，即標準癌細胞系和衍生細胞系進行分析，該衍生細胞系已經通過存在亞致死濃度的該藥劑的培養基而對特定抗癌藥劑具有抗藥性。在每一細胞系中進行標準毒性分析，基本如實施例16所述，並且計算了抗藥性比率，衍生細胞系的IC50對標準細胞系的IC50的比率。如果試驗化合物的抗藥性比率在對所選抗癌藥劑有抗性的細胞中約為2或更高，則認為該試驗化合物對所述抗癌藥劑是有交叉抗藥性的。化合物70A和128A在P388鼠類白血病細胞系中對阿黴素不具有交叉抗藥性。在該分析中試驗了化學式A和化學式B的其它化合物，並且許多這樣的化合物也不是交叉抗藥性的。
體外實施例5協同作用分析。
在所選細胞系中分析了試驗化合物和抗癌藥劑之間的協同作用。基本上如實施例16所述，在該細胞系中利用試驗化合物和抗癌藥劑的固定或變化比率進行了標準細胞毒性分析，其中與表現的協同作用相比，當試驗化合物與抗癌藥劑聯合時細胞毒性比任一個單用的化合物增強，顯示出協同作用。也可利用聯合指數(CI)法與來自生物軟體的「CalCuSyn」程序分析該結果，其中CI值低於1表示協同(增效)作用，等於1表示增加的效果，以及大於1表示拮抗作用。與canfofamide類似，在該分析中，觀察到化合物128A與卡鉑在OVCAR-3細胞系中具有協同作用。
體內實施例。
體內實施例1MX-1異種移植分析，腹膜內給藥。
在6-8周大(約20g)的雌性無胸腺nu/nu小鼠(Harlan，Indiana，U.S.A.或類似的賣主)的右前側的乳腺脂肪墊中植入20-30mg的MX-1(人體乳癌)腫瘤塊，該腫瘤塊取自先前已經被植入MX-1腫瘤的相同小鼠。在腫瘤移植後約7-10天，當腫瘤重量為約50-200mg時，將小鼠分到治療組。小鼠組用化合物5A、13A、15A、23A、70A、128A、171A、172A、以及180A治療，以100mg/Kg的量，通過一天一次的腹膜內注入，進行5、9或14天，以媒介物作對照。所有化合物在該分析中都是活性的，與媒介物相比，具有5％(化合物171A)和99％(化合物13A)之間的腫瘤生長抑制，其中大多數化合物引起至少30％的腫瘤生長抑制。在一定劑量範圍和處理時間內也測試了化合物13A、70A和128A，並產生劑量依賴性腫瘤抑制。以25、50、或100mg/Kg在5天或9天測試了化合物13A，引起19％(25mg/Kg、5天)和99％(100mg/Kg、9天)之間的腫瘤抑制。以50、100、和150mg/Kg在5天或12天測試了化合物70A，引起16％(50mg/Kg、5天)和95％(150mg/Kg、12天)之間的腫瘤抑制。
體內實施例2MX-1異種移植分析，口服給藥。
利用口服給予化合物13A和70A進行了與體內實施例1類似的研究。小鼠的組用通過管飼法一次/天以50、100、或300mg/Kg的化合物13A、或以100、150、200、或250mg/Kg的化合物70A治療5天(以媒介物作對照)。在開始治療13天後檢測腫瘤生長抑制。在該分析中兩種化合物都是活性的並產生劑量依賴性腫瘤抑制。與媒介物相比，化合物13A引起63％(53mg/Kg)和100％(300mg/Kg)之間的腫瘤生長劑量依賴性抑制，而化合物70A引起36％(100mg/Kg)和96％(250mg/Kg)之間的劑量依賴性抑制。
體內實施例3HCT116異種移植分析，腹膜內給藥。
將6-8周(約20g)的雄性無胸腺nu/nu小鼠在右前側皮下植入20-30mgHCT116(人體結腸癌)腫瘤塊，該腫瘤取自先前已經被植入HCT116腫瘤的相同小鼠。在腫瘤移植後約7-10天，當腫瘤重量為約50-200mg時，將小鼠分配到治療組。小鼠的組通過腹膜內注射用化合物5A或13A以100mg/Kg治療、或用化合物70A以150mg/Kg治療11天，一天一次，用媒介物作對照。在治療開始後13天檢測腫瘤生長抑制。所有三種化合物在該分析中都是活性的，並與媒介物相比，化合物5A產生10％的腫瘤生長抑制，化合物13A產生43％的抑制，而化合物70A產生26％的抑制。利用來自組織培養物的腫瘤與14天的化合物給藥並在處理開始後21天進行檢測，化合物13A和70A的類似研究得到了相近的結果。
