在血液的體外循環中防止血液凝固的方法及所應用的抗血栓性藥物釋放裝置的製作方法
2023-07-29 14:24:11
專利名稱：在血液的體外循環中防止血液凝固的方法及所應用的抗血栓性藥物釋放裝置的製作方法
技術領域：
本發明涉及在血液的體外循環的情況下，防止血液凝固的方法及所應用的抗血栓性藥物釋放裝置。
在以血液透析為中心的體外循環中，主要是以肝素做為抗凝固劑使用。但肝素可以誘發蕁麻疹、哮喘、發熱等過敏反應，還具有促進脂蛋白、脂肪酶從血管內皮細胞游離從而使得血中的中性脂肪及游離脂肪酸上升、促進骨質疏鬆、使血小板活化從而使得血小板減少或血小板釋放因子上升等等一些副作用。並且對於有出血性病原的患者，還有增加其出血可能性的危險性。
另外，因為肝素是和抗凝血酶III(ATIII)結合而發揮其抗凝血作用，所以對於先天或後天抗凝血酶III減少的患者，就不能充分發揮其抗凝血作用。
另一方面，futhan，FOY等蛋白分解酶阻礙劑可應用於有出血性病原的患者，但其代謝產物是具有很強的生物毒性的胍衍生物，並且有蓄積性，只限於短期使用。並且可強烈地吸附於某些透析膜(PAN膜、AN—69膜)，必須大量給藥才能發揮作用，另外還存在發生從活性碳脫吸附等問題。
雖然可以用低分子肝素來代替肝素，緩和上述存在的問題，但也不能完全消除。
另外，以上藥物都是通過抑制血液凝固因子來阻止血液的凝固，完全沒有考慮體外循環時血小板的活化問題，由於血纖維蛋白—血小板在透析膜上的沉著而使透析率下降，血液迴路中血小板減少，血小板釋放因子上升。
因此提議用抗血小板製劑做為透析用的抗凝固劑。即，使用水溶性高的前列腺素或其類似物，但為了在血液迴路內防止凝血必須大量給藥，由此引起血壓下降等副作用，還存在缺乏化學穩定性等問題，因此很難單獨使用。
另一方面，象ticlopidine、cilostazol等抗血小板製劑，都難溶於水，不能象肝素一樣做成注射劑向血液迴路內連續給藥，只能口服給藥。因此(1)必須在開始透析數小時以至於數日前給藥。(2)由於是全身給藥，為了使血液迴路內的藥物濃度維持較高水平，必須大量給藥，因此也比較容易出現副作用，僅限於少量給藥輔助性地減輕血栓，沒有實用性。
本發明的主要目的就是為解決上述問題，提供一種使用難溶於水的抗血栓性藥物來防止體外循環時血液凝固的方法及其所應用的抗血栓性藥物釋放裝置。
本發明的發明者們為了解決上述課題，對於cilostazol等難溶於水的抗血小板製劑等抗血栓性藥物在體外循環時的適應方法進行了種種研究，其結果發現了以下的事實，完成了本發明。即，將上述抗血栓性藥物分散於某種高分子材料中，形成抗血栓性藥物釋放材料，而抗血栓性藥物從抗血栓性藥物釋放材料的釋放，可以根據高分子材料的種類、抗血栓性藥物的種類、含量、含有方法、高分子材料添加劑的配伍處方而得到控制，使抗血栓性藥物釋放材料在血液迴路中和血液直接接觸，在血液中持續釋放藥物，保持充分的濃度，有效地防止血液迴路內血液的凝固。
因此本發明防止血液凝固的方法的特徵在於，將難溶於水的抗血栓性藥物分散於高分子材料中，形成的抗血栓性藥物釋放材料在血液體外循環時和血液接觸。
上述抗血栓性藥物釋放材料在體外循環血液迴路中的任何部分都可以使用，考慮到藥物濃度的關係，在將人體附近的血液取出體外的部分，也就是體外循環開始的部分使用比較好。另外在體外循環系統中，可以使用1個或2個以上的抗血栓性藥物釋放材料。
