作為膽鹼能受體調節劑的二氮雜雙環芳基衍生物的製作方法
2023-07-21 18:45:26 3
專利名稱：作為膽鹼能受體調節劑的二氮雜雙環芳基衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的二氮雜雙環芳基衍生物，它們被發現是菸鹼樣乙醯膽鹼受體的膽鹼能配體和單胺受體與轉運蛋白的調節劑。由於它們的藥理學行為，本發明化合物可以用於治療多種涉及中樞神經系統(CNS)、外周神經系統(PNS)的膽鹼能系統的疾病或障礙，涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內分泌疾病或障礙、涉及神經變性的疾病或障礙、涉及炎症的疾病或障礙、疼痛和由化學物質濫用終止所導致的戒斷症狀。
背景技術：
內源性膽鹼能神經遞質乙醯膽鹼經通過兩種膽鹼能受體類型發揮其生物效應，即毒蕈鹼樣乙醯膽鹼受體(mAChR)和菸鹼樣乙醯膽鹼受體(nAChR)。
眾所周知，在對記憶和認知有重要意義的大腦區域，毒蕈鹼樣乙醯膽鹼受體比菸鹼樣乙醯膽鹼受體佔據數量上的優勢，很多針對記憶相關障礙治療藥開發的研究已經集中於毒蕈鹼樣乙醯膽鹼受體調節劑的合成。
不過，最近出現對於nAChR調節劑開發的關注。若干疾病與膽鹼能系統的變性有關，也就是阿爾茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和由直接涉及酒精中毒的器質性腦損傷疾病引起的認知減退。甚至若干CNS障礙可以歸因於膽鹼能缺陷、多巴胺能缺陷、腎上腺能缺陷或5-羥色胺能缺陷。
US 5478939(American Cyanamid)和WO 00/34284(Sanofi-Synthelabo)都描述了具有菸鹼樣受體親和性的2，5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷衍生物。
WO 00/34279、WO 01/92259、WO 01/92260和WO 01/92261(Sanofi-Synthelabo)描述了具有菸鹼樣受體親和性的1，4-二氮雜-雙環[3.3.2]壬烷衍生物。
WO 00/44755(Abbott)描述了可用作菸鹼樣乙醯膽鹼受體配體的二氮雜雙環衍生物。
發明概述本發明致力於提供新穎的菸鹼樣和/或單胺受體調節劑，這些調節劑可用於治療涉及膽鹼能受體的疾病或障礙，特別是菸鹼樣乙醯膽鹼受體(nAChR)、5-羥色胺受體(5-HTR)、多巴胺受體(DAR)和去甲腎上腺素受體(NER)，以及涉及5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)的生物胺轉運蛋白的疾病或障礙。
由於它們的藥理學行為，本發明化合物可以用於治療多種涉及中樞神經系統(CNS)、外周神經系統(PNS)的膽鹼能系統的疾病或障礙，涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內分泌疾病或障礙、涉及神經變性的疾病或障礙、涉及炎症的疾病或障礙、疼痛以及由化學物質濫用終止所導致的戒斷症狀。
本發明化合物也可以用作各種診斷方法中的診斷工具或監測試劑，特別是體內受體成像(神經成像)，它們可以被標記或未標記的形式使用。
在其第一方面，本發明提供新穎的由式I代表的二氮雜雙環芳基衍生物 任意其對映體或其對映體的任意混合物，或者其藥學上可接受的鹽，其中n是1、2或3；A代表芳族單環或雙環碳環或雜環基團，這些碳環或雜環基團任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基和硝基組成的組；B代表苯基或萘基；5-6元芳族單環雜環基團；或者芳族雙環雜環基團；這些芳族基團可以任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″、-NR(C＝Z)R″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NR″；其中R″代表氫、烷基或氰基；R代表氫或烷基；並且R″″代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基或者單環碳環或雜環基團，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環烷氧基、環烷氧基-烷基、環烷氧基-烷氧基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲醯基、醯氨基、氨磺醯基、苯基或苄基組成的組；L代表單鍵(共價鍵)(也就是L不存在)；連接基團，選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″″-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-、-(SO2)NR″″″-和-NR″″″(SO2)-；其中R″″″代表氫或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″-；其中R″″代表氫或烷基；m是0、1、2或3。
在其第二方面，本發明提供藥物組合物，其包含治療有效量的本發明二氮雜雙環芳基衍生物或其藥學上可接受的加成鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
在進一步的方面，本發明涉及本發明二氮雜雙環芳基衍生物或其藥學上可接受的加成鹽用於製備治療、預防或減輕哺乳動物、包括人疾病或障礙或病症的藥物組合物/藥物的用途，該疾病、障礙或病症對膽鹼能受體和/或單胺受體的調節有應答。
在最後方面，本發明提供治療、預防或減輕有生命的動物體、包括人疾病、障礙或病症的方法，該障礙、疾病或病症對膽鹼能受體和/或單胺受體的調節有應答，該方法包含給予有需要的這種活的動物體治療有效量的本發明二氮雜雙環芳基衍生物。
從下列詳細說明和實施例，其他發明方面將為本領域技術人員所顯而易見。
發明的詳細公開二氮雜雙環芳基衍生物在第一方面，提供了新穎的二氮雜雙環芳基衍生物。本發明的二氮雜雙環芳基衍生物可以由通式I所代表 任意其對映體或其對映體的任意混合物，或者其藥學上可接受的鹽，其中n是1、2或3；A代表芳族單環或雙環碳環或雜環基團，這些碳環或雜環基團任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基和硝基組成的組；B代表苯基或萘基；5-6元芳族單環雜環基團；或者芳族雙環雜環基團；這些芳族基團任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″、-NR(C＝Z)R″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NR″；其中R″代表氫、烷基或氰基；R代表氫或烷基；R″″代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基或者單環碳環或雜環基團，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環烷氧基、環烷氧基-烷基、環烷氧基-烷氧基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲醯基、醯氨基、氨磺醯基、苯基或苄基組成的組；L代表單鍵(共價鍵)(也就是L不存在)；連接基團，選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C＝C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″″-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-、-(SO2)NR″″″-和-NR″″″(SO2)-；其中R″″″代表氫或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″-；其中R″″代表氫或烷基；m是0、1、2或3。
