5-HT₄激動劑與膽鹼酯酶抑制劑的組合的製作方法

2023-07-29 10:02:16 2

專利名稱：5-HT4激動劑與膽鹼酯酶抑制劑的組合的製作方法
5-HTV激動劑與膽鹼酯酶抑制劑的組合
本發明涉及包含5-HT4受體激動劑和膽鹼酯酶抑制劑的藥物組合形 式及其用於治療胃腸道病症和其它病症的用途。
血清素(5-羥色胺；5-HT)是哺乳動物中樞神經系統(CNS)和外周神經系 統中的神經遞質。已經認識到血清素作為一種遞質的重要生理學意義。與 5-HT受體相互作用的活性劑也成為很多研究的重點(P. Bonate， Clinical Neuropharmacology，1991,Vo1.14(1)， pp. 1-16)。迄今為止，已經鑑別出十 多種血清素受體亞型，包括主要類別例如5-HT,、 5-HT2、 5-HT3、 5-HT4、 5-HT5、 5-HT6和5-HT7。因為血清素受體亞型的多樣性，鑑別哪種血清素 受體亞型與各種生理/藥理作用有關便成為複雜的課題。
多種胃腸道症候群與血清素的生成和作用有關，在全世界的大量人群 中胃腸道症候群的發生率非常高。 一些更為熟知的胃腸道病症、症候群或 疾病包括IBS 、胃食管返流病("GERD")和消化不良。
IBS是一種伴有腹部疼痛、腹脹和腸道功能改變的慢性病症，患病人 群估計有10-20%。有時該疾病也被稱為結腸敏感、結腸痙攣、痙攣性結 腸炎或黏膜型性結腸炎。後兩個名稱幾乎肯定是誤稱，因為結腸炎意味著 結腸發炎，而在IBS診斷中， 一個確定的觀察結果就是沒有炎症。IBS的 起因尚不清楚，但已知涉及多種因素，包括飲食、生活方式、抑鬱、焦慮、 感染以及不相關的炎症病症，包括早期損傷造成的中樞神經敏感化和胃部 神經元敏感化問題。
IBS可能伴有例如腹瀉、排便習慣混亂或發生改變、或便秘。長期便 秘已知為慢性便秘，其症狀還可能包括腹部不適、腹脹和絞痛。
GERD是一種與胃內容物通過下食管括約肌向食管中返流有關的病 症。GERD的特徵是灼熱感、腹脹、腹痛、胃上部疼痛、早飽、噁心、返
流、噯氣和嘔吐。返流的發生被認為是因為下食管括約肌短暫性鬆弛的發 生率升高，使胃內容物能夠進入食管。
消化不良也是重要的健康問題。與表現消化不良慢性症狀的患者有關
的最常見病症是GERD、十二指腸潰瘍或胃潰瘍以及其它病症(例如功能性 /非潰瘍性消化不良、膽嚢病或肝病)。
這些病症或疾病的特徵是蠕動性、敏感性、分泌情況的改變，和/或幽 門螺旋桿菌的感染以及潛在的心理因素(通常為潛意識)的疊加。當前幾乎 沒有藥物對治療例如功能性消化不良具有顯著的臨床效果。
促動力活性劑可促進腸道中膽鹼能系統的神經傳遞作用。乙醯膽鹼 (ACh)是作用於腸道神經節的主要興奮性神經遞質，刺激收縮活性和分泌 作用。ACh從突觸前神經末梢釋放，跨過突觸到達突觸後細胞，與特異性 受體結合併將其激活。隨後ACh被乙醯膽鹼酯酶降解。乙醯膽鹼酯酶抑制 劑(也稱為膽鹼酯酶抑制劑)抑制該酶的活性，可增加膽鹼能突觸中ACh的 水平。
現在發現包舍5-HT4受體激動劑例如以下定義的激動劑和膽鹼酯酶抑 製劑例如以下定義的抑制劑的組合具有有益的作用，可用於治療胃腸道蠕 動性、敏感性和/或分泌情況的變化和/或腹部病症。所述組合還可用於調節 和穩化胃腸道蠕動性、敏感性和/或分泌情況的變化和/或腹部病症並使之正常化。
定義
若非本文另外說明，本文使用的詞語和術語是指其常見定義。例如， 本文使用的術語"藥物組合形式"是指將多於一種活性成分混合或組合在一 起得到的產物，包括活性成分的固定組合和非固定組合。
本文使用的術語"固定組合形式，，是指各活性成分例如替加色羅和膽鹼 酯酶抑制劑都同時以一個實體或劑量的形式施用於患者。例如，固定組合 形式可以是含有兩種活性成分的一個膠嚢。