體內實施例4MiaPaCa-2異種移植分析，腹膜內給藥。
將6-8周(約20g)的雄性無胸腺nu/nu小鼠在右前側皮下移植20-30mg的MiaPaCa-2(人體胰腺癌)腫瘤塊，該腫瘤塊取自先前已經被植入MiaPaCa-2腫瘤的相同小鼠。在腫瘤移植後約7-10天，當腫瘤重量約為50-200mg時，將小鼠分配到治療組。小鼠的組通過一次/天腹膜內注射化合物13A或70A，以100mg/Kg的量治療14天。用媒介物對照。在治療開始後15天檢測腫瘤生長抑制。兩種化合物在該分析中都是活性的，與媒介物相比，化合物13A產生78％的腫瘤生長抑制，而化合物70A產生38％的抑制。
體內實施例5MiaPaCa-2異種移植分析，口服給藥。
類似於體內實施例4所述的研究，但利用口服給藥形式給予200mg/Kg的化合物13A和70A達7天，得到類似於體內實施例4的結果。兩種化合物在該分析中都是活性的，其中化合物13A產生83％的腫瘤生長抑制，而化合物70A產生27％的抑制。
在試驗的劑量下所有試驗的化合物都是安全的。
製劑和治療實施例。
製劑實施例1用於口服給藥的製劑。
用於口服給藥的固體製劑通過組合以下成分而製備本發明的化合物25.0％w/w硬脂酸鎂 0.5％w/w澱粉 2.0％w/w羥丙基甲基纖維素 1.0％w/w微晶纖維素71.5％w/w將該混合物進行壓縮以形成片劑或裝入容納例如100mg本發明化合物的硬明膠膠囊中。如果希望，則可通過施加膜形成劑(例如，羥丙基甲基纖維素)、顏料(例如，二氧化鈦)、以及增塑劑(例如，鄰苯二甲酸二乙酯)的懸浮液對片劑進行塗覆並通過蒸發溶劑而乾燥該膜。
製劑實施例2用於IV給藥的製劑。
用於IV給藥的製劑的製備是通過在磷酸鹽緩衝鹽水中溶解本發明的化合物(例如以藥用鹽形式)至濃度為1％w/v；並將該溶液消毒殺菌(例如，通過消毒過濾)，然後封裝在容納例如100mg的本發明化合物的消毒容器中。
可替換地，凍幹製劑的製備是通過將本發明的化合物(又例如以藥用鹽形式)溶解在合適的緩衝液(例如上述磷酸鹽-緩衝鹽水的磷酸鹽緩衝液)中，消毒該溶液並將其分散到合適的消毒小瓶中，凍幹該溶液以除去水，並密封該小瓶。可通過加入消毒水重配凍幹製劑，並且該重配的溶液可進一步用諸如0.9％的氯化鈉靜脈注射液或5％的葡萄糖靜脈注射液的溶液加以稀釋以用於給藥。
治療實施例。用本發明化合物的治療。
將稀釋在5％的葡萄糖靜脈注射液中的本發明的化合物在30分鐘內以100mg/m2的初始劑量給藥至患有代謝卵巢癌的病人，並且該劑量增大至250mg/m2、500mg/m2、750mg/m2、以及1000mg/m2。以1周的間隔期給予該化合物。以2周和3周間隔期將相同的劑量增加給藥至患有同樣癌症的其它病人。
雖然已經結合具體實施方式
和實施例描述了本發明，但對參考了該技能和本披露內容的本領域技術人員來說是顯而易見的具體披露的物質和方法的等同變換也可用於本發明，這些等同變換應包括在所附權利要求書的範圍內。
權利要求
1.一種化學式A、化學式B或化學式C的化合物 其中每個R獨立地為氫、C1-6烷基、或-CH2CH2X、其中每個X獨立地為Cl、Br、C1-6烷基磺醯氧基、滷代C1-6烷基磺醯氧基、或者是被多達三個選自滷素、C1-3烷基、滷代C1-3烷基、C1-3烷氧基、或滷代C1-3烷氧基的取代基可選取代的苯磺醯氧基，條件是每個二氨基磷酸酯基團中至少兩個R為-CH2CH2X；R1為可選取代的烷基、可選取代的雜烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、或可選取代的雜芳烷基；以及R2為可選取代的亞烷基、可選取代的雜亞烷基、可選取代的亞芳基、可選取代的亞芳二烷基、可選取代的雜亞芳基、或可選取代的雜亞芳二烷基，或其鹽。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中，每一個R為-CH2CH2X。
