用於治療漸進神經退化症的醫藥組合物的製作方法

2023-07-21 15:44:51

專利名稱：：用於治療漸進神經退化症的醫藥組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及粒細胞集落刺激因子受體作用劑的醫藥組合物，及其在製造藥物上的用途。
背景技術：
：漸進神經退化症(PNDs)，例如阿滋海默症，會造成緩慢但無法改變的神經元喪失，且伴隨著認知或運動功能的降低，而結果是受治療者的死亡。漸進神經退化症對那些受治療者以及其家人的生活品質有毀滅性的影響。此外，漸進神經退化症會對社會造成沉重的健保負擔。事實上，此類疾病主要影響在擴大中的，族群，因此其流行禾，與社會影響預期會在未來幾年內更為嚴重。漸進神經退化症最有希望的治療方法之一為以源自幹細胞的移植神經元進行神經元置換，幹細胞非常少量地散布於成人身體的各種不同組織(其中亦包括骨髓在內)。人類胚胎幹細胞(HESCs)被認為是最具潛在治療用途的。可惜的是，培育足夠數量與品質的人類胚胎幹細胞株於臨床應用，嚴重受制於其胎兒來源的爭議。然而，既使臨床等級的人類胚胎幹細胞株可以輕易取得，移植體外分化的HESCs產生的神經元仍是風險高且需要高度侵入性的腦內注射將神經元送入病患腦內。因此，對於用於治療漸進神經退化症或抑制其發生的低風險且非侵入性的神經元補充方法，是有急迫且持續之需要。前述內容及以下的發明詳細說明，當參照附圖時，將更佳地被了解。為了說明本發明之目的，在附圖顯示目前為較佳的具體實施例。然而，應了解的是，本發明不限於所顯示之方法。在附圖中圖1為一Tg2576小鼠以粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療的長期持續效果。禾l」用水迷宮任務測試測量以PBS或粒細胞集落刺激因子皮下注射治療Tg2576小鼠後三個月的認知能力。並包括以PBS或粒細胞集落刺激因子治療前Tg2576小鼠(對照組)的潛伏期作比較。
發明內容本發明基於(在某種禾，上來說)以下研究結果當對罹患漸進神經退化症之受治療者全身性給藥時，粒細胞集落刺激因子受俠G-CSFR)作用劑會刺激內生性(endogenous)幹細胞由骨髓移動至退化的腦部區域(例如海馬回與皮質)而iSS神經細胞新生(neurogenesis)。因此，本發明一方面涉及一種用於治療漸進神經退化症或抑制高風險受治療者漸進神經退化症發生的醫藥組合物，其至少包含一有效量;tf立細胞集落刺激因子受體作用劑，藉此使造血幹細胞由骨髓移動至外圍血液。本發明組合物是全身性給藥來治療罹患漸進神經退化症之受治療者。該全身性給藥之粒細胞集落刺激因子受體作用劑可以使造血幹細胞由骨髓移動至外圍血液。然後，在外圍血液中循環的幹細胞可穿越血腦屏障而進入退化的腦部區域。粒細胞集落刺激因子受體作用劑或其醫藥組合物全身性給藥用來治療罹患漸進神經退化症之用途。該全身性給藥之粒細胞集落刺激因子受體作用劑可以使造血幹細胞由骨髓移動至外圍血液。然後，在外圍血液中循環的幹細胞可穿越血腦屏障而進入退化的腦部區域。粒細胞集落刺激因子受體作用齊孫指會接合併活化粒細胞集落刺激因子受體的分子，例如粒細胞集落刺激因子本身、粒細胞集落刺激因子序列相關變異體、粒細胞集落剌激因子受體作用劑單株抗體或抗體衍生之多肽，或小分子化合物。漸進神經退化包含會導致神經細胞在超31H天以上的期間(例如一個月或二十年)中死亡的任何症狀，並且此疾病會在受治療者行為上表露出認知能力或運動功能的不正常與惡化。在本發明藥物投藥前，受治療者如被診斷患有漸進神經退化，例如在腦部的行為功能方面，祥腿神經退化症包含那蜂斷氐認知能力(例如短期記tZ、長期記憶、空間定位、臉部辨識或語言能力)的病症;在腦部的組成結構方面，有些轉ifiS神經退化症系導因於海馬回或皮質神經退化(至少部分)。？艦神經退化的例子有阿滋海默症、帕金森氏症、韓汀頓氏症、路易體痴呆症(LewyBodyDementia;)或皮克氏症。值得注意的是，有些禱腿神經退化症會同時影響認知能力與運動功能例如韓汀頓氏症。本發明之另一方面涉及抑制漸進神經退化症的發生。