在優選的實施方式中，二氮雜雙環芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中n是1、2或3。在更優選的實施方式中，n是1或2。在進而更優選的實施方式中，n是2。
在第二種實施方式中，二氮雜雙環芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中A代表芳族單環或雙環碳環或雜環基團，這些碳環或雜環基團任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基和硝基組成的組。
在一種優選的實施方式中，A代表苯基；或者5-元芳族單環雜環基團，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基和噻二唑基；或者6-元芳族單環雜環基團，選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；或者芳族雙環雜環基團，選自吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基和苯並噻唑基。
在另一種優選的實施方式中，A代表苯基；或者5-元芳族單環雜環基團，選自
其中X代表O、S或Se；R′代表氫或烷基；或者6-元芳族單環雜環基團，選自 在第三種優選的實施方式中，A代表苯基；或者5-元芳族單環雜環基團，選自
其中X代表O、S或Se；R′代表氫或烷基；或者6-元芳族單環碳環或雜環基團，選自 在最優選的實施方式中，A代表苯基。
在第四種優選的實施方式中，A代表5-元芳族單環雜環基團，選自 其中X代表O、S或Se；R′代表氫或烷基。
在第五種優選的實施方式中，A代表5-元芳族單環雜環基團，選自
其中X代表O、S或Se；R′代表氫或烷基。
在第六種優選的實施方式中，A代表 其中X代表O、S或Se。
在最優選的實施方式中，A代表噻二唑基。
在第七種優選的實施方式中，A代表5-元芳族單環雜環基團，選自 其中X代表O、S或Se；R′代表氫或烷基。
在第八種優選的實施方式中，A代表6-元芳族單環雜環基團，選自 在第九種優選的實施方式中，A代表6-元芳族單環雜環基團，選自 在第十種優選的實施方式中，A代表苯基；或者5-元芳族單環雜環基團，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基和噻二唑基；或者6-元芳族單環雜環基團，選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
在最優選的實施方式中，A代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基。
在第二種實施方式中，二氮雜雙環芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中B代表苯基、萘基、5-6元芳族單環雜環基團或芳族雙環雜環基團，該芳族基團可以任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″、-NR(C＝Z)R″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NR″；其中R″代表氫、烷基或氰基；R代表氫或烷基；R″″代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基或者單環碳環或雜環基團，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環烷氧基、環烷氧基-烷基、環烷氧基-烷氧基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲醯基、醯氨基、氨磺醯基、苯基或苄基組成的組。
在更優選的實施方式中，B代表苯基或萘基，該芳族基團可以任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″、-NR(C＝Z)R″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NR″；其中R″代表氫、烷基或氰基；R代表氫或烷基；R″″代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基或者單環碳環或雜環基團，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環烷氧基、環烷氧基-烷基、環烷氧基-烷氧基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲醯基、醯氨基、氨磺醯基、苯基或苄基組成的組；或者B代表5-6元芳族單環雜環基團，該芳族基團可以任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″、-NR(C＝Z)R″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NR″；其中R″代表氫、烷基或氰基；R代表氫或烷基；R″″代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基或者單環碳環或雜環基團，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環烷氧基、環烷氧基-烷基、環烷氧基-烷氧基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲醯基、醯氨基、氨磺醯基、苯基或苄基組成的組；或者B代表芳族雙環雜環基團，該雙環雜環基團可以任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″、-NR(C＝Z)R″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NR″；其中R″代表氫、烷基或氰基；R代表氫或烷基；R″″代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基或者單環碳環或雜環基團，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環烷氧基、環烷氧基-烷基、環烷氧基-烷氧基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲醯基、醯氨基、氨磺醯基、苯基或苄基組成的組。