本文使用的術語"非固定組合形式"是指各活性成分例如替加色羅和膽 鹼酯酶抑制劑都以獨立的實體同時、同步或先後在非特定時間限度內施用 於患者，其中這種施用可在體內、優選同時在體內提供治療有效水平的兩 種化合物。例如，非固定組合形式可以是分別含有一種活性成分的兩個膠 嚢，其目的是^f吏患者在體內一起獲得兩種活性成分的治療。
本文使用的術語"胃腸道蠕動性、敏感性改變和/或分泌病症"包括一種 或多種影響從口至肛門的胃腸道的症狀和病症，其包括但不限於灼熱感、 腹脹、術後腸梗阻、腹部疼痛和不適、早飽、胃上部疼痛、噁心、嘔吐、
噯氣、返流、假性腸梗阻、肛門失禁、GERD、 IBS、消化不良、慢性便秘 或腹瀉、胃輕癱例如糖尿病性胃輕癱、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、潰瘍或 與其相關的內臟疼痛。
本文使用的術語"腹部病症"包括影響下腹部的病症，包括但不限於通 過調控、穩化和正常化嗜鉻細胞功能、GI分泌、蠕動性、傳入和傳出神經 纖維活性和/或腹部平滑肌細胞活性能夠治療的病症。
本文使用的術語"胃食管返流病"和"GERD"是指由於胃內容物返流進 入食管而引起的病症及其症狀。這些疾病包括GERD的所有形式和表現， 包括但不限於糜爛性和非糜爛性GERD、灼熱感和與GERD有關的其它相 關症狀。
本文使用的術語"腸易激症候群，，和"IBS"是指與主要涉及小腸和大腸 的蠕動性、敏感性和分泌情況的改變有關的功能性病症，伴有不同程度的 腹痛、腹脹、便秘或腹瀉但卻沒有顯性的腸道發炎。
本文使用的術語"消化不良"是指以胃上部疼痛、腹部疼痛、腹脹、早 飽、噁心、灼熱感和嘔吐等症狀為特徵的病症，其是原發性胃腸功能障礙 或是諸如但不限於潰瘍性疾病、闌尾炎、膽嚢病症或營養不良等病症的並 發症。
本文使用的術語"胃輕癱"是指由於胃運動功能障礙引起的胃部麻痺， 其通常表現為胃排空延遲。其也可以是諸如糖尿病、進行性系統性硬化症、 神經性厭食症或強直性肌營養不良等疾病的併發症。
本文使用的術語"便秘"是指以不經常排便和/或排便困難為特徵的病
症，由諸如GI蠕動性發生改變、感覺功能或排空功能發生改變、電解質 或水的分泌或再吸收發生改變等病症導致。
本文使用的術語"腹瀉"是指以頻繁排便為特徵的病症，其通常伴隨排 便量大且排便急，由諸如GI蠕動性發生改變、感覺功能發生改變、電解 質或水的分泌或再吸收發生改變等病症導致。
術語"治療"包括與藥物有關的積極治療效果的全部內容，包括影響生 物體的症狀或疾病的減少、減輕和緩解。

發明內容
本發明提供一種藥物組合形式，其包含
a) 5-HT4受體激動劑或其可藥用鹽、外消旋體或對映體；和
b) 膽鹼酯酶抑制劑或其可藥用鹽、外消旋體或對映體。
5-HT4受體激動劑是對血清素4型受體具有親和力且能夠模擬血清素 對細胞受體刺激作用的活性劑；其包括能夠部分地激活5-HT4受體的任何 化合物(內在活性低於血清素，即< 1.00。內在活性可在非電刺激或電刺激 豚鼠迴腸或紋狀體分析中測定，例如EP-Al-0 505 322、 Br. J. Pharmacol" 115， 1387,1995中公開的那樣，或者根據如Br. J. Pharm" 1593-1599， 1993 中所公開的豚鼠結腸遠端測定法測定)。
5-HT4受體激動劑的實例包括替加色羅、扎考比利、普卡比利、莫沙 比利、尼沙比利(nircisapride)、 E3620、 ABT224、 VI0134、 ATI7505和 TD2749。
在一個實施方案中，所述的5-HT4受體選自於游離形式或鹽形式的式 I化合物其中
R，是氫；Cw烷基；(Cw烷基)羰基；苯曱醯基；或苯基C"4烷基-羰基； R5是氫；滷素；d-6烷基；羥基；硝基；氨基；d—6烷基氨基；d.,o烷基 畫羰基氨基；(:2-6烷氧基羰基；S02NRaRb，其中每個Ra和Rb獨立的是 氫或Cw烷基；氰基；或三曱基曱矽烷基;被-S02-C^烷基、-S02NRaRb、 -CONRaRb 、 -NH-SCVCm烷基、翻N(d-6烷基)-SOHd.6烷基)、-NRaR，b ，
