一種固體製劑的製備方法及所得固體製劑的製作方法

2023-07-29 01:18:36 1

專利名稱：一種固體製劑的製備方法及所得固體製劑的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種固體製劑的製備方法及所得固體製劑。
背景技術：
在藥物製劑領域，藥物活性成分的粒徑對固體製劑的製備過程和質量密切相關。 在具體的藥物製劑的製備工藝中，通常依據藥物的溶解特性和生物膜通透性，來選擇合適 的藥物活性成分的粒徑。例如，若屬於溶解性較差，藥物溶出是吸收限速過程的藥物，可選 擇較小的粒徑，以促進藥物的吸收。再例如，若屬於可壓性較差的藥物，可通過選擇合適的 粒徑，以及加入適宜的輔料來改善其可壓性。因此，在藥物固體製劑的製備工藝中，時常涉 及到對藥物活性成分的粒徑的選擇控制。目前，大多通過選擇不同的機械粉碎方法及粉碎 工藝條件，以實現對藥物活性成分粒徑的選擇控制。但是，機械粉碎的處理方法存在粉塵多、汙染環境和損耗大等問題。對於一些高活 性藥物，還容易在機械粉碎過程中，使操作人員產生不良反應，存在嚴重的安全隱患。例如， 相當多的鎮靜安眠藥物，如右旋佐匹克隆、阿普唑侖等藥物活性較高，吸入較低劑量的藥物 粉末即可快速產生催眠效果，在對這類藥物進行粉碎處理時，極易發生致操作人員快速催 眠的不良反應，引發安全事故。再例如，在對一些高活性的激素或抗腫瘤等藥物進行粉碎處 理時，吸入或接觸藥物粉末，極易使操作人員產生嚴重的藥物不良反應。並且，目前廣泛使用的普通機械粉碎方法(如採用常用的萬能粉碎機)，平均粒徑 一般達到100微米左右。由該方法處理製得的固體製劑的溶出特性尚不夠理想。在機械粉碎處理的工藝中，對於在固體製劑中含量較低(如彡5wt% )的高活性藥 物活性成分，還涉及其與輔料混合的分散均勻性問題。通常，採用將藥物活性成分與輔料等 量稀釋逐步擴大的方法，以使藥物活性成分在固體製劑中分散均勻。但該方法工藝操作繁 瑣，同樣會產生粉塵多、汙染環境、損耗大和勞動防護存在安全隱患等諸多問題。此外，固體製劑的製備還需考慮產品的各種性能是否能滿足需要。例如，是否能保 證較佳的含量均勻度。再例如，穩定性是固體製劑質量的考察重點，其包括在固體製劑貯存 期內，藥物活性成分的化學穩定性、有關物質(即雜質)的含量、固體製劑性狀穩定性、以及 溶出穩定性等，是否處在藥品標準限度內。因此，針對上述現有技術的缺陷，亟待尋求一種既可避免機械粉碎處理方法的上 述缺陷，又可保證固體製劑各種性能優良的製備方法。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的固體製劑製備方法通過機械粉碎 的方式選擇控制藥物活性成分的粒徑，會造成環境汙染，存在嚴重的安全隱患，損耗大，且 所得固體藥物製劑的溶出性等不夠理想的缺陷，而針對水不溶性或水難溶性鹼性藥物，提 供一種操作更簡便，汙染更小，沒有前述安全隱患，且能保證所製得的固體製劑具有優異的 溶出特性、穩定性和含量均勻度的製備方法及所得固體製劑。
為解決上述技術問題，本發明人另闢蹊徑，獨特的採用酸性溶液溶解水不溶性和/ 或水難溶性鹼性藥物，之後在製備過程中降低酸性，並使藥物回復固體狀態，從而避免了機 械粉碎處理的諸多缺陷，並且，本發明人還意外的發現，該方法所製得的固體製劑具有優異 的溶出特性、穩定性和含量均勻度。本發明的製備方法包括如下步驟將水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分 溶於含酸化劑的酸性溶液中，製得含藥酸性液；之後，將鹼化劑、輔料和所述的含藥酸性液 均勻的混合，進行溼法制粒；其中，所述的鹼化劑為使鹼化劑與含藥酸性液的混合液的酸性 相對於含藥酸性液的酸性降低的試劑。本發明中，所述的水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分選自現有的各種符 合上述性質的藥物活性成分，包括同時具有酸性基團和鹼性基團的兩性藥物活性成分。本 領域中，所述的鹼性藥物活性成分大都為弱鹼類藥物活性成分。本發明優選活性較高、在固 體製劑中含量較低(一般為20%以下，較佳的為5%以下，更佳的為1 %以下，百分比為質量 百分比)的水不溶性或水難溶性鹼性藥物。