改善難溶藥物水溶性的高聚物體系及其製備方法

2023-07-21 15:04:41

專利名稱：改善難溶藥物水溶性的高聚物體系及其製備方法
技術領域：
本發明涉及的是新魚腥草素鈉注射劑的製備方法，具體說是含聚維酮、聚乙二醇或羥丙基甲基纖維素中的一種或及幾種與2-羥丙基β-環糊精、新魚腥草素鈉製備的三元或多元包合物注射劑及其製備方法。
背景技術：
β-環糊精(β-CD)能與許多化合物進行包合作用，包合後通常有利於改變客體分子的多種物理化學性質，如提高水中的溶解度和穩定性等。但是，由於包合少量藥物常需使用大量的CD，包合效率並不高，因此在藥物β-CD包合物的形成過程中，常使用條件不同的添加劑，如表面活性劑、有機溶劑等來提高包合效率。研究發現，不同的添加劑對包合物的形成有顯著的影響，疏水性的防腐劑分子可把藥物分子從CD空穴中置換出來，微疏水性的分子如乙醇和丙烯乙二醇都有降低包合的趨勢，然而，羥丙基甲基纖維素卻能增強地塞米松與2-羥丙基β-環糊精(HP-β-CD)的包合作用。高聚物對2-羥丙基β-環糊精包合作用的影響是近期進行的一個重要的研究，國內尚未見文獻報導。
新魚腥草素鈉(New Houttuynium)化學名稱為十二醯乙醯亞硫酸氫鈉，是十二醯乙醯的亞硫酸氫鈉加成物，為我國首創用於臨床的有效抗菌消炎藥，臨床用於治療盆腔炎、子宮附件炎，具有較好的療效。除此之外，新魚腥草素鈉(I)對小鼠艾氏腹水癌細胞在小鼠體內生長的作用和對癌細胞內C-AMP水平的影響，結果表明在不同時間由小鼠腹腔注射不同劑量的I後，荷瘤動物的腹水量，癌細胞總數和癌細胞分裂支書均有明顯降低，而癌細胞內C-AMP水平卻有增高，尤以給藥組(34mg/kg)對上述指標有明顯的影響，實驗結果提示，I對艾氏腹水癌的抑制效果可能與提高癌細胞中C-AMP水平有關。
合成的新魚腥草素鈉為白色鱗片狀或針狀或結晶性粉末，在熱水中易溶，在水、乙醇中微溶，其原料和注射液均為部頒標準，標準號分別為WS-10001-(HD-0484)-2002和WS-10001-(HD-0391)-2002。由於原料在水中微溶，為了製成注射液，在處方中必需加入大量的如吐溫-80等增溶劑，而吐溫-80為非離子表面活性劑，不僅產生溶血，而且有一定毒性。另外，該注射液在肌內注射時出現疼痛，患者在使用時產生疼痛心理；同時在貯存期易析出結晶，為了解決新魚腥草素鈉靜脈溶解性和肌肉注射疼痛問題，有人申請了「新魚腥草素鈉靜脈注射液及其製備方法」的專利，專利申請號為021350302，公開號為CN1404825。申請者仍然使用吐溫-80作為增溶劑，且用量很大，每1000ml注射液中含有吐溫-807～30g。即0.7％～3％的濃度，一次輸入人體約1g吐溫-80，對人體有一定的毒性。還有人申請了「2-羥丙基β-環糊精在新魚腥草素鈉注射劑製備中的應用」，專利申請號為03112411；以及「注射用新魚腥草素鈉凍乾粉針劑及其製備方法」，專利申請號為03126536。這兩篇專利均使用環糊精，將新魚腥草素鈉製成環糊精包合物，達到增溶的目的，專利03126536還對所製備的注射劑進行了溶血試驗、毒性試驗、過敏試驗、靜脈注射血管刺激性試驗，試驗結果表明其具備不溶血、不產生急性中毒症狀、不致敏、不引起血管刺激性的特點。兩篇專利使用的2-羥丙基β-環糊精(或環糊精以及其他衍生物)用量較大，與新魚腥草素鈉的比例為5～500∶1，2-羥丙基β-環糊精價格昂貴，成本較高；且新魚腥草素鈉的2-羥丙基β-環糊精包合物，在加氯化鈉注射液稀釋時易產生沉澱，這樣就限制了臨床上的使用。

發明內容