在第三種優選的實施方式中，B代表苯基或萘基，該芳族基團可以任選地被取代基取代一次或兩次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″、-NR(C＝Z)R″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NH；其中R代表氫或烷基；並且R″″代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基或者單環碳環或雜環基團，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環烷氧基、環烷氧基-烷基、環烷氧基-烷氧基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲醯基、醯氨基、氨磺醯基、苯基或苄基組成的組。
在第四種優選的實施方式中，B代表苯基或萘基，任選地被烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基和/或硝基取代一次或兩次。
在第五種優選的實施方式中，B代表苯基或萘基。
在第六種優選的實施方式中，B代表苯基或萘基，任選地被-CONRR″″或-NR(CO)NRR″″取代；其中R代表氫或烷基；R″″代表烷基、鏈烯基、環烷基、環烯基或者被氧代基取代兩次的環烯基；或者苯基或苄基，該苯基和苄基任選地被烷基、羥基、烷氧基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氨基、硝基、氨甲醯基和/或醯氨基取代一次至三次；或者呋喃基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，該雜環基團任選地被烷基、羥基-烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基或苯基取代。
在更優選的實施方式中，R代表氫或烷基；並且R″″代表呋喃-3-基、唑-2-基、異唑-3-基、異唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、咪唑-2-基、吡唑-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或噠嗪-3-基，該雜環基團任選地被烷基、羥基-烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基或苯基取代。
在第七種優選的實施方式中，B代表被-NR(CO)NRR″″取代的苯基或萘基；其中R代表氫或烷基；R″″代表烷基、鏈烯基、環烷基、環烯基或者被氧代基取代兩次的環烯基；或者苯基或苄基，該苯基和苄基任選地被烷基，羥基，烷氧基，滷素，三滷代烷基，氨甲醯基和/或醯氨基取代一次至三次；或者呋喃-3-基、異唑-3-基、異唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、咪唑-2-基、吡唑-1-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，該雜環基團任選地被烷基、羥基-烷基、環烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、滷素、三滷代烷基、氰基或苯基取代。
在第八種優選的實施方式中，B代表5-6元芳族單環雜環基團，該芳族基團可以任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NH；R代表氫、烷基或氰基；R″″代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基或者單環碳環或雜環基團，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環烷氧基、環烷氧基-烷基、環烷氧基-烷氧基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲醯基、醯氨基、氨磺醯基、苯基或苄基組成的組。
在更優選的實施方式中，B代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，該雜環基團可以任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NH；R代表氫或烷基；R″″代表烷基、鏈烯基、環烷基、環烯基或者被氧代基取代兩次的環烯基；或者苯基或苄基，該苯基和苄基任選地被烷基、羥基、烷氧基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氨基、硝基、氨甲醯基和/或醯氨基取代一次至三次；或者呋喃基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，該雜環基團任選地被烷基、羥基-烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基或苯基取代。
在進而更優選的實施方式中，R代表氫或烷基；R″″代表呋喃-3-基、唑-2-基、異唑-3-基、異唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、咪唑-2-基、吡唑-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或噠嗪-3-基，該雜環基團任選地被烷基、羥基-烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基或苯基取代。
在第九種優選的實施方式中，B代表呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、唑-2-基、異唑-3-基、噻唑-2-基、異噻唑-3-基、1，3，4-噻二唑-2-基、咪唑-2-基、吡唑-3-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基或噠嗪-3-基，該芳族基團任選地被-NR(CO)NRR″″取代；其中R代表氫或烷基；R″″代表烷基、鏈烯基、環烷基、環烯基或者被氧代基取代兩次的環烯基；或者苯基或苄基，該苯基和苄基任選地被烷基、羥基、烷氧基、滷素、三滷代烷基、氨甲醯基和/或醯氨基取代一次至三次；或者呋喃-3-基、異唑-3-基、異唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、咪唑-2-基、吡唑-1-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，該雜環基團任選地被烷基、羥基-烷基、環烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、滷素、三滷代烷基、氰基或苯基取代。
在第十種優選的實施方式中，B代表芳族雙環雜環基團，該雙環雜環基團任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NH；R代表氫，烷基或氰基；R″″代表氫，烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基或者單環碳環或雜環基團，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環烷氧基、環烷氧基-烷基、環烷氧基-烷氧基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲醯基、醯氨基、氨磺醯基、苯基或苄基組成的組。