更具體的，本發明優選但不限於右旋佐匹克隆、 地西泮、艾司唑侖、阿普唑侖、佐匹克隆、阿立哌唑、利醅酮、米非司酮、奮乃靜、狄戈辛、阿戈 美拉汀、伊潘立酮、帕潘立酮、奧氮平、氟哌啶醇、雙嘧達莫、卡比馬唑、甲氧氯普胺、米諾地 爾或利血平。根據水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分在固體製劑中的常規含量， 即可確定製備過程中，水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分佔溼法制粒乾物料的質 量百分比。根據需要，除水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分之外，還可加入其他藥 物活性成分，製備為複方固體製劑，如奧氮平與鹽酸氟西汀、米非司酮與雙炔失碳酯的複方 固體製劑。本發明中，所述的酸化劑是指能使水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分完 全溶解於含酸化劑的酸性溶液中的酸性試劑。根據本領域常識，所述的酸化劑應為藥學上 可接受的，且與水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分相配伍的試劑。本發明中，所述 的配伍是指可共存，無不良影響。所述的酸化劑可為單一的酸化劑，也可為兩種以上成分組 成的複合酸化劑，可選自各種酸，如無機強酸、無機中強酸和有機弱酸中的一種或多種，較 佳的選自鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸、乳酸、醋酸、氫溴酸、硫酸、 硝酸和磷酸中的一種或多種，更佳的為鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、醋酸或磷酸。更 具體的，本發明特別優選下述酸化劑當水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分為右旋佐匹克隆時，所述的酸化劑 為鹽酸、枸櫞酸、蘋果酸或酒石酸，最佳的為鹽酸。當水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分為佐匹克隆時，所述的酸化劑為枸 櫞酸、鹽酸、蘋果酸或酒石酸，最佳的為枸櫞酸。當水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分為阿立哌唑時，所述的酸化劑為選 自鹽酸、枸櫞酸、蘋果酸或乳酸，最佳的為鹽酸或枸櫞酸。當水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分為利培酮時，所述的酸化劑為鹽 酸、枸櫞酸或酒石酸，最佳的為鹽酸或枸櫞酸。當水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分為雙嘧達莫時，所述的酸化劑為鹽 酸或枸櫞酸。所述的酸化劑的用量至少為能使水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分完全溶解的最小量，較佳的為此最小量的1 1. 5倍，最佳的為1 1. 05倍。可溶解水不溶 性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分的酸化劑的量與諸多因素有關，如酸化劑種類、溶劑 種類、酸化劑中可與水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分的鹼性中心相結合的氫離 子數、以及含藥酸性液配製條件(如溫度)等有關。其中，所述的鹼性中心是指水不溶性和 /或水難溶性鹼性藥物活性成分中可與酸化劑分子中氫離子結合的基團或部位。因此，上述 最小量是指在同一溶劑和含藥酸性液配製條件下，對某種水不溶性和/或水難溶性鹼性藥 物活性成分而言，某種酸化劑可將其溶解的最小量，通過簡單的常規方法即可確定該最小 量在同一溶劑和含藥酸性液配製條件下，採用逐漸增大某種酸化劑的用量溶解某種水不 溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分，剛好完全溶解時，即為最小量。