本發明的目的是針對已有的新魚腥草素鈉注射劑的專利技術的不足，提供水溶性高聚物及2-羥丙基β-環糊精與新魚腥草素形成的三元包合物的注射劑及其製備方法。羥丙基β-環糊精是β-環糊精的衍生物，其水溶性極高，室溫下，可達50％以上(β-環糊精僅為2％)，且無毒、無刺激性，是一優良的靜脈注射用輔料。本發明在以羥丙基β-環糊精製備的新魚腥草素鈉包合物體系中又加入了聚維酮等水溶性高聚物，進一步提高了增溶效果，且可使注射劑體系更加穩定。
在聚維酮或聚乙二醇及羥丙基β-環糊精系列衍生物在新魚腥草素鈉注射劑製備中的應用中，新魚腥草素鈉與聚維酮或聚乙二醇及環糊精衍生物的重量比範圍為1∶(0.25～5)∶(1～15)。
上述的聚維酮規格包括K12PF、K17PF、K29～32PF等。
上述的聚乙二醇規格包括PEG400、PEG600、PEG1000、PEG1500、PEG4000。
該製備的應用中聚維酮的最佳規格是K12PF；聚乙二醇的最佳規格是PEG400；羥丙基基甲基纖維素的最佳規格是5～10mPa.s。
該製備的應用中新魚腥草素鈉與聚維酮K12PF的重量比的最佳範圍是1∶0.25～5；新魚腥草素納與2-羥丙基β-環糊精的重量比的最佳範圍是1∶10～15。
所述新魚腥草素鈉注射劑包括新魚腥草素鈉注射液、新魚腥草素鈉凍乾粉針、新魚腥草素鈉無菌粉針、新魚腥草素鈉葡萄糖注射液、新魚腥草素鈉氯化鈉注射液。
為說明聚維酮與聚乙二醇等水溶性高聚物對新魚腥草素鈉環糊精包合物起到輔助增溶的作用，進行了以下試驗。
試驗1包合物溶解度類型的確定繪製新魚腥草素鈉的溶解度曲線圖(圖1)。從圖1可見，新魚腥草素鈉的表觀溶解度隨著2-羥丙基-β-環糊精濃度的增加而線性增加，符合Higuchi確立的相溶解度曲線的AL型，說明有可溶性藥物-環糊精包合物的形成，加入聚維酮後，包合物的溶解度曲線仍屬可溶性AL型，即高聚物的加入不影響溶解度曲線的類型，但新魚腥草素鈉的溶解度增加更甚，可能有熱力學穩定的三分子包合物的形成，有待進一步研究。
試驗2高聚物最佳濃度的選擇由圖2可見PEG和PVP在0～5.0g.L-1範圍時，隨著高聚物濃度的增加，新魚腥草素鈉的溶解度增大，但當超過此濃度時，可能由於粘度增大，可能會對新魚腥草素鈉溶解度增加的幅度有所降低。故選用1.0～10.0g.L-1的濃度區域是合適的。由圖2可見，在2-羥丙基β-環糊精水溶液中高聚物的最佳濃度區域是3.0～5.0g.L-1之間。
試驗3高聚物對包合物的增溶效果在包合物溶液中分別加入5g.L-1的PVP-K12PF與PEG-400，於20、25、30、37℃的恆溫條件下振蕩30min，用微孔濾膜過濾後，取適量，加0.01mol/L氫氧化鈉溶液，在283nm測定吸收度，同法測定對照品溶液，求出濃度，結果見表1。
試驗4高聚物對包合作用機制的熱力學研究在包合物中分別加入不同濃度(2.0～5.0g.L-1)的PVP-K12PF與PEG-400，先將加PVP-K12PF與PEG-400樣品於20、25、30、37℃的恆溫條件振蕩達平衡，經微孔濾膜過濾後，取濾液適量，加0.01mol/L的氫氧化鈉溶液稀釋至刻度。於283nm處測定吸收值，以對照品溶液的測定結果求出濃度，以高聚物濃度為縱坐標，包合物濃度為橫坐標，得不同濃度下加入PVP-K12PF的線性方程。根據下述方程並參考文獻，按Kc＝斜率/截距(1-斜率)計算表觀穩定常數。用上述實驗方法再求出PEG-400的線性方程及表觀穩定常數，結果見表2。
表1 加入PVP-k12PF與PEG400對新魚腥草素鈉溶解度的影響

表2 PVP-K12PF與PEG-400對熱力學函數的影響

由表中結果可見，在包合物中加入高聚物後，使包合作用的表觀穩定常數增大，包合效率增加，同時包合作用的自由焓下降，證明高聚物的存在使包合作用的自發趨勢增大，包合反應更易進行。
從化學熱力學方面考察，加入水溶性高聚物可使包合作用趨勢變大，整體能量降低，體系處於更穩定的狀態，其中可能有化學穩定的三分子包合體系的形成。