本發明中使用的抗血栓性藥物釋放裝置，是設置在體外循環的血液迴路內，因此其特徵在於，具有分別設置有血液的流入口及流出口的容器及、在上述容器內裝有將抗血栓性藥物分散到高分子材料中而形成的抗血栓性藥物釋放材料。
另外，本發明的其他的抗血栓性藥物釋放裝置，其特徵在於，分別設置有血液的流入口及流出口的容器的至少其內壁面是由抗血栓性藥物釋放材料所構成的。這種情況下，容器就成了血液流路的一部分。
〔附圖的簡單說明〕
圖1是本發明的防止血液凝固方法在血液透析用體外循環系統中適用例的說明圖。
圖2為實施例1中為了評價抗血栓性藥物劑的溶出性，其試驗裝置的概要說明圖。
圖3為圖2中使用的容器的平面圖。
圖4為實施例4中使用的裝有抗血栓性藥物釋放材料的容器的剖面圖。
圖5為實施例4中使用的血液透析模型的概要說明圖。
圖6為使用實施例4中的血液透析模型做出的溶出性試驗結果的曲線圖。
圖7是為了和實施例5中的血液迴路相連的容器的剖面圖。
圖8是表示圖7的容器中裝有抗血栓性藥物釋放材料的狀態的部分剖面斜視圖。
圖9是實施例6中製成的，與人心肺用血液迴路相連的容器的縱剖面圖。
圖10為圖9所示容器的橫剖面圖。
上述抗血栓性藥物釋放材料，是把一種或兩種以上的抗血栓性藥物均勻地分散到如聚氯乙烯、乙烯—乙烯醇聚合物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酯、聚碳酸酯、乙醯化纖維素、聚丙烯腈、聚乙烯對苯二甲酸乙二醇酯、聚醯胺等高分子材料中，這樣就可以持續性地釋放抗血栓性藥物。
本發明的高分子材料優選使用聚乙烯、乙烯—乙烯醇聚合物、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、及乙醯化纖維素。這些高分子材料自身可以做為抗血栓性藥物釋放材料的主要構成材料來使用，也可以塗在或浸入其他材料(例如織布、合成樹脂發泡體等)上使用。另外，這些高分子材料可以單獨使用，也可以兩種以上組合在一起使用。
很久以來，上述高分子材料使用都是和血液直接接觸，證明具有很高的安全性及穩定性。
上述各種高分子材料，只要適合於做抗血栓性藥物釋放材料，可以使用具有各種物性的物質，例如聚乙烯的平均聚合度為800～8000，而800～4500是最優選的。使用軟質聚氯乙烯時，可以加入可塑劑，如苯二甲酸二—2—乙基己酯、苯二甲酸二正癸酯、偏苯三酸三—2—乙基己酯等，還可以添加各種穩定劑、二次可塑劑、潤滑劑等。
使用乙烯—乙烯醇聚合物時，乙烯和乙醇的組成比可以根據抗血栓性藥物釋放材料的使用形態及加工方法來確定，通常乙烯的含量以10～80mol％為最好。如乙烯含量超過80mol％，則和血液的相容性及抗血栓性藥物劑的分散性變差，相反，如低於10mol％，則機械強度、耐水性及在下述熔融法中的成型性下降。
當使用聚甲基丙烯酸酯類如聚甲基丙烯酸甲酯時，在下述熔融法中的成型性比較好。
使用聚碳酸酯時，最好使用具有雙酚A的碳酸酯構造的聚合物。
使用乙醯化纖維素時，可以使用不同乙醯化程度的纖維素，但從機械強度大這點來考慮，優選使用三乙醯化纖維素。
這些抗血栓性藥物釋放材料中含有的抗血栓性藥物，例如抗血小板劑、抗凝血酶等如下所列，這些可以單獨使用也可以2種以上混合使用。