其中R，b是氫或d.6烷基、C2.6烷氧基羰基或-PO(Cw烷基)2取代的Cw
烷基；羧基；CONRaRb; ^0((:1.6烷基)2; OCONRcRd,其中每個Rc 和Rd獨立的是d—6烷基； R6是氫，或者當Rs是OH時，R6是氫或卣素，
Z 是-CR^，其中Rt是氫、滷素、羥基或C^烷基，或當Rs是氫或羥基 時Z也是-N-，
R7是氫、卣素、d-6烷基或C，-6烷氧基，
X—Y是-CR『N-或-CH(Rs)-NH-,其中Rs是氫或C,-6烷基，且 B 是式(a)或(b)的基團，
formula see original document page 10其中
n 是1或2，
A！是C-0或CH2，
X,是S; NRn，其中Ru是氫、(C"烷基)羰基、苯甲醯基或苯基C"烷 基-羰基；或CRuR,3，其中每個Ru和Ru獨立的是氫或d-4烷基，R10是氫；d_12烷基；被羥基、芳基、芳基氧基、金剛烷基、雜環基、 - 1115-(:0-1116或-^[11-802-芳基取代的C^烷基；<:5-7環烷基；金剛烷 基；(Cwo烷基)羰基；苯甲醯基；苯基(Cw烷基)羰基；或-CONHRw， 其中
R14是Cwo烷基或Cw環烷基， R15是氫或Q一4烷基，且
R16是C"烷基、<:5.7環烷基、Cs-7環烷基-Cj-4烷基、芳基或芳基Cw烷基， 在上述定義中，"芳基，，以本身形式出現或以複合詞"芳基氧基"、"-NH-S02-
芳基"或"芳基(C"烷基)"形式出現時，其是苯基或被卣素、Q—4烷基或
Q-6烷氧基取代的苯基；且 在上述定義中，"雜環基，，是吡^^基、咪唑基、苯並咪唑基、吡咯烷基、吡
咯烷酮基、哌啶-4-基、哌溱基、全氫化吲哚基或式(c)、 (d)或(e)的基團，
其中
R22是氫或C"烷基，
B！是-CH2CH2-、 -0)012-或-(<:112)3-，其中一個或兩個H可被C"烷基
或1，2-亞苯基替代， E 是-CH2-CHr、 -CH2N(R17;M^-(CH2)3-，其中一個或兩個H可被C"
烷基或1，2-亞苯基替代， E,是CO或CH2，
R17是氫或Cw烷基，
G 是CO、 CHCOOR18、 CHCOR19、 5，5-二甲基隱1，3國二哺烷畫2畫亞基或 1，3-二氧戊環-2-亞基，其中Rw是氫或d.6烷基且Rw是Q.6垸基，且 n， 是0或1，且
X2是-SR2o或-NR3R，，0，其中R2o是d-6烷基，R3是氫或d.6烷基，R，10
具有上述關於R,c給出的定義之一，或R3和R、c與其連接的氮原子一
起形成如上定義的雜環基； 條件是，當B是式(b)的基團時，Ru)和R，H)中只有一個可以不是氫，且只
有當R，o是氫時X2可以是-SR20， 以及當Rs是羥基時，其生理學上可水解且可接受的醚或酯。
式I化合物及其生理學上可水解且可接受的醚或酯公開於例如 EP-A1-0 505 322中。合適的可藥用鹽有例如可藥用的酸加成鹽，例如與無 機酸或有機酸形成的鹽例如鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽 和富馬酸鹽。
當Rs是羥基時適用於式1化合物的術語"生理學上可水解且可接受的 醚或酯"是指其中Rs被醚化(例如被任選取代的C"烷基醚化)的醚和其中 Rs被酯化的酯，其在生理條件下可被水解生成生理學上可接受的醇或酸， 即其在期望的劑量水平下無毒。具體的實例在EP-Al-0 505 322中給出。
作為5-HT4受體的部分激動劑，優選的式I化合物有例如其中R,是H、
Z是-<:11=且Rs是OH或<:,.6烷基的化合物。
5-HT4受體的部分激動劑的其它實例包括例如RS 67333 (1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[l-丁基-4-哌咬基-l-丙酮)或RS 67506 (l-(4-氨基-5-氯 -2-甲氧基苯基)-3-[1-甲基磺醯基氨基)乙基-4-哌咬基卜1-丙酮)。