有高度風險發生漸進神經退化的受治療者(例如被診斷為如此者)，以含有有效量之本發明藥物全身性給藥可抑制漸進神經退化症的發生。本發明之再一方面涉及一種高效粒細胞集落刺激因子受體作用劑(用以治療漸進神經退化症)的選擇方法。此方法系將一粒細胞集落刺激因子受體作用劑全身性給藥於一患有漸進神經退化症的非人類測試哺乳動物。然後測定此哺乳動物在行為任務(behaviomltask)的表現，並且與患有相同漸進神經退化症但未給予粒細胞集落刺激因子受體作用劑的對照組哺乳動物比較。比對照組哺乳動物表現更好的觀賦哺乳動物表示其粒細胞集落剌激因子受體作用劑對於治療漸進神經退化症的效力高。測試哺乳動物以及對照組哺乳動物是可以由生物科技方式產生，這些方式包含基因改造以及非基因方法誘發的，例如將一轉殖基因過度表現使它們罹患薦腿神經退化症。此外，可以給予領賦哺乳動物以及對照組哺乳動物聚集的卩型類澱粉肽(Ap)，來誘發會損害學習或記憶的薦ifiS神經退化症。經由後述之詳細說明以及權利要求，將更了解本發明之其它特徵或優點。具體實施方式罹患漸進神經退化症之受治療者治療方法系描述於後。該些方糹跑含以一含有有效量粒細胞集落刺激因子受體作用劑之組合物全身性給藥來治療罹患漸進神經退化症之受治療者。該粒細胞集落剌激因子受體作用劑可導致造血幹細胞由骨髓移動至退化的腦部區域，並且在該區域促進神經細胞新生。該粒細胞集落刺激因子受體作用劑亦可給予有高度風險發生薦腿神經退化的受治療者作為抑制其發生的方法。本發明亦提供高效粒細胞集落刺激因子受體作用劑(用以治療漸進神經退化症)的選擇方法，其系藉由在患有神經退化症的非人類哺乳動物測試其效力。高效粒細胞集落刺激因子受體作用劑可以是包含成熟哺乳動物高效粒細胞集落刺激因子(例如人類或老鼠高效粒細胞集落朿職因子)氨基,列的純化的哺乳動物多肽，換言之，其不包含訊號S訴列。例如，高效粒細胞集落刺激因子受體作用劑可包含人類高效粒細胞集落刺激因子(GenBankAccessionNo.AAA03056)的胺基酸13-186:VASHLQSFLEVSYRVLRHLAQP(SEQIDNO:1)哺乳動物高效粒細胞集落束微因子或含有高效粒細胞集落刺激因子的多肽可以利用標準技術由一天然源(nativesource)(例如會分泌天然粒細胞集落刺激因子的細胞株)或一重組表現源(例如會表現基因轉殖粒細胞集落刺激因子的大腸桿菌、酵母菌、昆蟲細胞或哺乳動物細胞)純化。重組人類G-CSF亦可由一商M源(例如AmgenBiologicals(ThousandOaks，CA))購得。此外，重組粒細胞集落刺激因子亦可以描述於美國專利第5,849,883號的方式純化。粒細胞集落刺激因子受體作用劑可以是與SEQIDNO:l至少有70%(例如70%至100%之間任何的相同百分比)相同的粒細胞集落刺激因子序列變異體(見美國專利第6，358,505號與第6,632,426號)。一般而言，粒細胞集落刺激因子序列變異體不應改頓粒細胞集落刺激因子功能是關鍵的殘與residue)，包含(在人類G-CSF)殘基K16、E19、Q20、R22、K23、D27、D109以及F144。參見，例如Youngetal.，id.以及美國專利第6,358,505號實施例29。在將粒細胞集落刺激因子序列與序列變異體之序列比較時，兩序列之間的相同百分比系序列間相同位置的數目之函數(並，缺口(gap)數以及缺口之長度，其對於兩序歹啲最理想的比對是必須的)。兩序列之間的序列比較與相同百分比可以禾傭一數學算法達成。兩氨基,列之間的相同百分比可以利用已併入GCG軟體包GAP禾驕的算》i(NeedlemanandWunsch(1970),JMo/.48:444-453)決定，{柳Blossum62matrix或PAM250matrix以及16、14、12、10、8、6或4的缺口加權與1、2、3、4、5或6的長度加權。粒細胞集落朿微因子受體作用劑可以是化學修改的哺乳動物粒細胞集落刺激因子，例如美國專利第5,824,778號描述的具有乙二醇基團連結的哺乳動物粒細胞集落刺激因子。