本發明人經大量實 驗摸索得出，具體而言，酸化劑與水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分的摩爾比一 般為0. 1 2. 5，大多為0. 5 1. 5，本發明特別優選下述用量的酸化劑對於右旋佐匹克隆，特別優選其摩爾量0. 75 1. 05倍的鹽酸，或其摩爾量0. 9 1. 1倍的枸櫞酸。對於佐匹克隆，特別優選其摩爾量0. 9 1. 1倍的枸櫞酸，或其摩爾量0. 95 1. 2 倍的鹽酸。對於阿立哌唑，特別優選其摩爾量0. 9 1. 2倍的鹽酸，或其摩爾量0. 8 1. 3倍 的枸櫞酸，或阿立哌唑摩爾量0. 8 1. 1倍的蘋果酸。當水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分為雙嘧達莫時，選擇雙嘧達莫摩爾 量0. 7 1. 2倍的鹽酸，或雙嘧達莫摩爾量0. 7 1. 1倍的枸櫞酸。對於利培酮，特別優選其摩爾量0. 8 2. 1倍的鹽酸，或其摩爾量0. 3 1. 1倍的 枸櫞酸，或其摩爾量0. 25 1. 1倍的酒石酸。本發明中，所述的含酸化劑的酸性溶液中的溶劑可為水、有機溶劑或者水和有機 溶劑的混合液。根據本領域常識，選擇的溶劑應為酸化劑中離子可解離的溶劑。例如，酸化 劑為無機物時，可選擇水或水和有機溶劑的混合液；酸化劑為有機物時，可為水、水和有機 溶劑的混合液、或者有機溶劑。若藥物活性成分在某些有機溶劑中有優於在水中的溶解性， 較佳的選擇水與該有機溶劑的混合液，以利於藥物活性成分的溶解，減少酸性溶液的用量， 利於後續制粒步驟的操作。所述的有機溶劑根據其對水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活 性成分的溶解性優於水的原則在藥劑領域可接受的溶劑中進行選擇，較佳的為能與水混溶 的有機溶劑，如藥劑領域常用的水溶性醇類溶劑，如乙醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、異丙醇和 叔丁醇等，優選乙醇、丙酮、丙二醇和丙三醇中的一種或多種，特別優選乙醇。水與有機溶 劑的混合液中，有機溶劑的濃度可任意選擇。所述的酸性溶液中溶劑的用量以至少使得藥 物可溶解，至少為溼法制粒所需制粒液最小量，一般為溼法制粒乾物料的質量百分比5 100%，較佳的為10 50%。在製備含藥酸性液時，可加入一些輔料，如粘合劑、表面活性劑、增溶劑和固體分 散體的水溶性載體等。較佳的，在將水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分溶於含酸 化劑的酸性溶液中的同時和/或之後，還加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性 載體中的一種或多種，然後將所得含藥酸性液進行後續步驟，即與鹼化劑和輔料均勻混合， 進行溼法制粒。其中，將固體分散體的水溶性載體與水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活 性成分同時加入含酸化劑的酸性溶液中時，此時加入的固體分散體的水溶性載體的量需控制在能保證水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分完全溶解於含酸化劑的酸性溶液 中的量以下；之後還可以再向該溶液中加入固體分散體的水溶性載體，當加入量較大時，所 得含藥酸性液可能為懸濁液或粘稠液形式。本發明特別優選加入聚維酮、聚乙二醇(優選 聚乙二醇400-8000)、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80、硬脂酸聚烴氧 40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、β -環糊精和麥芽糖醇中的一種或多種。所述的表面活性劑和/ 或增溶劑的加入量較佳的為水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分質量的0. 05 5 倍。