作為上述抗血小板藥物有阿司匹林、吲哚美辛、苯磺唑酮、2—〔4，5—雙(4—甲氧苯基)噻唑—2—基〕吡咯—1—乙酸酯、2—甲基—3—(1，4，5，6—四氫化煙醯甘氨基)吡唑啉〔1，5—a〕吡啶、satigrel、d—吲哚布洛芬、潘生丁、cilostazol、1—(環己基甲基)—4—〔4—(2，3—二羥基—2—羰基—1H—咪唑並〔4，5—b〕喹啉—7—基氧代)—1—氧代丁基〕哌嗪；3—甲基—2—(3—哌啶基)—1H—吲哚—1—辛酸、(E)—7—苯基—7—(3—吡啶基)—6—庚烯酸、dazoxiben、(±)—6—(1—咪唑基甲基)—5，6，7，8—四氫化萘—2—羧酸、furegrelate、ozagrel、pimagrel、4—〔2—羥基—5—(1—咪唑基)—2—甲基苄基〕—3，5—二甲基苯甲酸、dazmegrel、midazogrel、(E)—1—〔3—苯基甲氧基)—1—辛烯基〕—1H—咪唑、daltroban、sulotroban、7—〔2a，4 a—(二甲基甲撐)—6β—(2—環戊基—2β—羥乙醯胺)—1a—環己基〕—5(Z)—庚酸、(E)—11—〔2—(5，6—二甲基—1—苯咪唑基)乙撐〕—6，11—二氫二苯並〔b，e〕氧雜七環—2—羧酸鈉；vapiprost、噻氯吡啶、clopidgrel、beroprost、iloprost、5—{(IR，6S，7S，8R)—8—羥基—7—〔3S)—3—羥基—4，4—二甲基—1，6—)壬二烯基〕—順式—二環〔4，3，0〕—酮—2—烯—3—基〕}—3—氧雜戊酸、5—{(1S，5S，6R，7R)—7—羥基—6—〔(E)—(S)—3—羥基—1—辛烯基〕二環〔3，3，0〕八—2—烯—3—基}戊酸甲酯。
作為上述抗凝血酶例如有argatroban、(2S)—2—〔4—〔〔(3S)—1—乙醯亞胺基—3—吡烙烷基〕氧代〕苯基〕—3—(7—脒基—2—萘基)—丙烯酸。
其他的抗血栓性藥物例如有華法令、己酮可可鹼、異博定、硫氮草酮、(—)—正—3—乙醯氧基—5—〔2—(二甲氨基)乙基〕—2，3—二氫—8—甲基—2—(4—甲基苯基)—1，5—苯二氮雜草—4—(5H)—酮。
在這些抗血栓性藥物中，本發明優選使用ciloslazol、潘生丁、阿斯匹林、satigrel。
上述高分子材料中抗血栓性藥物的含量是，相對於高分子材料100重量單位，抗血栓性藥物為0.01～150重量單位，優選為0.1～100重量單位。如抗血栓性藥物的含量超過這個範圍，則成形性變差，既使可以成形，物理性質也下降，沒有實際意義。另外，如抗血栓性藥物的含量低於此範圍，則難以控制藥物的釋放，不能有效地防止凝血，失去了藥物的添加作用。在上述範圍內，通過調節抗血栓性藥物的含量，可以控制藥物的釋放量。
含有抗血栓性藥物的釋放材料的形狀有膜狀、線狀、顆粒狀、管狀。為膜狀時根據其厚度、表面積，線狀時根據其長度、粗細，顆粒狀時根據顆粒形狀、表面積，粒子徑，以及為管狀時根據厚度、表面積等等的種種變化，來控制抗血栓性藥物的釋放性。在抗血栓性藥物釋放材料的表面進行軋紋整理，可以增加其釋放性能。如果把兩種以上不同形狀或加工方法的抗血栓性藥物釋放材料組合在一起，就能更細微地控制其釋放性能。