圖1新魚腥草素鈉的溶解度曲線中系列1是新魚腥草素鈉與2-羥丙基-β-環糊精二元體系；系列2為新魚腥草素鈉、2-羥丙基-β-環糊精與聚維酮組成的三元體系；系列3為新魚腥草素鈉、2-羥丙基-β-環糊精與聚乙二醇組成的三元體系。其中高聚物的濃度為5g.L-1。
圖2高聚物濃度對新魚腥草素鈉溶解度的影響系列1加入PEG400對HP-β-CD溶液相對粘度的影響；系列2加入PVP-K12PF對HP-β-CD溶液相對粘度的影響
具體實施例方式實施例1稱取聚維酮K12PF0.5g、2-羥丙基β-環糊精10g，置於100ml蒸餾水中，攪拌溶解。另取新魚腥草素鈉1g，加入上述溶液中，溶解，得溶液。溶液中加乳糖4g，攪拌溶解，所得溶液經真空乾燥後，或噴霧乾燥、或冷凍乾燥，得白色粉末，即新魚腥草素鈉-聚維酮-羥丙基β-環糊精三元包合物。該包合物加水重新溶解性好，5秒內即完全溶解。
實施例2稱取聚維酮K17PF 0.4g、2-羥丙基β-環糊精10g，置於100ml蒸餾水中，攪拌溶解。另取新魚腥草素鈉1g，加入上述溶液中，加熱溶解，得溶液。溶液中加入甘露醇4g，所得溶液冷凍乾燥後，得白色塊狀物。加水溶解後，重新溶解性好。
實施例3稱取聚維酮K29～320.3g、2-羥丙基β-環糊精10g，置於100ml蒸餾水中，攪拌溶解。另取新魚腥草素鈉1g，加入上述溶液中，超聲助溶，得溶液。加右旋糖苷4g，所得溶液經冷凍乾燥，得白色塊狀物，水重新溶解性好，可用於配置其他劑型。
實施例4稱取聚維酮K12PF 0.5g、2-羥丙基β-環糊精8g，置於100ml蒸餾水，加熱至60～90℃，10分鐘內即溶解。另取新魚腥草素鈉1g，加入上述溶液中，超聲助溶，得溶液。加木糖醇4g，所得溶液分裝入5ml的西林瓶，經冷凍乾燥，得白色塊狀物，所得塊狀物疏鬆，水重新溶解性好，可用於配置其他劑型。
實施例5稱取聚維酮K12PF 0.5g、2-羥丙基β-環糊精12.5g，置於100ml蒸餾水，室溫攪拌15分鐘即溶解。另取新魚腥草素鈉1g，加入上述溶液中，超聲助溶，得溶液。加活性炭0.5g，攪拌15分鐘，過濾除炭，補加注射用水至250ml，所得溶液分裝於2ml、5ml、10ml的安瓿中，得新魚腥草素鈉注射液(規格分別為2ml4mg、5ml10mg、10ml20mg)。
實施例6稱取聚維酮K12PF 0.5g、2-羥丙基β-環糊精15g，置於100ml蒸餾水，室溫攪拌15分鐘即溶解。另取新魚腥草素鈉1g，加入上述溶液中，超聲助溶，得溶液。加活性炭0.5g，攪拌15分鐘，過濾除炭，補加注射用水至250ml，所得溶液分裝於2ml、5ml、10ml的安瓿中，得新魚腥草素鈉注射液(規格分別為2ml4mg、5ml10mg、10ml20mg)。亦可加入甘露醇4g，分裝入西林瓶中，分裝體積分別為0.4ml、1ml、2ml。冷凍乾燥得白色塊狀物。
實施例7稱取PEG400 0.5g、2-羥丙基-β-環糊精10.0g，置於100ml蒸餾水，室溫攪拌15分鐘即溶解。另取新魚腥草素鈉1g，加入上述溶液中，超聲助溶，得溶液。加活性炭0.5g，攪拌15分鐘，過濾除炭，補加注射用水至250ml，所得溶液分裝於2ml、5ml、10ml的安瓿中，得新魚腥草素鈉注射液(規格分別為2ml4mg、5ml10mg、10ml20mg)。
實施例8稱取PEG600 0.4g、2-羥丙基-β-環糊精10.0g，置於100ml蒸餾水，室溫攪拌15分鐘即溶解。另取新魚腥草素鈉1g，加入上述溶液中，超聲助溶，得溶液。加活性炭0.5g，攪拌15分鐘，過濾除炭，補加注射用水至250ml，所得溶液分裝於2ml、5ml、10ml的安瓿中，得新魚腥草素鈉注射液(規格分別為2ml4mg、5ml10mg、10ml20mg)。