所述的固體分散體的水溶性載體的加入量較佳的為水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物 活性成分質量的1 10倍。按上述操作加入表面活性劑和/或增溶劑，可增加水不溶性和 /或水難溶性鹼性藥物活性成分在酸性溶液中的溶解度，減少溶劑用量，利於後續制粒步驟 的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體 中的一種或多種，尤其是固體分散體的水溶性載體可使所得固體製劑的溶出特性更佳。較佳的，在製備含藥酸性液時，可以通過熱水浴等常規加熱方法，適當升高含藥酸 性液的配製溫度，以利於藥物活性成分的溶解。以水為溶劑時，較佳的升高至40 80°C。 以水和有機溶劑的混合溶液為溶劑時，較佳的升高為40 70°C。以乙醇為溶劑時，較佳的 升高為30 50°C。本發明中，所述的輔料可選自本領域任何已知的並廣泛使用的輔料，如填充劑、粘 合劑、崩解劑、吸附劑和潤滑劑等等。所述的輔料的含量可按照本領域常規知識進行選擇。 其中，所述的填充劑較佳的為乳糖、微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、甘露醇、蔗糖和麥芽糖 醇中的一種或多種。所述的粘合劑較佳的為羥丙甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素和羥丙纖維 素中的一種或多種。所說的崩解劑較佳的為羧甲澱粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯聚乙烯吡 咯烷酮和交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。所述的潤滑劑較佳的為膠態二氧化矽、硬 脂酸富馬酸鈉、滑石粉或硬脂酸鎂。所述的輔料的含量可按照本領域常規知識進行選擇。本發明中，所述的鹼化劑是指能使鹼化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對於含 藥酸性液的酸性降低的試劑。例如，無機強鹼(如氫氧化鈉)、弱酸強鹼鹽(如碳酸鈉、磷酸 氫二鈉，以及有機弱酸的共軛鹼(如枸櫞酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸鈉和醋酸鈉))，或酸性低 於強酸性酸化劑，且能與其形成緩衝對的酸(如甘氨酸和丙氨酸)。根據本領域常識，所述 的鹼化劑都應為藥學上可接受的，且與水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分相配伍 的試劑。較佳的，本發明優選下述類型的酸化劑和鹼化劑的組合類型1 所述的酸化劑為無機強酸，所述的鹼化劑為無機強鹼，如鹽酸和氫氧化 鈉。類型2 所述的酸化劑為無機強酸，所述的鹼化劑為無機弱酸強鹼鹽，如鹽酸和碳
酸鈉，鹽酸和磷酸氫二鈉。類型3 所述的酸化劑為無機強酸，所述的鹼化劑為有機弱酸強鹼鹽，如鹽酸和枸 櫞酸鈉，鹽酸和酒石酸鈉，鹽酸和醋酸鈉，或鹽酸和蘋果酸鈉。類型4 所述的酸化劑為有機弱酸，所述的鹼化劑為該有機弱酸的共軛鹼，酸化劑 和鹼化劑組成互為共軛酸鹼的緩衝對，例如枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、馬來 酸、乳酸和醋酸中的一種或多種與其相應的共軛鹼組成的緩衝對，優選下述緩衝對中的一 種或多種枸櫞酸和枸櫞酸鈉，酒石酸和酒石酸鈉，蘋果酸和蘋果酸鈉，以及醋酸和醋酸鈉。
類型5 所述的酸化劑為有機弱酸，所述的鹼化劑為無機強鹼或無機弱酸強鹼鹽， 酸化劑和鹼化劑形成緩衝對，如枸櫞酸和碳酸鈉，蘋果酸和碳酸鈉，蘋果酸和磷酸氫二鈉， 或枸櫞酸和磷酸氫二鈉。類型6 所述的酸化劑為無機強酸，所述的鹼化劑為弱酸，且能與其形成緩衝對的 酸，例如，鹽酸和甘氨酸，或鹽酸和丙氨酸。類型7 所述的酸化劑為無機中強酸，所述的鹼化劑為無機強鹼、無機弱酸強鹼鹽 或有機弱酸強鹼鹽，如磷酸和氫氧化鈉、磷酸和碳酸鈉，或磷酸和磷酸氫二鈉。所述的鹼化劑的量為至少能使鹼化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對於含藥 酸性液的酸性降低的量。較佳的，酸化劑與鹼化劑的用量滿足下述關係式1所得值為 0. 