本發明中抗血栓性藥物釋放材料的代表性的製造方法有溶液法及熔融法。溶液法就是將上述高分子材料和抗血栓性藥物均勻地溶解在溶劑中，然後除去溶劑，就得到了抗血栓性藥物釋放材料。這些溶劑有二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、環己酮、四氫呋喃、二氧雜環己烷、氯仿、1，2—二氯乙烷、氯乙烯、甲基乙基酮、丙酮、乙醇、異丙醇、2，2，2—三氟乙醇、1，1，1，3，3，3—六氟—2—丙醇、以及由兩種或兩利以上這些溶劑組成的混合溶劑。其中，對於聚氯乙烯優選用1，1，1，3，3，3—六氟—2—丙醇，對於聚碳酸酯、聚丙烯酸酯及乙醯化纖維素優選用氯仿、氯乙烯及1，2—二氯乙烷，不但溶解性好，也容易除去。
所使用的高分子材料，最好預先用索氏萃取等方法，除去高分子材料中的雜質。然後充分乾燥，完全除去高分子材料中的水分。
將溶解了上述各成分的溶液流淌延展在玻璃板上，或是押成管狀，或是塗在其他構造物上或將構造物浸漬於其中，除去溶劑，即可成形。這樣就可以形成膜狀、管狀，可以進行塗層。除去溶劑可用風乾、減壓加熱乾燥、和凝固液進行相分離等方法。上述凝固液，使用的高分子材料的不良溶劑有水、甲醇、乙醇、丁醇等醇類及丙酮等酮類。這種情況下，在高分子材料凝固時，要極力避免抗血栓性藥物從凝固液中溶出。為此優選把能降低抗血栓性藥物溶解能力的溶劑(例如甘油等)和高分子材料的不良溶劑混合，將高分子材料和其中的抗血栓性藥物同時凝固。
用溶液法在形成管狀的抗血栓性藥物釋放材料時，將上述各成分溶解在溶劑中，塗在合適的棒心的表面，使乾燥成形為管狀，將其從棒心上拔出。另外，其他的方法還有將上述溶液塗在棒心表面，然後獎其浸漬在凝固液中，再從棒心上拔出，乾燥；或者將上述溶液在凝固液中擠押成中空狀，乾燥即可製得。
另外，將抗血栓性藥物釋放材料做成膜狀其方法例如有，將溶液流淌延展在玻璃板上，然後乾燥除去溶劑的方法；或是將溶液直接塗層在織物、編織物、無紡布等上面(或將織物、編織物、無紡布浸漬在溶液中)除去溶劑，加工成膜狀的方法等。然後進一步將已有的膜用浸漬法、噴霧法進引塗層製造。還可以將由1種高分子材料製成的膜，再塗上其他的高分子材料，形成多層構造。
應用溶液法時，抗血栓性藥物從成形品中的釋放速度，可通過上述高分子材料中抗血栓性藥物的含量、高分子材料的種類、除去溶劑的方法(如常壓或減壓下乾燥、或使用凝固液進行凝固)等的變化來控制。特別是對於聚氯乙烯，當使用軟質聚氯乙烯時，可通過配合加入可塑劑、穩定劑、二次可塑劑、潤滑劑等添加劑來控制其釋放速度。在塗層時，反覆塗層多次，可通過改變每次抗血栓性藥物的含量、高分子材料的種類等條件，來更細微地控制其釋放。
溶液法特別適用於對熱不穩定的抗血栓性藥物。
所謂熔融法就是將高分子材料熔融、成形而得到抗血栓性藥物釋放材料。熔融必須是在不分解抗血栓性藥物的前提下，將其均勻地分散到高分子材料中。為此必須選擇適當的藥物及高分子材料，使得高分子材料在藥物分解溫度以下的溫度就可熔融。並且熔融及成形的操作有必要在惰性氣體環境下進行，以防止藥物及高分子材料的氧化。從成形的穩定性、藥物及高分子材料的穩定性來考慮，要儘可能地除去高分子材料中的水分。
在熔融法中可以採用各種成形法，例如利用擠押成形製成管狀、薄片狀、線狀等的成形物，通過注射模塑成形製成具有複雜構造的成形物。