特別優選的式I化合物是游離形式或可藥用鹽形式的下式化合物
formula see original document page 12
該化合物的化學名為3-(5-曱氧基-lH-吲味-3-基-亞甲基)-N-戊基曱醯亞胺 醯肼，也稱為替加色羅。其作為5-HT4受體的部分激動劑械:公開。其還可 以以如下互變異構體的形式存在
本發明也包括這些異構體。優選的鹽形式是馬來酸氫鹽的形式。優選的晶 型如WO 2005/014544所述。
合適的乙醯膽鹼酯酶抑制劑是能夠抑制乙醯膽鹼酯酶活性的化合物， 可根據EIlmann的方法(Ellmann， GL 等，1961， A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity, A,》c/r柳/c"/ /Vf^w7mico/ogv， 7:88-95)或其4務改方法(,J:ft口Barr等，/4附e〃c"/ /owi7m/ //ewato/tfgj;， 28(4):260-5， 1988 Aug)測定。該類化合物中有幾種已在臨床中 應用(綜述見Krall等.，1999，爿w/m/so/7^"/7mico/o^;33:441-450; Jann等 C7,ViZai/屍/^!7micoA;,ViWcs 41(10):719-739)，主要用於治療其中膽鹼能神經
傳遞受到損害的阿爾茨海默病和重症肌無力。
乙醯膽鹼酯酶抑制劑的實例包括例如新斯的明、毒扁豆鹼、他克林、 多奈哌齊、利凡斯的明、敵百蟲、加拉滿汀(galamantine)和吡斯的明。
優選的膽鹼酯酶抑制劑是USP 4，948，807中列舉的那些，更優選酒石 酸利凡斯的明(Exelon⑧)；USP 4,895,841中列舉的那些，更優選鹽酸多奈 哌齊(Aricept⑧)；和USP 4,663,318中列舉的那些，更優選氫溴酸加蘭他敏 (Reminyl⑧)。氫溴酸吡斯的明(Mestinon⑧)是另 一個優選的膽鹼酯酶抑制 劑。
最優選的是利凡斯的明，特別是酒石酸利凡斯的明(Exelon )。 優選的本發明組合是含有替加色羅、例如其馬來酸氫鹽形式的組合，
其被配製為固體口服藥物組合物例如片劑的形式。優選的固體口服藥物組
合描述於WO 00/10526和WO 03/053432中。
本發明的另一方面提供一種藥物組合物，其含有5-HT4受體激動劑和 膽鹼酯酶抑制劑或其可藥用鹽、外消旋體或對映體作為活性成分的組合， 其中存在可藥用載體，任選包含其它治療性成分。最優選的實施方案中， 所述的5-HT4受體激動劑是內在活性〈.00的以上所定義的式I化合物，例如 其中R，是H、 Z是-CBN且Rs是OH或CL6烷基的式I化合物；在更優選的實 施方案中，第一活性劑是替加色羅，優選其馬來酸氫鹽形式。
術語"可藥用鹽"或"其可藥用鹽"是指從無毒的可藥用酸或鹼包括無機 酸和鹼製備的鹽。本發明的第一活性劑和膽鹼酯酶抑制劑的合適的可藥用 酸加成鹽包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬 酸、葡萄糖酸、穀氨酸、氫溴酸、鹽酸、幾乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果 酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、 酒石酸、對甲苯磺酸等的鹽。
為製備本發明的藥物組合形式，通過本領域已知的任何混合、組合方 法將5-HT4受體激動劑和膽鹼酯酶抑制劑或其可藥用鹽、外消旋體或對映 體與可藥用載體充分混合。所述的可藥用載體可以根據施用需要的製劑形 式而選擇各種不同的形式。