3.根據權利要求2所述的化合物，其中，每一個X為Cl、Br、甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基、苯磺醯氧基、或4-甲基苯磺醯氧基。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中，每一個X為Cl。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中，所述化合物為化學式A的化合物或其鹽。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中，R1被一個或多個基團所取代，與未取代的化合物，所述基團提高所述化合物的溶解性。
7.根據權利要求5所述的化合物，其中，R1為可選取代的烷基。
8.根據權利要求5所述的化合物，其中，R1為可選保護的巰基胺基酸的殘基、或修飾的巰基胺基酸的殘基，優選為巰基胺基酸的殘基。
9.根據權利要求5所述的化合物，其中，R1為可選地修飾的2-巰基乙酸或3-巰基丙酸，優選為可選地修飾的2-巰基乙醯胺的殘基。
10.根據權利要求5或6所述的化合物，其中，R1為可選取代的芳烷基。
11.根據權利要求10所述的化合物，其中，R1為可選取代的苄基。
12.根據權利要求1所述的化合物，其中，所述化合物選自[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基丁烷，N-甲基-2-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]乙醯胺，N-{2-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]乙醯基}-L-苯基丙氨酸，N-[2-(4-嗎啉代)乙基]-2-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]乙醯胺，3-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]L-丙氨酸，α-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]甲苯，α-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]-4-{[4-(2-噻吩甲醯基)-1-哌嗪基]羰基}甲苯，α-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]-4-[(乙氧羰甲基)-氨基羰基]甲苯，以及2-[[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]甲基]噻吩；及其鹽。
13.根據權利要求12所述的化合物，其中，所述化合物為N-甲基-2-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]乙醯胺。
14.根據權利要求12所述的化合物，其中，所述化合物為3-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧]乙基]磺醯基]L-丙氨酸或其鹽。
15.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中所述化合物為化學式B的化合物或其鹽。
16.根據權利要求15所述的化合物，其中，R2被一個或多個基團所取代，與未取代的化合物，所述基團提高所述化合物的溶解性。
17.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中所述化合物為化學式C的化合物或其鹽。
18.一種藥物組合物，包括權利要求1至17中任一項所述的化合物。