在第十一種優選的實施方式中，B代表吲哚基，特別是吲哚-2-、5-或6-基；苯並[b]呋喃基，特別是苯並呋喃-2-、5-或6-基；苯並[b]噻吩基，特別是苯並噻吩-2-、5-或6-基；或者苯並噻唑基，特別是苯並噻唑-2-、5-或6-基；該雙環雜環基團任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NH；R代表氫或烷基；R″″代表烷基、鏈烯基、環烷基、環烯基或者被氧代基取代兩次的環烯基；或者苯基或苄基，該苯基和苄基任選地被烷基、羥基、烷氧基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氨基、硝基、氨甲醯基和/或醯氨基取代一次至三次；或者呋喃基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，該雜環基團任選地被烷基、羥基-烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基或苯基取代。
在更優選的實施方式中，R代表氫或烷基；並且R″″代表-CH3、-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH2、環戊-1-烯基或環戊-2，4-二烯基；呋喃-3-基、唑-2-基、異唑-3-基、異唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、咪唑-2-基、吡唑-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或噠嗪-3-基，該雜環基團任選地被烷基、羥基-烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基或苯基取代。
在第十二種優選的實施方式中，B代表吲哚-2-、5-或6-基；苯並呋喃-2-、5-或6-基；苯並噻吩-2-、5-或6-基；或者苯並噻唑-2-、5-或6-基；該雙環雜環基團被-NR(CO)NRR″″取代；其中R代表氫或烷基；並且R″″代表烷基、鏈烯基、環烷基、環烯基或者被氧代基取代兩次的環烯基；或者苯基或苄基，該苯基和苄基任選地被烷基、羥基、烷氧基、滷素、三滷代烷基、氨甲醯基和/或醯氨基取代一次至三次；或者呋喃-3-基、異唑-3-基、異唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、咪唑-2-基、吡唑-1-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，該雜環基團可以任選地被烷基、羥基-烷基、環烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基或苯基取代。
在第十三種優選的實施方式中，B代表5-元芳族單環雜環基團，選自 其中X代表O、S或Se；R″代表氫或烷基；該5-元芳族單環雜環基團任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基和硝基組成的組。
在第十四種優選的實施方式中，B代表5-元芳族單環雜環基團，選自 其中X代表O或S；該5-元芳族單環雜環基團任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、羥基、烷氧基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基和硝基組成的組。
在第十五種優選的實施方式中，B代表6-元芳族單環雜環基團，選自 在第十七種優選的實施方式中，B代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；該芳族基團任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)R″″組成的組；其中R″″代表氫、烷基或環烷基。
在第十八種優選的實施方式中，B代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；該芳族基團任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基組成的組。
在第十九種優選的實施方式中，B代表苯基或吡啶基；該芳族基團可以任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基組成的組。
在第四種實施方式中，二氮雜雙環芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中n是2；A代表下式5-元芳族單環雜環基團 其中X代表O、S或Se；或者
6-元芳族單環雜環基團，選自 B代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；該芳族基團任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)R″″組成的組；其中R″″代表氫、烷基或環烷基。
在第六種實施方式中，二氮雜雙環芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中n是2；A代表下式5-元芳族單環雜環基團 其中X代表O、S或Se；或者6-元芳族單環雜環基團，選自 B代表苯基或萘基，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基，滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基和硝基組成的組；或者5-元芳族單環雜環基團，選自 其中X代表O、S或Se；該5-元芳族單環雜環基團任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、羥基、烷氧基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基和硝基組成的組；或者6-元芳族單環雜環基團，選自
該6-元芳族單環雜環基團任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、羥基、烷氧基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基和硝基組成的組。
在第七種實施方式中，二氮雜雙環芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中L代表單鍵(共價鍵)(也就是L不存在)；連接基團，選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y、-CONR″″″-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-、-(SO2)NR″″″-和-NR″″″(SO2)-；其中R″″″代表氫或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″-；其中R″″代表氫或烷基；m是0、1、2或3。