可以選擇任何合適的施用途徑向哺乳動物提供治療有效量的本發明的 藥物組合形式和組合物。例如，可以採用口服、直腸、陰道、局部、非胃 腸途徑(皮下、肌內、靜脈內、透皮)的施用途徑。劑量製劑包括軟骨劑、 泡沫劑、凝膠劑、透皮貼劑、片劑(可分片劑和不可分片劑)、嚢形片、吸 入粉末、凝膠膠嚢、膠嚢劑、酏劑、糖漿劑、咀嚼片劑、錠劑、含片、分 散劑、氣溶膠、溶液劑、速溶多層片劑、栓劑或混懸劑、或其它已知的有 效遞送方法。
除了上述劑型之外，本發明的藥物組合形式和組合物還可以通過控釋 方式和/或遞送裝置施用，例如美國專利3，845，770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123;和4，008，719中所述，或者通過"速融"方式施用，其包括在口中 迅速溶解的遞送裝置。速溶是指在患者口中在三分鐘之內發生溶解。這種 類型的遞送裝置包括但不限於片劑和膠嚢劑。本文採用的"速融"方式的實 例描述於美國專利5,178，878中，其中公開了一種泡騰劑型，其中包含使片 劑或膠嚢劑速溶的微粒。
優選口服給藥。在製備口服給藥形式的組合物時，可以採用任何常規 的藥物栽體，包括任何材料、組合物或媒介物，例如參與承載、配製或轉 運化學活性劑的液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包嚢材料。 對於口服液體製劑，具體的實例有水、多元醇、油、醇等。在口服固體形 式中，可以使用固體載體例如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解 劑等。與口服液體製劑相比，更優選口服固體製劑。由於施用方便，優選 的口月艮固體製劑是膠嚢劑和片劑。
對於用於非胃腸途徑的組合物，所述載體通常包含無菌水，至少大部 分是無菌水，但是也可以含有其它成分例如以輔助溶解。例如，可注射溶 液劑的製備載體可以包含PEG、鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶 液的混合物。也可製備可注射混懸劑，其中採用適當的液體載體、助懸劑 等。在適用於經皮施用的組合物中，所述載體任選地含有穿透促進劑和/ 或合適的溼潤劑，任選與少量的各種性質的適當添加劑組合，所述添加劑 對皮膚沒有顯著的有害作用。為施用方便和劑量的均勻性，將上述藥物組 合物配製為劑量單位形式特別有利。本文使用的劑量單位形式是指物理上 離散的、適宜作為單位劑量的單位，每個單位含有經計算可以產生期望的 治療效果的預定量活性成分和所需的藥物載體，
本發明的其它實施方案提供
一種藥物組合形式，其含有5-HT4受體激動劑和膽鹼酯酶抑制劑或其 可藥用鹽、外消旋體或對映體，或者包含這種組合形式的、其中存在如上 定義的可藥用載體的藥物組合物，其可用於治療胃腸蠕動性、敏感性和/ 或分泌發生改變的情況和/或腹部病症。
含有以上定義的5-HT4受體激動劑和膽鹼酯酶抑制劑或其可藥用鹽、 外消旋體或對映體的藥物組合形式用於製備用於治療胃腸蠕動性、敏感性 和/或分泌發生改變的情況和/或腹部病症的藥物的用途。
以上定義的5-HT4受體激動劑和膽鹼酯酶抑制劑或其可藥用鹽、外消 旋體或對映體用於製備用於治療胃腸蠕動性、敏感性和/或分泌發生改變的 情況和/或腹部病症的藥物組合物的用途。
一種用於治療罹患胃腸蠕動性、敏感性和/或分泌發生改變和/或腹部病 症的患者的方法，其包括向所述患者施用治療有效量的含有5-HT4受體激 動劑和膽鹼酯酶抑制劑或其可藥用鹽、外消旋體或對映體的藥物組合形式， 或者施用含有這種組合形式並存在可藥用載體例如以上定義的載體的藥物 組合物。