此外，粒細胞集落剌激因子受體作用劑可以是，如美國專利申請第20030170237號所述，能夠接合併活化粒細胞集落刺激因子受體的單株抗體或抗術行生分子(例如Fab片斷)。較佳地，粒細胞集落剌激因子受體作用劑之50%有效濃度(EC50)系不大於粒細胞集落刺激因子的50%有效濃度的十倍。此外，粒細胞集落刺激因子受體作用齊U之親和力系不小於粒細胞集落刺激因子親和力的十分之一。粒細胞集落刺激因子受體作用劑姓特性之測定系詳見於Youngetal.(1997)，ProteinScience6:1228-1236以及美國專利第6,790,628號。此外，這些測定可用於鑑別符合前述標準的完全新穎的粒細胞集落刺激因子受體作用劑(例如小分子作用劑)。上述粒細胞集落刺激因子受體作用劑可用於治療患有降低認知能力之漸進神經退化症之受治療者。影響至少一種認知能力的漸進神經退化症的例子包含但不限於阿滋海默症、韓汀頓氏症、路易體痴呆症(LewyBodyDementia)或皮克氏症。此、鵬神經退化症系以含有有效量之前述粒細胞集落刺激因子受體作用劑之組合物全身性給藥於受治療者來治療。在投予抑制組合物之前，病人可被診斷為罹患一種漸進神經退化症。在一影響認知能力病症的案例中，病人可以利用任何一種標準的認知評估來診斷，例如簡易智能評估(Mini-MentalStateExamination)、BlessedInformationMemoryConcentrationassay或FunctionalActivityQuestionnaire。參見Adelmanda/.(2005)，爿w.Fa附z7》P/zj^/c/aw,71(外1745-1750。再者，在某些例子中，即使缺乏明顯症狀，受治療者也可被診斷為有高度風險發生、m神經退化症。例如，阿滋海默症在受治療者之風險可以藉由使用磁共^t影偵測受治療者海馬回(hippocampus)與杏仁爛amygdala)之體積而測定。參見，例如denHeijer"(2006),^rc/z.Gew.屍矽c/nW7,63(l):57-62。因此，可以藉由以一含有有效量粒細胞集落刺激因子受體作用劑之組合物預防性給藥來降低受治療者M神經退化症之風險。用以治療漸進神經退化症之高效粒細胞集落剌激因子受體作用劑之選擇可以基於其在患有漸進神經退化症的非人類哺乳動物之評估。將要被測試的粒細胞集落剌激因子受體作用齊拴身性給藥於一患有己知會減弱在行為任務的表現的漸進神經退化症的測試哺乳動物。然後評估測試哺乳動物在行為任務的表現，並且與患有相同漸進神經退化症但未給予粒細胞集落刺激因子受體作用劑的對照組哺乳動物比較。表現較好的觀賦哺乳動物顯示其粒細胞集落刺激因子受體作用劑具有高漸進神經退化症治療效九用於行為任務測試的非人類哺乳動物可以是，例如嚙齒類動物(例如小鼠、大鼠或天竺鼠)。也可以i頓非嚙齒類動物，例如兔子、貓或猴子。在某對列子中，非人類哺乳動物是基因改造使它們顯現出漸進神經退化症的。例如它們可能表現一轉殖基因或抑制一自然基因的表現。轉殖基因的表現或自然基因的抑制可以是暫時地或區域性地調整。轉殖基因表現或基因抑制方法及其在非人類哺乳動物(例如小鼠與其它嚙齒類動物)中的空間與時雜制已被建立。參見，例如，Si-Hoe"a/.(2001)，ilfo/所ofec/z"o/.,17(2):151國182;Ristevski(2005),A/o/.5/ofec/z"o/"29(2):153國163;andDeglon"a/,(2005)，/Afed，7(5):530-539。目前已建立許多漸進神經退化症(例如阿滋海默症以及脊髓側索硬化症(amyotrophiclatemlsclerosis,ALS))的基因轉殖老鼠模型。參見，例如，Spires"a/.(2005)，A^wraix，2(3):447-64andWongWa/.(2002)，7Vw.iVewosc/.,5(7):633-639。這些基因轉殖動物模型會自發性顯現出漸進神經退化症，其表現在受損的學習、記憶或運動行為上。這些動物模型系適合用於選擇高效粒細胞集落刺激因子受體作用劑(如前所述)。漸進神經退化症亦可以非基因方法誘發於非人類哺乳動物中。