在更優選的實施方式中，L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-CH2-S-、-SO-、-SO2-、-NR″″-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-或-NR″″″(SO2)-；其中R″″代表氫或烷基。
在進而更優選的實施方式中，L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-CH2-S-、-SO-、-SO2-、-NR″″-、-CH＝CH-、-C≡C-、-NR″″″CO-或-NR″″″CONR″″″-；其中R″″代表氫或烷基。
在進而更優選的實施方式中，L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-、-NHCONH-或NH(SO2)-。
在最優選的實施方式中，L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-或-NHCONH-。
在第八種實施方式中，二氮雜雙環芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中n是2；A代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；B代表苯基或吡啶基，任選地被取代基取代，所述取代基選自由烷基、環烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基組成的組；並且L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-、-NHCONH-或-NH(SO2)-。
在第九種實施方式中，二氮雜雙環芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中n是2；A代表苯基；B代表苯基或萘基，任選地被烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基和/或硝基取代一次或兩次；L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-CH2-S-、-SO-、-SO2-、-NR″″-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-NR″″″CO-或-NR″″″CONR″″″-；其中R″″″代表氫或烷基。
在更優選的實施方式中，n是2；A代表苯基；B代表苯基或萘基；並且L代表-NR″″″CO-或-NR″″″CONR″″″-；其中R″″代表氫或烷基。
在進而更優選的實施方式中，n是2；A代表苯基；B代表苯基，任選地被取代基取代，所述取代基選自由烷基、環烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基組成的組；並且L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-、-NHCONH-或-NH(SO2)-。
在最優選的實施方式中，本發明的二氮雜雙環芳基衍生物是N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺；1-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-苯基-脲；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-2-硝基-苯甲醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-硝基-苯甲醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-硝基-苯甲醯胺；2-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺；3-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺；4-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺；2-乙醯氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺；3-乙醯氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺；4-乙醯氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯磺醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-氰基-苯甲醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-氰基-苯甲醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-氟-苯甲醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-氟-苯甲醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-2-氟-苯甲醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-硝基-苯磺醯胺；或4-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯磺醯胺；或者對映體或其對映體的混合物，或者其藥學上可接受的鹽。
在第十種實施方式中，二氮雜雙環芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中n是2；A代表5-元芳族單環雜環基團，選自
其中X代表O、S或Se；或者6-元芳族單環碳環或雜環基團，選自 B代表苯基或萘基，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基，環烷基，環烷基-烷基，羥基，烷氧基，氰基烷基，滷素，三滷代烷基，三滷代烷氧基，氰基，氨基和硝基組成的組；或者6-元芳族單環雜環基團，選自 L代表連接基團，選自-O-、-S-、-S-CH2-、-CH2-S-、-SO-、-SO2-、-NR″″-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-NR″″-CO-或-NR″″-CO-NR″″-；其中R″″代表氫或烷基。
在第十一種實施方式中，二氮雜雙環芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中n是2；A代表下式基團 B代表苯基或下式基團 該苯基或雜芳基任選地被滷素、烷氧基或氨基取代；並且L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NH-CO-或-NH-CO-NH-。