在應用熔融法時，抗血栓性藥物從成形物中的釋放，可通過高分子材料藥物的含量、高分子材料的種類等的變化來控制。特別是在使用聚氯乙烯時，同溶液法一樣，可通過配合加入可塑劑、穩定劑、二次可塑劑、潤滑劑等添加劑來控制藥物的釋放性能。進行多層(多色)成形時，通過使各層(部分)的抗血栓性藥物的含量種類、高分子材料的種類等變化，可以賦與作為抗血栓性藥物釋放材料所必要的物性，同時，也使其只在必要的部分具有抗凝血性，從而能夠更細微地控制釋放。
本發明中抗血栓性藥物釋放裝置的容器，是將適當的高分子材料成形而得到的。能夠使用的高分子材料，只要衛生上沒有問題，所有的高分子材料都可以使用，如聚乙烯，聚丙烯、聚氯乙烯、聚4—甲基—1—戊烯、聚碳酸酯等。成形方法可以從吹製法、注射模塑成形法等通常的塑料加工品的成形方法中任意選擇。
容器中抗血栓性藥物釋放材料的量，可根據所需的抗血栓性藥物釋放量(速度)及患者的狀態進行任意地調整。通常，容器中抗血栓性藥物的量為1～1000mg，優選在10～500mg範圍內。
容器也可以使用抗血栓性藥物釋放材料成形製得。此時，既使容器內未裝有抗血栓性藥物釋放材料，從容器的裡面也可以釋放出抗血栓性藥物。從而，這種情況下，容器就構成了血液迴路的一部分。另外，也可以將抗血性藥物釋放材料塗層在由上述通常由高分子材料成形得到的容器的內表面上，也可以再在該容器內裝入抗血檢性藥物釋放材料。此時，抗血栓性藥物的含量最好與對應於上述高分子材料的抗血栓性藥物的含量相同。
本發明的容器優選與血液迴路簡單連接，通過改變在容器的血液流入口及流出口處形成的連接部的形狀，可以連接在血液迴路的任意位置。
適用於本發明的體外循環有血液透析、血液過濾、血液透析過濾、血漿分離等血液淨化方法，或是用人造心肺做開心術、肝臟手術等的外科手術時的體外循環。例如在血液淨化方法中，血小板沉著在分離膜上引起凝血及殘血。以及透析作用下降，既使是在使用肝素的情況下，具有不同抗凝機理的本發明也是特別有效的。在開心手術的體外迴路中，使用抗血栓性藥物cilostazol、潘生丁時，所釋放的藥物不僅具有抗凝血作用，還具有擴張血管的作用，通過controlled shock作用，可以改善末梢組織的循環功能障礙。
圖1為本發明在血液透析用體外系統中應用例的圖示說明。在圖1所示的體外循環系統中，從患者1流出的血液在迴路2中沿著血液的流動方向，分別通過抗血栓性藥物釋放裝置3、血液泵4(滾輪泵)、滴液容器5、透析器6及滴液容器7。
通過血液泵4從患者1體內引出的血液，首先通過抗血栓性藥物釋放裝置3，此時向血液中釋放足夠濃度的藥物，防止凝血，在這種狀態下，血液通過血液泵4、滴液容器5，調整流量，送入透析器6，進行透析。接著通過滴液容器7返回患者體內。
這樣，一定量的難溶於水的抗血栓性藥物從抗血栓性藥物釋放裝置3釋放到血液迴路2內，這些抗血栓性藥物既使從血液迴路2流入患者1的體內，和為了達到有效濃度而必須大量給藥的口服全身給藥相比，患者1體內的抗血栓性藥物濃度只保持很低的水平。為此，本發明的方法能夠很有效地避免副作用產生的危險性。
本發明的方法，除了血液的人工透析之外，還適用於血液過濾、血液過濾透析、人造心肺等種種血液迴路中。