例如，可以藉由腦內注射聚集A(3型肽(如Yanaa/.(2001)，&/屍/zwmaco/.，133(l):89-96所述)而誘發一種會影響學習與記憶的漸進神經退化症於嚙齒類動物中。罹患漸進神經退化症的非人類哺乳動物之認知能力與運動功能可以利用許多行為任務評估。完備且靈敏的學習與記憶分析包括莫式7K迷宮(Moniswatermaze)、情境相關的恐懼制約(context-dependentfearconditioning^線索恐懼制約(cued-fearconditioning)與上下文禾目關的辨另lj(context陽dependentdiscrimination)。參見，例如，Anger(1991),A^wotox/co/ogy,12(3):403-413。運動行為/功能的分析包括滾輪測試(rotorod)、跑臺運動(treadmillrunning)以及一般運動評估。前述之粒細胞集落刺激因子受體作用劑可以加入藥物組合物作為預防或治療用途。例如，藥物組合物可包含有效量之重組人類粒細胞集落刺激因子受體作用劑以及一醫藥可接受之載體。「有效量」係指賦予被治療者預防或治療效果所需之主成分的量。一般而言，有效劑量會導致粒細胞集落朿微因子受體作用劑的循環濃度足以可靠地增加在循環血液內的造血前驅細胞(progenitorcells)的數目。雖然如此，如熟悉此技藝者所公認，有效劑量會隨所治療漸進神經退化症的種類、其嚴m、介入的階段、受治療者大致的健康或年紀、先前的治療、給藥途徑、使用之賦形劑以及並用其它預防或治療之可能性而改變。實施本發明之方法系將含有G-CSFR作用劑之醫藥組合物經由非腸道(parenteral)或直腸路徑全身性給藥。「非腸道(parenteral)」在此係指皮下的(subcutaneous),皮內的(intracutaneous)、靜脈內的(intravenous)、肌肉注射(intramuscular)、關節內的(intra-articular)、動脈內的(intra-arterial)、滑囊(腔)內(intrasynovial)、胸骨內的(intrasternal)、鞘內的(intrathecal)或疾病部位內注射(Intralesional)，以及任何適當的注入技術。本發明醫藥組合物較佳系以無致熱原非腸道(parenteml)可接受的水溶液形式給藥。具有應有的pH值、等張性、安定性的非腸道(parenteral)可接受蛋白質水溶液的製備系屬該
技術領域：
之技藝。可使用之非腸道(parenteml)可接受的載體與溶劑包括甘露醇、水、才材各氏液與等張鈉氯溶液。因為漸進神經退化症系慢性症狀，連續的全身性給藥對於治療患者是有用的。連續的注入一醫藥組合物並且在一段期間保持其全身濃度在該
技術領域：
係為已知。例如，在此所述之醫藥組合物可由一滲透微泵(或其它長效釋放(TimeRelease)裝置)釋放或傳送。從基本滲透微泵釋放的速率可以利用一設在釋放孔中的微多孑L快速反應的凝膠調整。滲透微泵系適用於長時間(一周至五個禮拜)控制釋放該組合物的。這些微泵，如其它持續釋放裝置一樣皆可由DURECTcorporation(Cupertino,CA)購得。主成分亦可以用於直腸給藥的栓劑的形式給予。下列特定實施例系用以例示，而非以任何方式限定此說明書之其餘部分。沒有進一步詳盡闡述，相信熟悉此技藝者可以，基於在ifct敘述，利用本發明至其最完整禾號。在此所引述之所有出版物系全部併入以為參考。實施例1粒細胞集落剌激因子改善阿滋海默症老鼠模型的學習障礙(leariiingdeficit)類阿滋海默症的斷進神經退化症系藉由腦室內注射(intraventricularinjection)聚集的Ap型肽而於老鼠中誘發(如先前Yan""/.所述)聚集的A|3Ml太系由10mM的可溶的八(3(1.42)於0.01M磷酸鹽緩衝液的溶液製備，pH7.4。A卩型肽系購自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)。將A卩溶液在37°C加熱三天而形成聚集的A(3型肽，使用前儲存於-70°C。