在第十二種實施方式中，二氮雜雙環芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中n是2；A代表噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；B代表苯基或吡啶基，任選地被取代基取代，所述取代基選自由烷基、環烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基組成的組；並且L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-、-NHCONH-或-NH(SO2)-。
在更優選的實施方式中，n是2；A代表噻二唑基；B代表苯基，任選地被取代基取代，所述取代基選自由烷基、環烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基組成的組；並且L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-、-NHCONH-或NH(SO2)-。
在第十三種實施方式中，二氮雜雙環芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中n是2；A代表下式基團 其中X代表O、S或Se；B代表苯基，任選地被滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基和/或硝基取代一次或兩次；並且L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NR″″-CO-或-NR″″-CO-NR″″-；其中R″″代表氫或烷基。
在優選的實施方式中，A代表噻二唑基。
在另一種優選的實施方式中，B代表苯基，任選地被取代基取代，所述取代基選自由烷基、環烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基組成的組。
在第三種優選的實施方式中，L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-、-NHCONH-或NH(SO2)-。
在最優選的實施方式中，本發明的二氮雜雙環芳基衍生物是4-(5-苄硫基-[1.3.4]-噻二唑-3-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷；或者對映體或其對映體的混合物，或者其藥學上可接受的鹽。
在另一種優選的實施方式中，A代表吡啶基或噠嗪基。
在最優選的實施方式中，本發明的二氮雜雙環芳基衍生物是4-(6-苯基乙炔基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷；
4-[6-(4-氨基-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷；4-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷；4-[6-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷；4-[6-(3-吡啶基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷；4-(6-苯硫基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷；4-(6-苯基亞磺醯基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷；4-(6-苯氧基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷；1-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-(2-硝基-苯基)-脲-1-N-氧化物；N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲醯胺；1-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-苯基-脲；N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-4-硝基-苯甲醯胺；N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-硝基-苯甲醯胺；4-氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲醯胺；3-氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲醯胺；4-乙醯氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲醯胺；3-乙醯氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲醯胺；
N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-氰基-苯甲醯胺；或N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-4-氰基-苯甲醯胺；或者對映體或其對映體的混合物，或者其藥學上可接受的鹽。
兩種或多種本文所述實施方式的任意組合被視為屬於本發明的範圍。
取代基的定義在本發明的上下文中，滷素代表氟、氯、溴或碘原子。因而，三滷代甲基例如代表三氟甲基、三氯甲基和相似的三滷素-取代的甲基。
在本發明的上下文中，烷基表示一價飽和的直鏈或支鏈烴鏈。烴鏈優選地含有一個至十八個碳原子(C1-18-烷基)，更優選一個至六個碳原子(C1-6-烷基；低級烷基)，包括戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基或異己基。在優選的實施方式中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在另一種優選的本發明實施方式中，烷基代表C1-3-烷基，它特別可以是甲基、乙基、丙基或異丙基。
在本發明的上下文中，環烷基表示環狀烷基，優選地含有三個至七個碳原子(C3-7-環烷基)，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
在本發明的上下文中，環烷基-烷基表示如上所定義的環烷基，該環烷基取代在亦如上所定義的烷基上。本發明優選的環烷基-烷基的實例包括環丙基甲基和環丙基乙基。
在本發明的上下文中，烷氧基表示「烷基-O-」基團，其中烷基是如上所定義的。本發明優選的烷氧基的實例包括甲氧基和乙氧基。
在本發明的上下文中，氰基烷基表示「-烷基-CN」基團，其中烷基是如上所定義的。
在本發明的上下文中，芳族單環或雙環碳環基團表示單環或多環芳族烴基團。本發明優選的芳基的實例包括苯基、茚基、萘基、薁基、芴基和蒽基。
在本發明的上下文中，5-6元芳族單環雜環表示5-6元雜芳基，它在其環結構中容納一個或多個雜原子。優選的雜原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
