一種雙模式協同增強磁共振造影劑及其合成方法
2023-07-29 21:08:16 2
專利名稱：一種雙模式協同增強磁共振造影劑及其合成方法
技術領域：
本發明涉及一種造影劑，特別是涉及一種雙模式協同增強磁共振造影劑及其合成方法。
背景技術：
納米技術的發展為化學、物理、生物、醫學以及能源等各個科學研究領域的發展帶來了巨大的變革。比如，磁性納米材料的順磁或鐵磁性質可以作為優良的磁共振成像的造影劑，可以有效地提高臨床上利用磁共振成像技術對疾病診斷的準確性。已經上市的磁共振造影材料Feridex是一種葡聚糖包裹的四氧化三鐵納米顆粒，它能夠作為良好的橫向弛豫成像(以下簡稱為T2成像)造影劑提高病變組織和正常組織間的明亮對比度，從而提高臨床診斷的可靠性。另外,具有順磁性的物質(如:GcT，Mn2+，Cu2+等)也可以作為良好的縱向弛豫成像(以下簡稱為T1成像)造影材料。目前，對於單一成像(T1或T2加權成像)所用的造影劑都能各自表現出良好的磁共振造影效果。然而，社會經濟的發展和進步使得人們對疾病診斷的準確性、精確性和可靠性提出了更高的要求。因此，發展一種可以在一臺磁共振成像儀器上實現T1-T2雙模式成像的造影材料用於疾病診斷已經迫在眉睫。已有設計思路是以T2造影材料為核，T1造影材料為殼來形成核殼結構組建T1-T2雙模式成像造影劑。然而,這種方法中T1造影材料磁化方向正好處於T2造影材料磁化矢量線的反方向，兩者互相削弱，因此，雙模式成像效果也不理想([I] J.S.Choi , J.H.Lee, T.H.Shin, H.T.Song, E.Y.Kim, J.Cheon, J.Am.Chem.Soc.2010，132，11015 ； [2]H.Yang, Y.M.Zhuang, Y.Sun, A.T.Dai, X.Y.Shi, D.M.Wu, F.Y.Li, H.Hu, S.P.Yang, Biomaterials2011, 32, 4584.)。
發明內容
本發明的目的在於提供一種雙模式協同增強磁共振造影劑及其合成方法。所述雙模式協同增強磁共振造影劑是通過縱向弛豫成像(以下簡稱為T1)和橫向弛豫成像(以下簡稱為T2)造影材料的化合物作為反應前軀體一鍋法合成，粒徑為2 50nm，產物中T1造影材料和T2造影材料之間的元素比例為1: (I 20)。所述造影材料的化合物可選自油酸鹽或乙醯丙酮鹽等。所述T1造影材料可採用順磁性物質,所述順磁性物質可選自Gd、Mn、Cu、Eu、Sm或其化合物；所述T2造影材料可採用超順磁性或鐵磁性物質，所述超順磁性或鐵磁性物質可選自Fe、Co、Ni或其化合物。所述雙模式協同增強磁共振造影劑的合成方法包括以下步驟:I)在惰性氣體氛圍中，將油酸釓或乙醯丙酮釓與油酸鐵或乙醯丙酮鐵同時溶解於十八烯或卞醚中，加入油酸，所得溶液加熱回流反應，得反應液；2)將步驟I)所得的反應液冷卻至室溫，並加入第I溶劑使產物沉澱，然後進行離心處理，棄去上清液並將沉澱重新溶解於第2溶劑中。
在步驟I)中，所述油酸釓或乙醯丙酮釓與油酸鐵或乙醯丙酮鐵的質量比可為(0.1 500): (10 1000)，所述油酸的加入量與油酸釓或乙醯丙酮釓的配比可為(0.01 10)mL: (0.1 500)mg,其中油酸以體積計算,油酸禮或乙醯丙酮禮以質量計算。在步驟2)中，所述第I溶劑可選自乙醇、異丙醇、丙酮等中的一種，所述第2溶劑可選自正己烷、氯仿、甲苯等中的一種。本發明結合納米技術的特點和磁共振成像的原理，提出了一種新穎的設計思路併合成了具有T1-T2雙模式磁共振造影性能的納米顆粒。基本思路為通過調控化學合成手段，將順磁性材料與超順磁或鐵磁性材料結合起來，通過共混形成一個納米統一體。在外界磁場條件下，這一納米顆粒內的兩種造影材料磁化矢量同向，並且T1造影材料磁化矢量與T2造影材料的局域磁場方向也一致，從而在T1和T2兩種成像模式中起到協同增強的雙模式磁共振造影效果。與傳統的採用以T2造影材料作為載體，然後再進行表面修飾連接T1造影材料的設計方法相比，本發明提出了內嵌合成的設計思路，一鍋法即得到本發明所述的納米材料，後期只需進行簡單的表面功能化即可直接應用，因此，本發明具有以下突出優點:(I)步驟簡易，操作方便，產量較高，易於放大化製備；(2)摻雜合成的思路保 證了 T1和T2兩種造影材料在外界磁場條件下，磁場方向平行同向，避免了上述傳統方法所造成的相互減弱，表現出協同增強的效果；(3) T1-T2雙模式成像造影劑本身具有兩種成像模式相互佐證的能力，可以在幾乎同時、同地、同解析度條件下得到兩種成像結果，從而可能為疾病的磁共振成像臨床研究乃至臨床診斷提供更高的準確性、精確性和可靠性。