根據本發明，可將難溶於水的抗血栓性藥物分散到特定的高分子材料中，形成的抗血栓性藥物釋放材料能持續地釋放出抗血栓性藥物。這種抗血栓性藥物釋放材料在體外循環系統中，和血液直接接觸，可有效防止血液迴路內的血液凝固。
實施例1(1)採用熔融法將cilostazol均勻地分散到乙烯—乙烯醇聚合物中，製成抗血栓性藥物釋放材料(薄膜)
將乙烯—乙烯醇聚合物(日本合成化學工業(株)制的soarnol AT4403在分析粉碎機(日本理化學機械(株)，R—8型)中粉碎，過篩，取125μm～50μm的粉碎物。將一定量的cilostazol加入到上述粉碎物中，製成幹混物，用試驗用桌上熱壓機(東洋精機(株)制)在180℃下熱壓2分鐘，製成厚度為100μm的薄膜。其中的cilostazol的含量為10重量％(2)抗血栓性藥物溶出試驗將上述得到的薄膜500mg放入聚氯乙烯制容器中，用血清白蛋白以5容量％的濃度加入到生理鹽水(PH7.4)中，代替血液做為溶出液，進行溶出性的評價，即如圖2所示該裝置為，將裝有一定量的薄膜10的容器11的前端部11a置於以恆溫水槽15維持溫度在37℃的添加有血清白蛋白的生理食鹽水12中，容器11的後端流出口11b和聚氯乙烯制的輸送管13相連，使滾輪泵14旋轉，吸入上述生理鹽水12，通過容器11內，經過輸送管13排出。此裝置整體的設計為實際血液透析的1/2.5。圖3為裝有圖2中使用的薄膜10的容器11。
對從輸送管13後端流出的添加有血清白蛋白的生理鹽水12，每隔5分鐘，通過接收器16取樣，測定添加有血清白蛋白的生理鹽水12中的cilostazol的濃度。其結果為，從試驗開始到經過5個小時的所有取樣點的添加有血清白蛋白的生理鹽水中的cilostazol濃度，都超過了具有充分抗凝作用的必要有效濃度(1.1μg/ml)。實施例2(1)採用溶液法將cilostazol均勻地分散到乙烯—乙烯醇聚合物中，製成抗血栓性藥物釋放材料將乙烯—乙烯醇聚合物(日本合成化學工業(株)制的soarnol 3825N)720mg及cilostazol 80mg在1，1，1，3，3，3—六氟—2—丙醇20ml中溶解後，在玻璃板上流淌延展，室溫乾燥，然後用真空乾燥機在40℃真空乾燥，得到厚度約50μm的無色透明薄膜。其中cilostazol的含量為10重量％。
(2)抗血栓性藥物溶出試驗將得到的薄膜，同實施例1中的(2)一樣進行溶出性評價。其結果為，從試驗開始經過5小時的所有取樣點的添加有血清白蛋白的生理鹽水中的cilostazol的濃度，都超過了具有充分抗凝作用的必要有效濃度(1.1μg/ml)。
實施例3(1)採用溶液法將cilostazol均勻地分散到三乙醯基纖維素中，製成抗血栓性藥物釋放材料(薄膜)將三乙醯基纖維素(Aldrich社制)0.9g和cilostazol 0.1g溶解在氯仿25ml中，在玻璃板上流淌延展，室溫下乾燥12小時，然後用真空乾燥機在40℃真空乾燥，製成厚度約50μm的無色透明薄膜。其中的cilostazol的含量為10％重量。
(2)抗血栓性藥物溶出試驗用得到的薄膜，用與實施例1(2)同樣的方法進行溶出性評價。其結果為，從試驗開始經過5小時的所有取樣點的添加有血清白蛋白的生理鹽水中的cilostazol的濃度，都超過了具有充分抗凝作用的必要有效濃度(1.1μg/ml)。