本發明優選的5-6元雜芳基包括呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基；苯硒基(selenophenyl)，特別是苯硒基-2-或3-基；吡咯基，特別是吡咯-2-或3-基；唑基，特別是唑-2-、4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2-、4-或5-基；咪唑基，特別是咪唑-2-或4-基；吡唑基，特別是吡唑-3-或4-基；異唑基，特別是異唑-3-、4-或5-基；異噻唑基，特別是異噻唑-3-、4-或5-基；二唑基，特別是1，2，3-二唑-4-或5-基，或者1，3，4-二唑-2-基；三唑基，特別是1，2，3-三唑-4-基或1，2，4-三唑-3-基；噻二唑基，特別是1，2，3-噻二唑-4-或5-基，或者1，3，4-噻二唑-2-基；吡啶基，特別是吡啶-2-、3-或4-基；噠嗪基，特別是噠嗪-3-或4-基；嘧啶基，特別是嘧啶-2-、4-或5-基；吡嗪基，特別是吡嗪-2-或3-基；和三嗪基，特別是1，2，4-或1，3，5-三嗪基。
本發明更優選的5-元雜芳基包括呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基；吡咯基，特別是吡咯-2-或3-基；唑基，特別是唑-2-、4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2-、4-或5-基；異唑基，特別是異唑-3-、4-或5-基；異噻唑基，特別是異噻唑-3-、4-或5-基；和噻二唑基，特別是1，2，3-噻二唑-4-或5-基，或者1，3，4-噻二唑-2-基。
本發明最優選的5-元雜芳基包括呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；和噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基。
本發明更優選的6-元雜芳基包括吡啶基，特別是吡啶-2-、3-或4-基；和吡嗪基，特別是吡嗪-2-或3-基。
在本發明的上下文中，芳族雙環雜環基團表示雙環雜環基團，它在其環結構中容納一個或多個雜原子。在本發明的上下文中，術語「雙環雜環基團」包括苯並-稠合的五元和六元雜環的環，含有一個或多個雜原子。優選的雜原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
本發明優選的雙環雜芳基包括吲嗪基，特別是吲嗪-2-、5-或6-基；吲哚基，特別是吲哚-2-、5-或6-基；異吲哚基，特別是異吲哚-2-、5-或6-基；苯並[b]呋喃基，特別是苯並呋喃-2-、5-或6-基；苯並[b]噻吩基，特別是苯並噻吩-2-、5-或6-基；苯並咪唑基，特別是苯並咪唑-2-、5-或6-基；苯並噻唑基，特別是苯並噻唑-2-、5-或6-基；嘌呤基，特別是嘌呤-2-或8-基；喹啉基，特別是喹啉-2-、3-、6-或7-基；異喹啉基，特別是異喹啉-3-、6-或7-基；噌啉基，特別是噌啉-6-或7-基；酞嗪基，特別是酞嗪-6-或7-基；喹唑啉基，特別是喹唑啉-2-、6-或7-基；喹喔啉基，特別是喹喔啉-2-或6-基；1，8-萘啶基，特別是1，8-萘啶-2-、3-、6-或7-基；和蝶啶基，特別是蝶啶-2-、6-或7-基。
本發明更優選的雙環雜芳基包括吲哚基，特別是吲哚-2-、5-或6-基；苯並[b]呋喃基，特別是苯並呋喃-2-、5-或6-基；苯並[b]噻吩基，特別是苯並噻吩-2-、5-或6-基；苯並咪唑基，特別是苯並咪唑-2-、5-或6-基；苯並噻唑基，特別是苯並噻唑-2-、5-或6-基；和喹喔啉基，特別是喹喔啉-2-或6-基。
本發明最優選的雙環雜芳基包括吲哚基，特別是吲哚-2-、5-或6-基；苯並[b]呋喃基，特別是苯並呋喃-2-、5-或6-基；苯並[b]噻吩基，特別是苯並噻吩-2-、5-或6-基；和苯並噻唑基，特別是苯並噻唑-2-、5-或6-基。
藥學上可接受的鹽本發明的二氮雜雙環芳基衍生物可以被提供成任意適合於給藥的形式。適合的形式包括本發明化合物在藥學上(即生理學上)可接受的鹽和前藥或前體藥物形式。
藥學上可接受的加成鹽的實例非限制性地包括無毒的無機與有機酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、撲酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、穀氨酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯-對-磺酸鹽等。可以藉助本領域熟知的和已描述過的工藝生成這類鹽。
本發明化合物的金屬鹽包括含有羧基的本發明化合物的鹼金屬鹽，例如鈉鹽。
在本發明的上下文中，含N化合物的「鹽」也被視為藥學上可接受的鹽。優選的「鹽」包括烷基-鹽、環烷基-鹽和環烷基烷基-鹽。
本發明特別優選的鹽包括根據下式I′的在N′位生成的那些 立體異構體本發明化合物可以存在(+)和(-)形式以及外消旋形式。這些異構體的外消旋物和單個異構體本身都在本發明的範圍內。
外消旋形式可以藉助已知方法和技術拆分為旋光對映體。一種分離非對映鹽的方式是利用旋光活性酸，通過鹼處理釋放出旋光活性胺化合物。另一種拆分外消旋物為旋光對映體的方法是基於在旋光活性基質上進行色譜分離。本發明的外消旋化合物因而可以被拆分為它們的旋光對映體，例如通過d-或l-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)的分步結晶。
本發明化合物也可以這樣加以拆分，使本發明化合物與旋光活性活化羧酸反應，例如從(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)莰烷酸，生成非對映醯胺，或者使本發明化合物與旋光活性氯甲酸酯反應，形成非對映的氨基甲酸酯，等等。
其他拆分旋光異構體的方法是本領域已知的。這類方法包括Jaques J，Collet A， Wilen S在″Enantiomers，Racemates，andResolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)中所述那些。
旋光活性化合物也可以從旋光活性原料製備。
生成二氮雜雙環芳基衍生物的方法本發明的二氮雜雙環芳基衍生物可以藉助常規化學合成方法加以製備，例如實施例所述那些。本申請所述方法的原料是已知的或者可以容易藉助常規方法從商業上可得到的化學品製備。
也可以利用常規方法將一種本發明化合物轉化為另一種本發明化合物。
本文所述反應的終產物可以藉助常規技術加以分離，例如萃取、結晶、蒸餾、色譜等。
生物活性本發明致力於提供新穎的菸鹼樣受體配體和調節劑，這些配體和調節劑可用於治療涉及膽鹼能型受體、特別是菸鹼樣乙醯膽鹼受體(nAChR)的疾病或障礙。優選的本發明化合物顯示突出的菸鹼樣乙醯膽鹼α7受體亞型選擇性。
本發明化合物特別可以是菸鹼樣乙醯膽鹼受體的激動劑、部分激動劑、拮抗劑和/或變構調節劑。
由於它們的藥理學行為，本發明化合物可以用於治療多種CNS相關疾病、PNS相關疾病、涉及平滑肌收縮的疾病、內分泌障礙、涉及神經變性的疾病、涉及炎症的疾病、疼痛和由化學物質濫用終止所導致的戒斷症狀。
在優選的實施方式中，本發明化合物用於治療涉及中樞神經系統的疾病、障礙或病症。這類疾病或障礙包括焦慮、認知障礙、學習缺陷、記憶缺陷與功能障礙、阿爾茨海默氏病、注意力缺陷、注意力渙散性活動過多症、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、圖雷特氏症候群、抑鬱、躁狂、躁狂性抑鬱、精神分裂症、強迫觀念與行為障礙(OCD)、恐慌症、進食障礙(例如神經性厭食、食慾過盛和肥胖)、發作性睡眠、傷害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、periferic神經病、孤獨症、誦讀困難、遲發性運動障礙、運動機能亢進、癲癇、食慾過盛、創傷後症候群、社交恐怖、睡眠障礙、假性痴呆、甘塞氏症候群、經前期症候群、黃體晚期症候群、慢性疲勞症候群、緘默症、拔毛髮癖和時差症候群。