01 1. 5，更佳的為0. 3 1. 2。(鹼化劑摩爾數XA)/(酸化劑摩爾數XB)式1其中，當酸化劑和鹼化劑為類型1、2或5時，A為鹼化劑分子陰離子總價態數_鹼 化劑分子中的氫離子數；當酸化劑和鹼化劑為類型1、2、3或6時，B為酸化劑分子中的氫離子數；當酸化劑和鹼化劑為類型4時，A/B為1 ；當酸化劑和鹼化劑為類型5時，B為1 ；當酸化劑和鹼化劑為類型3或6時，A為1。本發明特別優選對於右旋佐匹克隆，特別優選式1值為0. 9 1. 1的鹽酸和碳酸鈉，式1值為 0. 9 1. 05的鹽酸和氫氧化鈉，或式1值為0. 4 1. 2的枸櫞酸和枸櫞酸鈉。對於佐匹克隆，特別優選式1值為0. 6 1. 2的枸櫞酸和枸櫞酸鈉，式1值為 0. 1 1的鹽酸和碳酸鈉，或式1值為0. 1 1的鹽酸和氫氧化鈉。對於阿立哌唑，特別優選式1值為0. 01 1. 1的鹽酸和氫氧化鈉，或0. 1 1. 3 的枸櫞酸和枸櫞酸鈉，或式1值為0. 2 1. 0的鹽酸和碳酸鈉。對於利培酮，特別優選式1值為0. 01 1. 1的鹽酸和氫氧化鈉，或0. 1 1. 5的 枸櫞酸和枸櫞酸鈉，或式1值為0. 1 1. 3的鹽酸和甘氨酸。對於雙嘧達莫，本發明最優選氫氧化鈉與鹽酸。對於某些水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分，在配方中鹼化劑用量很少 的情況下，固體製劑仍然可具有較佳的穩定性，但在不影響製劑穩定性的前提下，適當增加 鹼化劑用量降低酸性，能減少藥物活性成分在製備過程中的遷移，也利於緩和固體製劑的
酸鹼度。本發明中，所述的溼法制粒可按照本領域屬於溼法制粒範疇的各種制粒方法的常 規步驟和條件進行，如擠壓制粒(如搖擺機擠壓、螺旋擠壓和旋轉擠壓等)、攪拌制粒、流化 噴霧制粒和離心噴霧制粒等。對於在固體製劑中劑量較大(一般大於20%)，或在含酸化 劑的酸性溶液中溶解度較小，需較大量的酸性溶液才可溶解完全的水不溶性和/或水難溶 性鹼性藥物活性成分，可選擇對制粒溶液量限制小的溼法制粒工藝，如流化噴霧制粒或離 心噴霧制粒。較佳的，所述的將鹼化劑、輔料和所述的含藥酸性液均勻的混合，進行溼法制粒的 具體操作方式選自下述方式中的任一種方式(1)將鹼化劑或含鹼化劑的溶液和輔料均勻混合，再與含藥酸性液均勻混合，進行擠壓制粒或攪拌制粒；方式(2)將含藥酸性液與，鹼 化劑或含鹼化劑的溶液均勻的混合，得制粒液，之後再將該制粒液與輔料進行擠壓制粒、攪 拌制粒、流化噴霧制粒或離心噴霧制粒等；方式(3)將含藥酸性液與輔料均勻的混合，之後 再與含鹼化劑的溶液均勻的混合，進行擠壓制粒或攪拌制粒。所述的含鹼化劑的溶液是指， 按本領域常規操作，用少量溶劑溶解鹼化劑所得的溶液，以方便進行混勻步驟；所述的溶劑 可為水、有機溶劑或水和有機溶劑的混合液。所述的有機溶劑同前述。溼法制粒完成後，可直接得到固體顆粒製劑，也可作為製劑中間體，經進一步的常 規步驟，製得片劑或膠囊劑等其他形式的固體製劑。本發明中，上述各優選條件，可在符合本領域常識的基礎上任意組合，即可得本發 明各較佳實例。本發明中，所用試劑和原料可通過市售可得，部分原料藥可按照現有文獻方法製備。進一步的，本發明還涉及由上述方法製得的固體製劑。本發明的積極進步效果在於本發明的製備方法避免了機械粉碎處理所帶來的汙 染嚴重、損耗大和安全隱患嚴重的缺陷。該方法操作簡便易行，安全係數高，易應用於工業 化生產。本發明的固體製劑具有優異的溶出特性，生物利用度高，個體差異小，且還具有較 佳的穩定性和含量均勻度。
具體實施例方式下面用實施例來進一步說明本發明，但本發明並不受其限制。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商 所建議的條件。劑型規格以藥物活性成分含量計，如2mg/片，是指每片中含藥物活性成分 2mg。用量單位為克，百分比為質量百分比。藥物和溶劑的質量百分比為佔溼法制粒乾物料的質量百分比。其中，溶劑的用量 包括酸化劑和鹼化劑的水溶液中的水。
權利要求