在注射聚集的A卩型肽之前，將八星期大的C57BL/6公鼠以腹腔內(intraperitoneal)給予戊巴比妥鈉(sodiumpentobarbital)(40mg/kg)的方式麻醉。然後利用連接於Hamilton微量調節注射器(Hamilton，Reno,NV)的26-gauge針頭，將聚集的AP型肽立體定向注射至海馬回背側與大腦皮質(cortex)兩偵U。聚集的A卩型肽或磷酸鹽緩衝液(PBS)(對照溶液)的注射量為1微升。注射後，在老鼠進行病理學或行為障礙評估之前，容許漸進神經退化症發展七天。在注射部位形成之聚集A|3型肽以腦部免疫組織化學染色(immunohistochemistry)確認。老鼠的空間學習能力系以莫式水迷宮(Morriswatermaze)學習任務評估。動物系施以每天兩階段(一在上午，另一在下午)，每階段四個的測試。總共施以六階段來評估動物。在四個測試的每一個測試中，動物系被隨機置放於四個不同的起始位置，其系沿著一個充滿水(其系加入粉狀牛奶使其混濁)的池子的周圍平均隔開。然後容許它們在該池子表面下尋找隱藏的平臺。假如有一隻動物無法在120秒之後找到該平臺，則將其導引至該平臺。在爬上該平臺之後，允許該些動物停留20秒。將每隻動物尋找平臺所需的時間記錄為逃跑潛伏期(escapelatency)。將給予A(3型肽的老鼠以莫式水迷宮空間學習任務測試，並將其表現與只注射PBS的對照老鼠的表現比較。給予AP型肽的老鼠之表現明顯比對照組老鼠的表現差，其可由明顯較高的逃跑潛伏期證明。接著，將給予APMl太的老鼠分成G-CSF組與對照組。將G-CSF組的老鼠皮下(subcutaneously)注射重組的人類粒細胞集落刺激因子(AmgenBiologicals)，劑量50ng/kg，每天一次共五天。與之對比，將對照組的老鼠皮下注射PBS。之後，將兩組的老鼠以水迷宮任務測試，並將其表現與只給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)或只給予PBS的老鼠比較。在進行此任務時，G-CSF組中給予AP型肽的老鼠明顯的比對照組中給予AP型肽的老鼠表現好，其可由與只給予粒細胞集落刺激因子或只給予PBS的老鼠相似的逃跑潛伏期證明。與粒細胞集落剌激因子的行為恢復一致的是，其已發現在給予Ap型肽並以粒細胞集落刺激因子治療的老鼠的大腦皮質與海馬回內的神經細胞新生(neurogenesis)(其系藉由以BrdU(細胞增生標記)與MAP2(神經元特定標記)共同標記新生神經元來評估)系高於在給予AP型肽並只給予PBS的老鼠。這些研究指出全身性給予粒細胞集落刺激因子可以改割可滋海默症老鼠模型的行為障礙(behaviomldeficit),該行為障礙系由腦內注射(intracerebralinjection)聚集的Ap以及在該注射區域內!頗微增加的神經細胞增^^致。實施例2粒細胞集落刺激因子的長期持續效果為檢觀U粒細胞集落刺激因子(G-CSF)是否能有較長時間的治療效果，分析Tg2576小鼠治療後3個月的認知能力。為此，10隻12個月大的小鼠分成兩組並如戰在分別給予皮下、滔寸PBS及粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療前及3個月後進行水迷宮任務測試。如圖1所示，以PBS處理(Tg2576予以PBS注射3個月後)及未以PBS處理(Tg2576予以PBS注射對照)的Tg2576小鼠的平均潛伏期為一般高。然而明顯地，粒細胞集落刺激因子治療的小鼠有顯著較佳的學習/記憶能力，甚至在治療後3個月亦然(Tg2576予以G-CSF注射3個月後與Tg2576予以G-CSF注射對照比較)。此數據顯示以粒細胞集落剌激因子治療可產頓於Tg2576AD小鼠認知能力恢復長期持續的效果。其它實施例本說明書所揭露的所有特徵可以任何方式結合。本說明書所揭露的任一特徵可以被一有相同、相當或相似目的的替代性特徵取代。例如，即使不直接給予G-CSFR作用劑，患有漸進神經退化症之受治療者的G-CSF水平亦可以藉由刺激內生性(endogenous)製造而增加，例如藉由給予受治療者A1腺甘酸受體作用劑(例如美國專利第6,790,839號)。實際上，這些組合物之使用亦屬本發明之範疇內。由上所述，所屬