圖1為本發明所述的T1-T2雙模式磁共振造影劑的設計原理示意圖。圖2為實施例1製備的直徑14nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的低分辨和高分辨(右上圖)的透射電鏡圖片。標尺為20nm。圖3為實施例2製備的直徑3nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的低分辨和高分辨(右上圖)的透射電鏡圖片。標尺為10nm。圖4為以直徑14nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒為例的高角暗場掃描透射電鏡面掃描圖片。在圖4中，A為多顆納米顆粒的鐵元素麵掃描圖像，B為多顆納米顆粒的釓元素麵掃描圖像，C為兩種元素的合併重疊圖像。圖5為以直徑14nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒為例的高角暗場掃描透射電鏡線掃描圖片。在圖5中，為其中一顆納米顆粒的鐵元素和釓元素的線掃描圖像；橫坐標為直徑Distance (nm)，縱坐標為強度Intensity ；曲線a為Fe (K)，曲線b為Gd (L)。圖6為直徑14nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的磁滯回歸曲線圖片，包括300K和5K兩個溫度條件。在圖6中，橫坐標為H(kOe)，縱坐標為M(emu/g);曲線a為5K，曲線b為 300K。圖7為直徑3nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的磁滯回歸曲線圖片，包括300K和5K兩個溫度條件。在圖7中，橫坐標為H(kOe)，縱坐標為M(emu/g);曲線a為5K，曲線b為 300K。
圖8為直徑14nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的T1-T2雙模式磁共振成像圖片。T1成像模式下從低濃度到高濃度圖像由暗變亮；T2成像模式下剛好相反。圖9為直徑3nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的T1模式磁共振成像圖片。
具體實施例方式下面通過實施例對本發明進行具體描述，本實施例只用於對本發明作進一步的說明，不能理解為對本發明保護範圍的限制，本領域的技術人員根據上述發明的設計原理以及製備方法做出的一些非本質的改進和調整，均屬本發明保護範圍。圖1給出本發明所述的T1-T2雙模式磁共振造影劑的設計原理示意圖。相比於傳統的T1和T2造影材料的結合方式，即T1造影材料連接在T2造影材料表面，因此在外界磁場條件下將處於T2造影材料磁場線的反方向，相互削弱。本發明提出的T1-T2雙模式磁共振造影劑的設計思路，是將T1造影 材料內嵌於T2造影材料裡面形成納米統一體；因此在外界磁場條件下兩者的磁場方向處於同向平行，協同增強。實施例1:直徑為14nm的氧化釓摻雜氧化鐵納米顆粒(Gd: Fe=I: 10)的製備在50mL三口燒瓶中，加入0.9g油酸鐵和0.1g油酸釓(Gd: Fe=I: 10)，並用15mL十八烯溶解，同時加入0.2mL油酸。將反應瓶中的空氣置換成氮氣，重複3次。然後加熱至回流溫度並保持I小時後反應停止，反應液自然冷卻至室溫。在反應液中加入40mL的異丙醇，6000rpm離心IOmin棄去上清液。所得沉澱重新溶解於IOmL正己烷中，即得直徑約為14nm的釓摻雜氧化鐵納米顆粒。圖2給出實施例1製備的直徑14nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的低分辨和高分辨(右上圖)的透射電鏡圖片。實施例2:直徑為3nm的氧化釓摻雜氧化鐵納米顆粒(Gd: Fe=I: 20)的製備在50mL三口燒瓶中，加入0.176g乙醯丙酮鐵和0.16g油酸釓(Gd: Fe=I: 20)，溶解於15mL卞醚中，同時加入0.6mL油酸，0.6mL油胺和0.39g的1，2-十六烷基二醇。將反應瓶中的空氣置換成氮氣，重複3次。然後加熱至回流溫度並保持0.5小時後反應停止，反應液自然冷卻至室溫。在反應液中加入40mL的乙醇，6000rpm離心IOmin棄去上清液。所得沉澱重新溶解於IOmL正己烷中，即得直徑約為3nm的釓摻雜氧化鐵納米顆粒。圖3給出實施例2製備的直徑3nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的低分辨和高分辨(右上圖)的透射電鏡圖片。