實施例4(1)採用熔融法將cilostazol均勻地分散到乙烯—乙烯醇聚合物中，製成抗血栓性藥物釋放材料(薄膜)將乙烯—乙烯醇聚合物(日本合成化學工業(株)制的soarnol AT4403)90g及cilostazol(大塚製藥(株)制)10g，通過小型混煉擠押機(CSI社制的CSI194A MAX MIXINGEXTRUDER)，使用絞線模具(stranddie)在氮氣環境下180℃下混練擠押，之後立即用試驗用桌上熱壓機(東洋精機社制)進行熱壓，製成厚度約100μm的乙烯—乙烯醇聚合物薄膜。其中cilostazol含量為10重量％。
(2)抗血栓性藥物溶出試驗。
首先如圖4所示，將由上述(1)得到的抗血栓性藥物釋放薄膜30插入到聚氯乙烯制的容器31內(薄膜30的裝入量500mg)。然後使用圖5所示的透析模型，對抗血栓性藥物的溶出性進行評價。在圖5的透析模型中，將血清白蛋白以5重量％的濃度加入到生理鹽水(PH7.4)中，用來代替血液，將此生理鹽水加入到錐形瓶32中，置於恆溫槽33中，維持溫度為37℃，該生理鹽水通過容器31、滾輪泵34、滴液容器35，在透析器36(AsahiMedical社制，AM—SD—06M)中透析後，經過另外的滴水容器37後，再返回到錐形瓶32中，形成循環迴路(上述生理鹽水的循環速度40ml/分)。另外，在透析器36中流過溫度保持在37℃的透析液38(流量200ml/分)。
為了研究其溶出性，對錐形瓶32內的(a)、通過透析器36前的(b)及通過透析器後的(c)的生理鹽水及通過透析器36後的透析液排出口(d)的透析液，從循環開始到經過1個小時每隔10分鐘，經過1～3小時每隔30分鐘，經過3～5小時每隔1小時，分別取樣2ml，測定各試液中cilostazol的濃度。其結果如圖6所示。
由圖6可以看出，同血液一樣，添加了血清白蛋白的生理鹽水在體外循環時，從容器31中的薄膜30中持續釋放出有效濃度(1.1μg/ml)以上的cilostazol，由此可以知道，在實際透析時的血液迴路中也具有很高的抗凝固作用。
實施例5(血液透析、血液過濾、血液透析過濾用的體外循環系統的製作)(1)容器的製造製作圖7所示容器20，容器20是由用聚丙烯在注射模塑成形機中成形的本體21及蓋22組成。容器20的血液流入口20a和聚氯乙烯制的管23連接，該管23的前端再和人工透析時做為血液通道用的插管24(fistula)及一次接觸(one touch)既可連接的聚丙烯制的連接管25相連接。另外，容器20的血液流出口20b和血液迴路的前端部26可以直接連接。
(2)將cilostazol均勻地分散到乙烯—乙烯醇聚合物中，製成抗血栓性藥物釋放材料將乙烯—乙烯醇聚合物(KURARAY(株)制，Eval ES—G、110A)180g及cilostazol 20g在CSI公司制的混練擠押裝置中用薄膜模具擠押，製成厚度約100μm的薄膜，然後在加熱滾筒中，製成褶襉構造，並進行軋紋加工，製成含有cilostazol的乙烯—乙烯醇聚合物薄膜。其中cilostazol的含量為10重量％。