技術領域：
的技術人員可以很容易地確知本發明之基本特徵，而在不偏離本發明之精神與範疇下改變與修改本發明，使其適用於各種用途與狀況。因此，其它的實施例亦被預期。tableseeoriginaldocumentpage14權利要求1.一種用於治療漸進神經退化症或抑制高風險受治療者漸進神經退化症發生的醫藥組合物，其特徵是至少包含有效量之粒細胞集落刺激因子受體作用劑，藉此使造血幹細胞由骨髓移動至外圍血液。2.根據權利要求1所述的醫藥組合物，其特徵是該粒細胞集落刺激因子受體作用劑包含與人類G-CSF至少有70%相同的G-CSF序列變異體。3.根據權利要求1所述的醫藥組合物，其特徵是該粒細胞集落刺激因子受體作用劑包含化學鶴的哺乳動物G畫CSF。4.根據權利要求1所述的醫藥組合物，其特徵是該粒細胞集落刺激因子受體作用劑包含能夠接合併活化粒細胞集落刺激因子受體的單株抗體或抗體衍生分子。5.根據權利要求l所述的醫藥組合物，其特徵是該粒細胞集落剌激因子受體作用劑對粒細胞集落刺激因子受體之親和力至少是G-CSF親和力的十分之6.根據權利要求1所述的醫藥組合物，其特徵是該粒細胞集落刺激因子受體作用齊樹粒細胞集落刺激因子受體之50%有效濃度至少約十倍於G-CSF的50%有效濃度。7.根據權利要求1所述的醫藥組合物，其特徵是該、神經退化症為阿滋海默症、帕金森氏症、韓汀頓氏症、路易體痴呆症或皮克氏症。8.根據權利要求l所述的醫藥組合物，其特徵是該蔣腿神經退化症為阿滋海默症。9.根據權利要求1所述的醫藥組合物，其特徵是該漸進神經退化症為阿滋海默症降低認知能力。10.根據權利要求9所述的醫藥組合物，其特徵是該認知能力為學習或記憶。11.根據權利要求1所述的醫藥組合物，其特徵是該漸進神經退化症為導因於海馬回或皮質神經退化。12.根據權利要求1所述的醫藥組合物，其特徵是該醫藥組合物具延長的持續功效。13.—種粒細胞集落刺激因子受體作用劑或其醫藥組合物在製造藥物上的用途，該藥物用於治療漸進神經退化症或抑制高風險受治療者漸進神經退化症發生。14.一種選擇用以治療或預防漸進神經退化症之高效粒細胞集落刺激因子受體作用劑的方法，其特徵是該方法至少包含將粒細胞集落朿微因子受體作用齊拴身性給藥於患有漸進神經退化症的非人類測試哺乳動物；領I」定該觀H式哺乳動物在行為任務的表恥及與患有相同漸進神經退化症但未給予粒細胞集落刺激因子受體作用劑的對照組哺乳動物比較，其中表現較佳的領賦哺乳動物表示其粒細胞集落刺激因子受體作用劑對於治療該退化症的效力高。15.根據權利要求14所述的方法，其特徵是該、^S神經退化症被誘發於該測試哺乳動物與i就照鄉甫乳動物中。16.根據權利要求14所述的方法，其特徵是該漸進神經退化症損害學習或記憶。17.根據權利要求14所述的方法，其特徵是該^S神經退化症通過給予該測試哺乳動物與該對照組哺乳動物聚集的P型類澱粉肽而誘發。18.根據權利要求14所述的方法，其特徵是銜神經退化症導因於海馬回或皮質神經退化。19.根據權利要求14所述的方法，其特徵是該測試哺乳動物與i亥對照組哺乳動物被以生物禾4S方式產生。20.根據權利要求14所述的方法，其特徵是該測試哺乳動物與i謝照組哺乳動物為嚙齒類動物。21.根據權利要求14所述的方法，其特徵是該測試哺乳動物為小鼠。全文摘要本發明提供一種用於治療漸進神經退化症或抑制高風險受治療者漸進神經退化症發生的醫藥組合物，其至少包含有效量之粒細胞集落刺激因子受體作用劑，藉此使造血幹細胞由骨髓移動至外圍血液。該組成物亦可被用以在高風險的受治療者上抑制漸進神經退化症的發生。另提供一種選擇用以治療漸進神經退化症之高效粒細胞集落刺激因子受體作用劑的方法。文檔編號A61P25/28GK101288768SQ200710097869公開日2008年10月22日申請日期2007年4月20日優先權日2007年4月20日發明者沈哲鯤,蔡坤哲申請人:中央研究院