1.一種固體製劑的製備方法，其特徵在於其包括如下步驟將水不溶性和/或水難溶 性鹼性藥物活性成分溶於含酸化劑的酸性溶液中，製得含藥酸性液；之後，將鹼化劑、輔料 和所述的含藥酸性液均勻的混合，進行溼法制粒；其中，所述的鹼化劑為使鹼化劑與含藥酸 性液的混合液的酸性相對於含藥酸性液的酸性降低的試劑。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物 活性成分為在固體製劑中含量為20%以下，較佳的為5%以下，更佳的為1 %以下的水不溶 性或水難溶性鹼性藥物。
3.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物 活性成分為右旋佐匹克隆、地西泮、艾司唑侖、阿普唑侖、佐匹克隆、阿立哌唑、利醅酮、米非 司酮、奮乃靜、狄戈辛、伊潘立酮、帕潘立酮、奧氮平、氟哌啶醇、雙嘧達莫、卡比馬唑、甲氧氯 普胺、米諾地爾或利血平。
4.如權利要求1 3任一項所述的方法，其特徵在於所述的酸化劑為無機強酸、無機 中強酸和有機弱酸中的一種或多種，較佳的選自鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、富馬酸、琥珀酸、馬來 酸、乳酸、醋酸和磷酸中的一種或多種，更佳的為鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、醋酸或磷酸。
5.如權利要求1 4任一項所述的方法，其特徵在於所述的酸化劑的用量為，能使水 不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分完全溶解的最小量的1 1. 5倍，更佳的為1 1. 05 倍。
6.如權利要求1 4任一項所述的方法，其特徵在於所述的酸化劑與水不溶性和/或 水難溶性鹼性藥物活性成分的摩爾比為0. 1 2. 5，更佳的為0. 5 1. 5。
7.如權利要求1 6任一項所述的方法，其特徵在於所述的含酸化劑的酸性溶液中 的溶劑為水、有機溶劑或者水和有機溶劑的混合液，且酸化劑中離子在該溶劑中可解離；所 述的有機溶劑為水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分的溶解性優於水的藥劑領域 可接受的溶劑；所述的有機溶劑較佳的為藥劑領域常用的水溶性醇類溶劑，更佳的為乙醇、丙二醇、丙 三醇、丙酮、異丙醇和叔丁醇中的一種或多種，最佳的為乙醇。
8.如權利要求1 7任一項所述的方法，其特徵在於所述的酸性溶液中溶劑的用量 為溼法制粒乾物料的質量百分比5 100%，較佳的為10 50%。
9.如權利要求1 8任一項所述的方法，其特徵在於在所述的將水不溶性和/或水 難溶性鹼性藥物活性成分溶於含酸化劑的酸性溶液中的同時和/或之後，還加入表面活性 劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種，然後將所得含藥酸性液進行後續 步驟，即與鹼化劑和輔料均勻混合，進行溼法制粒；其中，將固體分散體的水溶性載體與水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分同時 加入含酸化劑的酸性溶液中時，此時加入的固體分散體的水溶性載體的量控制在能保證水 不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分完全溶解於含酸化劑的酸性溶液中的量以下；所述的表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種較佳的為聚維 酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80、硬脂酸聚烴氧40酯、 乳糖、甘露醇、蔗糖、β-環糊精和麥芽糖醇中的一種或多種。
10.如權利要求9任一項所述的方法，其特徵在於所述的表面活性劑和/或增溶劑的 加入量為水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分質量的0. 05 5倍；所述的固體分散 體的水溶性載體的加入量為水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分質量的1 10倍。
11.如權利要求1 10任一項所述的方法，其特徵在於在製備所述的含藥酸性液時， 以水為溶劑時，升高含藥酸性液溫度至40 80°C ；以水和有機溶劑的混合溶液為溶劑時， 升高含藥酸性液溫度至40 70°C ；以乙醇為溶劑時，升高含藥酸性液溫度至30 50°C。