一般而言，本發明的藥物組合形式或組合物可用於治療胃腸蠕動性、 敏感性和/或分泌發生改變的情況和/或腹部病症，包括但不限於灼熱感、腹 脹、術後腸梗阻、腹部疼痛和不是、早飽、胃上部疼痛、噁心、嘔吐、噯 氣、返流、假性腸梗阻、肛門失禁、GERD、 IBS、消化不良、慢性便秘或 腹瀉、例如糖尿病性胃輕癱、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、潰瘍或與其相關 內臟疼痛。此外，本發明的藥物組合形式和組合物還可用作瀉藥，作為患 者進行結腸鏡檢查的準備，或者通過例如調節、穩化或正常化嗜鉻細胞功 能、GI分泌、傳入和傳出神經纖維活性或腹部平滑肌細胞活性來作為調節、 穩化胃腸病症或使之正常化的手段。本發明的藥物組合形式和組合物還可 用於治療痛經或痙攣性或間質性膀胱炎。
本發明藥物組合物的治療有效量將隨待治療病症的嚴重程度和施用途 徑而變化。劑量以及給藥頻率也將根據患者個體的年齡、體重、個體反應 而變化。 一般而言，5-HT4受體激動劑和膽鹼酯酶抑制劑的組合施用的摩 爾比例對於5-HT4受體激動劑可為約0.01至約2，對於膽鹼酯酶抑制劑可為 約0.01至1000。例如，5-HT4受體激動劑與膽鹼酯酶抑制劑的摩爾比例為約 1:1000 (第一活性劑比膽鹼酯酶抑制劑)。更具體而言，例如，5-HT4受體激 動劑與膽鹼酯酶抑制劑的摩爾比例可為約1:1000、 1:500、 1:200、 1:100、 1:20、 1:5、 l:l或l:O.Ol。優選的摩爾比例為約1:20、更優選約1:5，最優選 約l:l。
對於本文所迷的病症，包含以上所述的摩爾比例的每日總劑量範圍可
為約O.Ol mg至約1000mg。日劑量範圍可為約800 mg、 600 mg、 400 mg、 200 mg、 100 mg、 50 mg、 20 mg、 10 mg、 5 mg、 1 mg、 0.1 mg或O.Ol mg。 優選每日劑量範圍為約0.5 mg至約100 mg，最優選日劑量範圍為約5 mg至 約75 mg。優選所述劑量每日施用一次(OD)或每日兩次(BID)。患者管理方 面，治療應從^f氐劑量開始，可為約5 mg至約10 mg，然後取決於患者反應 可增加至約50mg或更高。有時可能需要使用這些劑量範圍之外的劑量，這 對於本領域技術人員而言是顯而易見的。此外，應注意臨床醫師或主治醫 生結合患者個體反應將知道何時中斷、調節或終止治療。術語"治療有效量" 包括在上述摩爾比例和劑量以及給藥頻率時間表中。"治療有效量，，可以以 5-HT4受體激動劑例如替加色羅和膽鹼酯酶抑制劑的固定或非固定組合形 式施用。
實施例
根據各種用於定量物質在胃腸道內傳輸速率的方法在體外和體內測試 含有5-HT4受體激動劑和膽鹼酯酶抑制劑的組合對胃腸道和結腸蠕動性的 影響。在齧齒動物中評價胃排空時間和胃腸道傳輸時間(Mawe等，l989，爿附 7 /VijwW 282:G948; Jung等，2000， /屍Afw附屍A"r附"cW 52:1031-1036; Trudel等，2002， /4附 /282:G948)和結腸蠕動性(Osinki等，1999， ^附 276:G125-G131)。
根據以上測試，本發明的組合對胃腸道和結腸蠕動性具有正性作用。
背景大多數胃腸道動力活性劑的常見作用機理是膽鹼能刺激作用。目前 的治療胃腸道傳輸緩慢的方法包括使用膽鹼酯酶抑制劑，其阻止乙醯膽鹼 (ACh)在膽鹼能神經末梢釋放出來之後的降解。這些活性劑增強腸道特別 是結腸的運動活性，常用於在假性腸梗阻、術後腸梗阻和結腸無力患者中 刺激結腸傳輸性能。治療慢性^更秘的另一方法是使用5HT4受體激動劑， 例如替加色羅，通過促進突觸前ACh釋放的機理來刺激胃腸道傳輸。由於
這兩種活性劑獨立地在突觸兩側發揮作用以提高突觸中ACh7K平，因此，
傳輸方面可能出現的潛在協同作用。
方法在施用替加色羅(0.01-1.0mg/kgi,p.)、新斯的明(0.01-0.1 mg/kg i.p，) 或這兩種化合物的組合之後2小時內，每隔30分鐘測量雄性大鼠(200-300g) 的糞便的排出量。