19.根據權利要求1至17中任一項所述的化合物在製備用於治療癌症的藥物中的應用。
20.一種治療人體癌症的方法，包括給予人體權利要求1至17中任一項所述的化合物或權利要求18所述的藥物組合物。
21.一種製備化學式A、化學式B、或化學式C的化合物的方法 其中每個R獨立地為氫、C1-6烷基、或-CH2CH2X、其中每個X獨立地為Cl、Br、C1-6烷基磺醯氧基、滷代C1-6烷基磺醯氧基、或者是被多達三個選自滷素、C1-3烷基、滷代C1-3烷基、C1-3烷氧基、或滷代C1-3烷氧基的取代基可選取代的苯磺醯氧基，條件是每個二氨基磷酸酯基團中至少兩個R為-CH2CH2X；R1為可選取代的烷基、可選取代的雜烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳基、或可選取代的雜芳烷基；以及R2為可選取代的亞烷基、可選取代的雜亞烷基、可選取代的亞芳基、可選取代的亞芳二烷基、可選取代的雜亞芳基、或可選取代的雜亞芳二烷基，或其鹽，包括(a)化學式AA、化學式BB、或化學式CC的相應化合物的氧化 如果必要，則對R1或R2中的任何反應性部分加以保護以免於氧化；可選地，接著進行以下的一步或多步(b)對被保護的化學式A、化學式B、或化學式C的化合物去保護；(c)將化學式A、化學式B、或化學式C的化合物的R基團轉化為其它R基團，以形成化學式A、化學式B、或化學式C的另一種化合物；(d)通過本身已知的合成方法對化學式A的化合物的R1基團或化學式B的化合物的R2基團加以修飾，以形成化學式A或化學式B的另一種化合物；(e)形成化學式A、化學式B、或化學式C的化合物的鹽；(f)將化學式A、化學式B、或化學式C的化合物的鹽轉化為化學式A、化學式B、或化學式C化合物的另一種鹽；以及(g)將化學式A、化學式B、或化學式C的化合物的鹽轉化為化學式A、化學式B、或化學式C的化合物的非鹽形式。
22.一種化學式BB或化學式CC的化合物 其中每個R獨立地為氫、C1-6烷基、或-CH2CH2X、其中每個X獨立地為Cl、Br、C1-6烷基磺醯氧基、滷代C1-6烷基磺醯氧基、或者是被多達三個選自滷素、C1-3烷基、滷代C1-3烷基、C1-3烷氧基、或滷代C1-3烷氧基的取代基可選取代的苯磺醯氧基，條件是每個二氨基磷酸酯基團中的至少兩個R為-CH2CH2X；以及R2為可選取代的亞烷基、可選取代的雜亞烷基、可選取代的亞芳基、可選取代的亞芳二烷基、可選取代的雜亞芳基、或可選取代的雜亞二芳烷基，或其鹽。
23.根據權利要求22所述的化合物，其中，每一個R為-CH2CH2X。
24.根據權利要求23所述的化合物，其中，每一個X為Cl、Br、甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基、苯磺醯氧基、或4-甲基苯磺醯氧基。
25.根據權利要求24所述的化合物，其中，每一個X為Cl。
26.根據權利要求22至25中任一項所述的化合物，其中所述化合物為化學式BB的化合物或其鹽。
27.根據權利要求22至25中任一項所述的化合物，其中所述化合物為化學式CC的化合物或其鹽。
28.一種藥物組合物，包括根據權利要求22至27中任一項所述的化合物。
29.根據權利要求22至27中任一項所述的化合物在製備用於治療癌症的藥物中的應用。
30.一種用於治療人體癌症的方法，包括給予人體權利要求22至27中任一項所述的化合物或權利要求28所述的藥物組合物。
全文摘要
二氨基磷酸磺醯乙酯和二氨基磷酸硫乙酯，其製備及製備中的中間體，包含其的製劑，以及其藥物應用。該化合物用於治療癌症，或單獨使用或與其他抗癌療法相結合。
文檔編號C07F9/24GK1956723SQ200580016057
公開日2007年5月2日 申請日期2005年5月20日 優先權日2004年5月21日
發明者戴維·R·艾倫, 馬文利, 布賴恩·T·彼得森, 路易絲·魯濱遜, 史蒂文·R·修, 施松遠, 雷納·J·西蒙, 凱文·T·韋伯, 麥可·M·威克 申請人:泰立克公司