12.如權利要求1 11任一項所述的方法，其特徵在於所述的鹼化劑為無機強鹼、弱 酸強鹼鹽、有機弱酸的共軛鹼、或酸性低於強酸性酸化劑，且能與其形成緩衝對的酸，較佳的為氫氧化鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鈉、枸櫞酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸鈉、醋酸鈉、甘氨 酸和丙氨酸中的一種或多種。
13.如權利要求1 11任一項所述的方法，其特徵在於所述的酸化劑和鹼化劑為下 述類型中的任一種類型1 所述的酸化劑為無機強酸，所述的鹼化劑為無機強鹼； 類型2 所述的酸化劑為無機強酸，所述的鹼化劑為無機弱酸強鹼鹽； 類型3 所述的酸化劑為無機強酸，所述的鹼化劑為有機弱酸強鹼鹽； 類型4 所述的酸化劑為有機弱酸，所述的鹼化劑為該有機弱酸的共軛鹼； 類型5 所述的酸化劑為有機弱酸，所述的鹼化劑為無機強鹼或無機弱酸強鹼鹽；和 類型6 所述的酸化劑為無機強酸，所述的鹼化劑為弱酸，且能與其形成緩衝對的酸； 類型7 所述的酸化劑為無機中強酸，所述的鹼化劑為無機強鹼、無機弱酸強鹼鹽或有 機弱酸強鹼鹽；較佳的，所述的酸化劑和鹼化劑為鹽酸和氫氧化鈉，鹽酸和碳酸鈉，鹽酸和磷酸氫二 鈉，鹽酸和枸櫞酸鈉，鹽酸和酒石酸鈉，鹽酸和蘋果酸鈉，鹽酸和醋酸鈉，枸櫞酸和枸櫞酸 鈉，酒石酸和酒石酸鈉，蘋果酸和蘋果酸鈉，醋酸和醋酸鈉，枸櫞酸和碳酸鈉，蘋果酸和碳酸 鈉、蘋果酸與磷酸氫二鈉，枸櫞酸和磷酸氫二鈉、鹽酸和甘氨酸，鹽酸和丙氨酸，磷酸和氫氧 化鈉、磷酸和碳酸鈉，或磷酸和磷酸氫二鈉。
14.如權利要求13所述的方法，其特徵在於所述的酸化劑與鹼化劑的用量滿足下述 關係式1所得值為0. 01 1. 5，更佳的為0. 3 1. 2 ；(鹼化劑摩爾數XA)/(酸化劑摩爾數XB)式1其中，當酸化劑和鹼化劑為類型1、2或5時，A為鹼化劑分子陰離子總價態數一鹼化劑 分子中的氫離子數；當酸化劑和鹼化劑為類型1、2、3或6時，B為酸化劑分子中的氫離子數； 當酸化劑和鹼化劑為類型4時，A/B為1 ； 當酸化劑和鹼化劑為類型5時，B為1 ； 當酸化劑和鹼化劑為類型3或6時，A為1。
15.如權利要求1 14任一項所述的方法，其特徵在於所述的將鹼化劑、輔料和所述 的含藥酸性液均勻的混合，進行溼法制粒的具體操作方式選自下述方式中的任一種方式(1)將鹼化劑或含鹼化劑的溶液和輔料均勻混合，再與含藥酸性液均勻混合，進 行擠壓制粒或攪拌制粒；方式(2)將含藥酸性液與，鹼化劑或含鹼化劑的溶液均勻的混合，得制粒液，之後再將該制粒液與輔料進行擠壓制粒、攪拌制粒、流化噴霧制粒或離心噴霧制粒等；方式(3)將含藥酸性液與輔料均勻的混合，之後再與含鹼化劑的溶液均勻的混合，進 行擠壓制粒或攪拌制粒。
16.如權利要求1 15任一項所述的方法，其特徵在於將如權利要求1 16任一項 所述的方法製得的固體顆粒，經進一步的常規步驟，製得片劑或膠囊劑。
17.如權利要求1 16任一項所述的方法製得的固體製劑。
全文摘要
本發明公開了一種固體製劑的製備方法將水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分溶於含酸化劑的酸性溶液中，製得含藥酸性液；將鹼化劑、輔料和所述的含藥酸性液均勻的混合，進行溼法制粒；其中，所述的鹼化劑使鹼化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對於含藥酸性液的酸性降低。本發明還公開了上述方法製得的固體製劑。本發明的方法避免了機械粉碎處理所帶來的汙染嚴重、損耗大和安全隱患嚴重的缺陷，操作簡便易行，安全係數高，易應用於工業化生產。該方法製得的固體製劑具有較現有技術顯著提高的溶出特性，且具有至少與現有技術相當，甚至更佳的穩定性和含量均勻度。
文檔編號A61K47/34GK102106807SQ200910247360
公開日2011年6月29日 申請日期2009年12月29日 優先權日2009年12月29日
發明者譚波, 鄭斯驥 申請人:上海中西三維藥業有限公司, 上海中西製藥有限公司