結果替加色羅或新斯的明單獨給藥時引起糞便的排出量以劑量和時間依 賴性的方式增加。在單獨給藥時未產生顯著作用的低劑量的這兩種藥物， 在組合給藥時產生的糞便量與兩者單獨給藥時所得糞便量的加和之間有顯 著差異(表l)。在每種藥物的較高劑量處，未觀察到這種協同作用，其中模 型中的鐘形劑量反應曲線可以解釋這個現象。
總結和結論組合使用時，替加色羅與新斯的明對結腸傳輸的刺激作用具 有協同效果。5-HT4受體激動劑與抗膽鹼酯酶活性劑組合產生的協同作用 可被證明是一種有用的治療方法，可用於治療與結腸傳輸緩慢有關的病症。
表1:低劑量替加色羅(Teg)或新斯的明(Neo)單獨施用或組合施用對糞便排 出量的影響
給藥方案n_#糞便丸數目_
mg/kg i.p._30 miii 60 min_90 min_120 min
Teg 0.01 6 0.17±0.17 0.17±0.17 0.33±0,21 1.50±0.62 Neo0.01 3 0.67±0.33 1.00±0.58 1.00±0.58 1.33±0.67 Teg&Neo 121.83土0.42' 2.25士0.41"2.67±0.38— 3.58±0.40—
TegO.l 12 0.83±0.32 1.25±0.35 1.50± 0.34 1.83±0.39 Neo0.01 3 0.67±0.33 1.00±0.58 1.00±0.58 1.33±0.67 Teg&Neo122.25±0.55 2.83±0.58*_3.33士0.6f 4.00士0.70'
替加色羅和新斯的明單獨給藥所得的加和與兩者組合給藥的結果相比'P < 0.05, "P < 0.01 *** P < 0.001，統計學方法為雙向ANOVA和Bonferroni
事後檢驗。
權利要求
1.一種藥物組合形式，其包含a)5-HT4受體激動劑或其可藥用鹽、外消旋體或對映體；和b)膽鹼酯酶抑制劑或其可藥用鹽、外消旋體或對映體。
2. 權利要求l的藥物組合形式，其是協同性的藥物組合形式。
3. 權利要求1或2的藥物組合形式，其包含a) 5-HT4受體，其選自於游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物formula see original document page 2其中R,是氬；Cw烷基；(C6烷基)羰基；苯曱醯基；或苯基Cw烷基-羰基； R5是氫；滷素；6烷基；羥基；硝基；氨基；C^烷基氨基；C,.，o烷基 畫羰基氨基；(:2.6烷氧基羰基；S02NRaRb,其中每個Ra和Rb獨立的是 氫或d-6烷基；氰基；或三甲基曱矽烷基;被-S02-d-6烷基、-S02NRaRb、 畫CONRaRb 、 -NH-SOrCw烷基、-N(Cw烷基)-SOHd.6烷基)、-NRaR，b，其中R，b是氫或C,-6烷基、C^6烷氧基羰基或-PO(C"烷基)2取代的d-6烷基；羧基；CONRaRb; ^0((:1-6烷基)2; OCONRcRd，其中每個Rc 和Rd獨立的是d-6烷基； R6是氫，或者當Rs是OH時，R6是氫或滷素，Z 是-CR^，其中R4是氫、滷素、羥基或Cw烷基，或當Rs是氫或羥基 時Z也是-N-，R7是氫、滷素、C，-6烷基或C"烷氧基，X—Y是-CH(R8)-NH-，其中Rg是氫或(^6烷基，且 B 是式(a)或(b)的基團， formula see original document page 3其中n 是1或2，A,是C-0或CH2，X,是S; NR ，其中Ru是氫、(C^烷基)羰基、苯曱醯基或苯基C,一4烷 基-羰基；或CRuR,3，其中每個R,2和R,3獨立的是氫或C"烷基，R,o是氬；C，.u烷基；被羥基、芳基、芳基氧基、金剛烷基、雜環基、 - 議15-(:0-尺16或-1\11-802-芳基取代的C，-6烷基；<:5-7環烷基；金剛烷 基；(Q-,o烷基)羰基；苯曱醯基；苯基(d.4烷基)羰基；或-CONHR"， 