實施例9稱取PEG1000 0.3g、2-羥丙基-β-環糊精10.0g，置於100ml蒸餾水，室溫攪拌15分鐘即溶解。另取新魚腥草素鈉1g，加入上述溶液中，超聲助溶，得溶液。加活性炭0.5g，攪拌15分鐘，過濾除炭，補加注射用水至250ml，所得溶液分裝於2ml、5ml、10ml的安瓿中，得新魚腥草素鈉注射液(規格分別為2ml4mg、5ml10mg、10ml20mg)。
實施例10稱取PEG1500 0.3g、2-羥丙基-β-環糊精10.0g，置於100ml蒸餾水，室溫攪拌15分鐘即溶解。另取新魚腥草素鈉1g，加入上述溶液中，超聲助溶，得溶液。加活性炭0.5g，攪拌15分鐘，過濾除炭，補加注射用水至250ml，所得溶液分裝於2ml、5ml、10ml的安瓿中，得新魚腥草素鈉注射液(規格分別為2ml4mg、5ml10mg、10ml20mg)。
實施例11稱取PEG4000 0.3g、2-羥丙基-β-環糊精12.5g，置於100ml蒸餾水，室溫攪拌15分鐘即溶解。另取新魚腥草素鈉1g，加入上述溶液中，超聲助溶，得溶液。加活性炭0.5g，攪拌15分鐘，過濾除炭，補加注射用水至250ml，所得溶液分裝於2ml、5ml、10ml的安瓿中，得新魚腥草素鈉注射液(規格分別為2ml4mg、5ml10mg、10ml20mg)。
實施例12稱取HPMC(規格55mPa.s)0.3g、2-羥丙基-β-環糊精12.5g，置於100ml蒸餾水，室溫攪拌15分鐘即溶解。另取新魚腥草素鈉1g，加入上述溶液中，超聲助溶，得溶液。加活性炭0.5g，攪拌15分鐘，過濾除炭，補加注射用水至250ml，所得溶液分裝於2ml、5ml、10ml的安瓿中，得新魚腥草素鈉注射液(規格分別為2ml4mg、5ml10mg、10ml20mg)。
權利要求
1.水溶性高聚物在新魚腥草素鈉注射劑中的應用，在注射劑中加有2-羥丙基-β-環糊精環糊精，新魚腥草素鈉、水溶性高聚物及2-羥丙基-β-環糊精的重量比範圍為1∶0.2～10∶2.5～50。
2.如權利要求1所述的應用，其中水溶性高聚物優選為聚維酮、聚乙二醇或羥丙基甲基纖維素。
3.如權利要求2所述的應用，其中水溶性高聚物更優選為聚維酮。
4.如權利要求3所述的應用，其中聚維酮更優選為聚維酮-K12PF。
5.如權利要求4所述的應用，其中新魚腥草素鈉、聚維酮-K12PF與2-羥丙基-β-環糊精的用量比例以1∶1～2∶10～15最優。
6.根據權利要求1所述的水溶性高聚物在新魚腥草素鈉注射劑製備中的應用，特徵在於新魚腥草素鈉注射劑包括新魚腥草素鈉注射液、新魚腥草素鈉凍乾粉針、新魚腥草素鈉無菌粉針及新魚腥草素鈉葡萄糖注射液。
7.根據權利要求6所述的水溶性高聚物在新魚腥草素鈉注射劑製備中的應用，其特徵在於新魚腥草素鈉凍乾粉針是在新魚腥草素鈉溶液或在其中加入甘露醇、乳糖、右旋糖苷或木糖醇類賦形劑後，經過冷凍乾燥而得。
8.根據權利要求6所述水溶性高聚物在新魚腥草素鈉注射劑製備中的應用，其特徵在於新魚腥草素鈉葡萄糖注射液是以5～10％葡萄糖溶液做溶劑，經115℃熱壓滅菌20分鐘後而得。
全文摘要
本發明是一種含水溶性高聚物聚維酮、聚乙二醇或羥丙基甲基纖維素以及2－羥丙基－β－環糊精的新魚腥草素鈉注射劑及其製備方法，完全解決了水溶性問題，從而可製備多種注射劑。新魚腥草素注射劑中含有聚維酮或聚乙二醇及羥丙基β－環糊精，形成三元包合物體系。其中新魚腥草素鈉與聚維酮、羥丙基β－環糊精的重量比為1∶0.5～1.5∶5～15。所說的注射劑包括「注射液」、「凍乾粉針」、「無菌粉針」、「新魚腥草素葡萄糖注射液」、「新魚腥草素鈉氯化鈉注射液」、「新魚腥草素鈉葡萄糖氯化鈉注射液」。
文檔編號A61P31/04GK1853726SQ20051006470
公開日2006年11月1日 申請日期2005年4月18日 優先權日2005年4月18日
發明者王家權, 徐小虎, 董紅梅, 於曉軍, 呂俊耀 申請人:汕頭大學醫學院