圖4給出以直徑14nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒為例的高角暗場掃描透射電鏡面掃描圖片。在圖4中，A為多顆納米顆粒的鐵元素麵掃描圖像，B為多顆納米顆粒的釓元素麵掃描圖像，C為兩種元素的合併重疊圖像。圖5給出以直徑14nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒為例的高角暗場掃描透射電鏡線掃描圖片。在圖5中，為其中一顆納米顆粒的鐵元素和釓元素的線掃描圖像。由圖4和5的結果表明，釓均勻摻雜在氧化鐵納米顆粒中。圖6給出直徑14nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的磁滯回歸曲線圖片，包括300K和5K兩個溫度條件。如圖6所示曲線表明，納米顆粒磁性介於超順磁和順磁性之間。圖7給出直徑3nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的磁滯回歸曲線圖片，包括300K和5K兩個溫度條件。如圖7所示曲線表明，由於小尺寸磁性納米顆粒的自旋-斜交作用，這種納米顆粒表現出明顯得順磁性。
圖8給出直徑14nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的T1-T2雙模式磁共振成像圖片。T1成像模式下從低濃度到高濃度圖像由暗變亮；T2成像模式下剛好相反。結果表明，這種納米顆粒具有明顯的T1-T2雙模式成像造影效果。圖9給出直徑3nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的T1模式磁共振成像圖片。結果明顯出明顯的T1成像造 影效果。
權利要求
1.一種雙模式協同增強磁共振造影劑，其特徵在於是通過縱向弛豫成像和橫向弛豫成像造影材料的化合物作為反應前軀體一鍋法合成，粒徑為2 50nm，產物中縱向弛豫成像和橫向弛豫成像造影材料之間的元素比例為1:1 20。
2.如權利要求1所述一種雙模式協同增強磁共振造影劑，其特徵在於所述造影材料的化合物選自油酸鹽或乙醯丙酮鹽。
3.如權利要求1所述一種雙模式協同增強磁共振造影劑，其特徵在於所述縱向弛豫成像造影材料採用順磁性物質；所述橫向弛豫成像造影材料採用超順磁性或鐵磁性物質。
4.如權利要求3所述一種雙模式協同增強磁共振造影劑，其特徵在於所述順磁性物質選自Gd、Mn、Cu、Eu、Sm或其化合物；所述超順磁性或鐵磁性物質選自Fe、Co、Ni或其化合物。
5.如權利要求1所述一種雙模式協同增強磁共振造影劑的合成方法，其特徵在於包括以下步驟: 1)在惰性氣體氛圍中，將油酸釓或乙醯丙酮釓與油酸鐵或乙醯丙酮鐵同時溶解於十八烯或卞醚中，加入油酸，所得溶液加熱回流反應，得反應液； 2)將步驟I)所得的反應液冷卻至室溫，並加入第I溶劑使產物沉澱，然後進行離心處理，棄去上清液並將沉澱重新溶解於第2溶劑中。
6.如權利要求5所述一種雙模式協同增強磁共振造影劑的合成方法，其特徵在於在步驟I)中，所述油酸釓或乙醯丙酮釓與油酸鐵或乙醯丙酮鐵的質量比為(0.1 500): (10 1000)，所述油酸的加入量與油酸釓或乙醯丙酮釓的配比為(0.01 10)mL: (0.1 500)mg，其中油酸以體積計算，油酸釓或乙醯丙酮釓以質量計算。
7.如權利要求5所述一種雙模式協同增強磁共振造影劑的合成方法，其特徵在於在步驟2)中，所述第I溶劑選自 乙醇、異丙醇、丙酮中的一種。
8.如權利要求5所述一種雙模式協同增強磁共振造影劑的合成方法，其特徵在於在步驟2 )中，所述第2溶劑選自正己烷、氯仿、甲苯中的一種。
全文摘要
一種雙模式協同增強磁共振造影劑及其合成方法，涉及一種造影劑。所述雙模式協同增強磁共振造影劑是通過T1和T2造影材料的化合物作為反應前軀體一鍋法合成。將油酸釓或乙醯丙酮釓與油酸鐵或乙醯丙酮鐵同時溶解於十八烯或卞醚中，加入油酸，所得溶液加熱回流反應，得反應液，冷卻至室溫，加入第1溶劑使產物沉澱，然後進行離心處理，棄去上清液並將沉澱重新溶解於第2溶劑中。步驟簡易，操作方便，產量較高，易於放大化製備；摻雜合成的思路保證了T1和T2兩種造影材料在外界磁場條件下，磁場方向平行同向，T1-T2雙模式成像造影劑本身具有兩種成像模式相互佐證的能力，可以在幾乎同時、同地、同解析度條件下得到兩種成像結果。
文檔編號A61K49/06GK103110963SQ20131005769
公開日2013年5月22日 申請日期2013年2月22日 優先權日2013年2月22日
發明者高錦豪, 周子健, 王效民, 尹震宇, 池小琴, 楊麗嬌 申請人:廈門大學