其中R14是Cwo烷基或Cs-7環烷基，RIS是氫或d-4烷基，且R16是Cw烷基、(:5.7環烷基、Cw環烷基-C^烷基、芳基或芳基Cw烷基， 在上述定義中，"芳基，，以本身形式出現或以複合詞"芳基氧基"、"-NH-S02-芳基"或"芳基(C"4烷基)"形式出現時，其是苯基或被滷素、d-4烷基或Cw烷氧基取代的苯基；且 在上述定義中，"雜環基，，是吡夂基、咪唑基、苯並咪唑基、吡咯烷基、他 咯烷酮基、哌啶-4-基、哌溱基、全氫化吲咮基或式(c)、 (d)或(e)的基團， formula see original document page 4其中R22是氫或CM烷基，B,是-CH2CHr、《0<:112-或-(CH2)3-，其中一個或兩個H可被d-4烷基或1，2-亞苯基替代， E 是-CH2-CH;r、 -0 2]\(1117)-或"(<:112)3-，其中一個或兩個H可被C"烷基或1，2-亞苯基替代， E是CO或CH2，R17是氫或d—4烷基，G 是CO、 CHCOOR18、 -CHCOR19、 5，5國二曱基畫l，3-二P惡烷-2-亞基或 1，3-二氧戊環-2-亞基，其中R!s是氫或C"烷基且Rw是C"烷基，且 n，是0或1，且X2是-SR2o或-NR3R，h),其中R2o是C"烷基，R3是氫或C,.6烷基，R，10 具有上述關於Rni給出的定義之一，或R3和R，n)與其連接的氮原子一 起形成如上定義的雜環基；條件是，當B是式(b)的基團時，RK)和R，u)中只有一個可以不是氫，且只 有當R,o是氫時X2可以是-SR20,以及當Rs是羥基時，其生理學上可水解且可接受的醚或酯，b)膽鹼酯酶抑制劑或其可藥用鹽、外消旋體或對映體。
4. 權利要求l至3之任一項所述的藥物組合形式，其中所迷的膽鹼酯 酶抑制劑選自於鹽酸多奈哌齊、酒石酸利凡斯的明、溴吡斯的明和氫溴酸 加蘭他敏。
5. 權利要求1至4之任一項所述的藥物組合形式，其中所述的5-HT4 受體激動劑a)是游離形式或可藥用鹽形式的替加色羅。
6. 用於治療胃腸蠕動性、敏感性和/或分泌發生改變和/或腹部病症的 權利要求1至5之任一項所述的藥物組合形式。
7. 權利要求l至6之任一項所述的藥物組合形式，其中5-HT4受體激 動劑的劑量範圍約為或確切為0,01-0.1 mg/kg。
8. 權利要求l至7之任一項所述的藥物組合形式，其中膽鹼酯酶抑制 劑的劑量範圍約為或確切為0.01-0.1 mg/kg。
9. 權利要求7所述的藥物組合形式，其中5-HT4受體激動劑的劑量範 圍約為或確^刀為0.01 mg/kg。
10. 權利要求8所述的藥物組合形式，其中膽鹼酯酶抑制劑的劑量範 圍約為或確切為0.01 mg/kg或0.1 mg/kg。
11， 一種藥物組合物，其包含權利要求1至10之任一項所述的藥物組合形式和可藥用載體。
12. 權利要求1至IO之任一項所述的藥物組合形式用於製備用於治療 胃腸蠕動性、敏感性和/或分泌發生改變和/或腹部病症的藥物的用途。
13. —種用於治療,限患胃腸蠕動性、敏感性和/或分泌發生改變和/或腹 部病症的患者的方法，其包括向所述患者施用治療有效量的權利要求1至 10之任一項所述的藥物組合形式或權利要求11所述的藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及含有5-HT4受體激動劑和膽鹼酯酶抑制劑的組合形式以及含有該組合形式的藥物組合物和製劑。所述的藥物組合形式可用於治療胃腸蠕動性、敏感性和/或分泌發生改變的情況和腹部病症。優選口服劑量。優選的5-HT4受體激動劑是替加色羅。
文檔編號A61K31/4045GK101360491SQ200680051593
公開日2009年2月4日 申請日期2006年12月20日 優先權日2005年12月22日
發明者D·L·伊爾內斯特 申請人:諾瓦提斯公司