(3)血液體外循環系統的製作如圖8所示，將1g由上述(2)得到的薄膜27(相當於cilostazol 10mg)置於容器20內，用超聲波封口器將容器20的本體21和蓋22粘合為一體，將整體滅菌。將其連接到如圖1所示的血液循環系統中使用。此時薄膜27的量可以根據患者的狀態任意調整。另外，可以將多個容器20並聯或串聯使用。
實施例6(人造心肺用血液循環系統的製作)(1)容器的製作製作如圖9及圖10所示容器28。該容器28，在兩端分別設置血液流入口28a及流出口28b，並且在本體的裡面設有多個凸緣(rib)29。使用聚丙烯通過注射模塑成形機成形。凸緣29可以防止因容器28內裝有的抗血栓性藥物釋放材料附著在器壁內面而引起藥物釋放效果下降。
(2)將cilostazol均勻地分散到乙烯—乙烯醇聚合物中，製成抗血栓性藥物釋放材料與實施例4(2)相同，製成作為抗血栓性藥物釋放材料的薄膜。
(3)血液體外循環系統的製作將由上述(2)得到的薄膜1g(相當於cilostazol 100mg)，置於由上述(1)製得的容器28內，超聲波密封后，將全體滅菌。將其裝入在人造心肺用血液循環迴路中從體內的出血流路內，通過血液泵使血液經過容器28送入人造肺。另外，通過人造肺供氧的血液，流出人造肺後，通過供血流路，返回體內的心臟內。此時，抗血栓性藥物釋放材料的量可根據患者狀態任意調整。另外，可以將多個容器28並聯或串聯使用。
權利要求
1.在血液的體外循環中防止血液凝固的方法，其特徵在於，將難溶於水的抗血栓性藥物分散到高分子材料中，形成抗血栓性藥物釋放材料，在血液的體外循環時使之與血液接觸。
2.根據權利要求1中記載的防止血液凝固的方法，其中上述抗血栓性藥物釋放材料，在人體附近的開始體外循環的部分或其附近與血液接觸。
3.根據權利要求1或2中記載的防止血液凝固的方法，其中上述抗血栓性藥物為cilostazol。
4.根據權利要求3中記載的防止血液凝固的方法，其中上述高分子材料為乙烯—乙烯醇共聚物。
5.一種在體外循環的血液迴路中設置的抗血栓性藥物釋放裝置，其特徵在於，具有分別設有血液流入口及流出口的容器及、置於上述容器內的由抗血栓性藥物分散於高分子材料中而形成的抗血栓性藥物釋放材料。
6.一種在體外循環的血液迴路中設置的抗血栓性藥物釋放裝置，其特徵在於，分別設有血液流入口及流出口的容器，至少其內壁面是由抗血栓性藥物分散於高分子材料中形成的抗血栓性藥物釋放材料構成。
7.根據權利要求5或6中記載的抗血栓性藥物釋放裝置，其中上述抗血栓性藥物為cilostazol。
8.根據權利要求7中記載的抗血栓性藥物釋放裝置，其中上述高分子材料為乙烯—乙烯醇共聚物。
全文摘要
本發明涉及將難溶於水的抗血栓藥物分散到高分子材料中形成抗血栓性藥物釋放材料，在血液的體外循環時與血液接觸，防止血液凝固的方法。本發明的抗血栓性藥物釋放裝置，是將抗血栓藥物置於兩端設有血液流入口及流出口的容器內，或是上述容器的至少內壁面是由上述抗血栓性藥物釋放材料構成。從而由抗血栓性藥物釋放材料持續地釋放出抗血栓性藥物，在體外循環時，抗血栓性藥物釋放材料和血液接觸，可防止血液迴路中的血液凝固。
文檔編號A61M1/36GK1128497SQ95190430
公開日1996年8月7日 申請日期1995年5月12日 優先權日1994年5月17日
發明者井口誠一郎, 東野裡香, 山戶稔, 山本啟昭, 稻井正敏 申請人:株式會社大塚製藥工場, 大塚製藥株式會社