在另一種優選的實施方式中，本發明化合物可以用於治療與平滑肌收縮有關的疾病、障礙或病症，包括驚厥症、心絞痛、早產、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發性運動障礙、運動機能亢進、早洩和勃起困難。
在另一種優選的實施方式中，本發明化合物可以用於治療內分泌障礙，例如甲狀腺毒症、嗜鉻細胞瘤、高血壓和心律失常。
在另一種優選的實施方式中，本發明化合物可以用於治療神經變性障礙，包括瞬時性缺氧和誘導性神經變性。
在另一種優選的實施方式中，本發明化合物可以用於治療炎性疾病、障礙或病症(包括炎性皮膚障礙，例如痤瘡和酒渣鼻)、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎和腹瀉。
在另一種優選的實施方式中，本發明化合物可以用於治療輕微、中度或者甚至嚴重的急性、慢性或復發特徵疼痛，以及由偏頭痛、術後疼痛和幻肢疼痛所導致的疼痛。
最後，本發明化合物可以用於治療由成癮物質使用終止所導致的戒斷症狀。這類成癮物質包括含有菸鹼的產品，例如菸草；阿片類，例如海洛因、古柯鹼和嗎啡；苯並二氮雜類和苯並二氮雜樣藥物；和酒精。成癮物質戒斷一般是一種創傷性體驗，以焦慮與挫折、憤怒、焦慮、集中精神困難、靜坐不能、心率降低和食慾與體重增加為特徵。
本文中，「治療」涵蓋戒斷症狀和禁忌的治療、防止、預防和減輕，以及導致成癮物質自願攝取減少的治療。
另一方面，本發明化合物被用作診斷劑，例如用於各種組織中菸鹼樣受體的鑑別和定位。
藥物組合物另一方面，本發明提供新穎的藥物組合物，包含治療有效量的本發明二氮雜雙環芳基衍生物。
儘管用於治療的本發明化合物可以以化合物生品(raw chemicalcompound)的形式給藥，不過優選將活性成分(任選為生理學上可接受的鹽的形式)與一種或多種輔助劑、賦形劑、載體、緩衝劑、稀釋劑和/或其他慣用藥物助劑一起製成藥物組合物。
在優選的實施方式中，本發明提供藥物組合物，包含本發明二氮雜雙環芳基衍生物或者其藥學上可接受的鹽或衍生物以及一種或多種藥學上可接受的載體，和任選的其他治療性和/或預防性成分，這些都是本領域已知和已使用過的。載體在與製劑其他成分相容和對其接受者無害的意義上必須是「可接受的」。
本發明的藥物組合物可以藉助任意適宜的途徑給藥，它們適合於所需的療法。優選的給藥途徑包括口服給藥，特別是以片劑、膠囊劑、錠劑、粉劑或液體形式，和腸胃外給藥，特別是皮膚、皮下、肌內或靜脈內注射。任何技術人員藉助適合於所需製劑的標準方法和常規技術，可以製造本發明的藥物組合物。在需要時，可以採用持續釋放活性成分的組合物。
關於製劑和給藥技術的進一步細節可以參見最新版Remington′sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
實際劑量依賴於所治療疾病的屬性和嚴重性，由醫師來決定，可以根據本發明特定環境來調整劑量，以產生所需治療效果。不過，目前所關注的是適合於治療性處置的藥物組合物含有約0.1至約500mg活性成分每單劑，優選約1至約100mg，最優選約1至約10mg。
活性成分可以每天分一劑或多劑給藥。在某些情形中，在低達0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o.的劑量下可以獲得令人滿意的結果。劑量範圍的上限目前被視為約10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。優選的範圍是約0.1μg/kg至約10mg/kg/天i.v.和約1μg/kg至約100mg/kg/天p.o.。
治療方法本發明的二氮雜雙環芳基衍生物是有價值的菸鹼樣和單胺受體調節劑，因此可用於治療多種牽涉膽鹼能功能障礙的疾病以及多種對nAChR調節劑作用有應答的障礙。
另一方面，本發明提供治療、預防或減輕有生命的動物體、包括人疾病、障礙或病症的方法，該障礙、疾病或病症對膽鹼能受體和/或單胺受體的調節有應答，該方法包含給予有需要的這種活的動物體治療有效量的本發明二氮雜雙環芳基衍生物。
在優選的實施方式中，該疾病、障礙或病症涉及中樞神經系統。
在優選的實施方式中，該疾病、障礙或病症是焦慮、認知障礙、學習缺陷、記憶缺陷與功能障礙、阿爾茨海默氏病、注意力缺陷、注意力渙散性活動過多症、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側索硬化、圖雷特氏症候群、抑鬱、躁狂、躁狂性抑鬱、精神分裂症、強迫觀念與行為障礙(OCD)、恐慌症、進食障礙(例如神經性厭食、食慾過盛和肥胖)、發作性睡眠、傷害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、periferic神經病、孤獨症、誦讀困難、遲發性運動障礙、運動機能亢進、癲癇、食慾過盛、創傷後症候群、社交恐怖、睡眠障礙、假性痴呆、甘塞氏症候群、經前期症候群、黃體晚期症候群、慢性疲勞症候群、緘默症、拔毛髮癖和時差症候群。
在另一種優選的實施方式中，該疾病、障礙或病症與平滑肌收縮有關，包括驚厥症、心絞痛、早產、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發性運動障礙、運動機能亢進、早洩和勃起困難。
在第三種優選的實施方式中，該疾病、障礙或病症涉及內分泌系統，例如甲狀腺毒症、嗜鉻細胞瘤、高血壓和心律失常。
在第四種優選的實施方式中，該疾病、障礙或病症是神經變性障礙，包括瞬時性缺氧和誘導性神經變性。
在第五種優選的實施方式中，該疾病、障礙或病症是炎症(包括炎性皮膚障礙，例如痤瘡和酒渣鼻)、克羅恩氏病、炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎和腹瀉。
在第六種優選的實施方式中，該疾病、障礙或病症是輕微、中度或者甚至嚴重的急性、慢性或復發特徵疼痛，以及由偏頭痛、術後疼痛和幻覺肢體疼痛所導致的疼痛。
在第七種優選的實施方式中，該疾病、障礙或病症與由成癮物質使用終止所導致的戒斷症狀有關，包括含有菸鹼的產品，例如菸草；阿片類，例如海洛因、古柯鹼和嗎啡；苯並二氮雜類和苯並二氮雜樣藥物；和酒精。
目前所關注的是適合的劑量範圍是0.1至1000毫克每天、10-500毫克每天、尤其30-100毫克每天，這通常依賴於精確的給藥方式、給藥的劑型、給藥所針對的適應症、所牽涉的受治療者和所牽涉受治療者的體重，進而有主治醫師或獸醫的優選和經驗。
活性成分可以每天分一劑或多劑給藥。在某些情形中，在低達0.005mg/kg i.v.和0.01mg/kg p.o.的劑量下可以獲得令人滿意的結果。劑量範圍的上限目前被視為約10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。優選的範圍是約0.001至約1mg/kg i.v.和約0.1至約10mg/kg p.o.。
實施例參照下列實施例進一步闡述發明，它們不打算以任何方式限制所要求保護的發明的範圍。
實施例1製備實施例所有牽涉空氣敏感性試劑或中間體的反應都是在氮下和無水溶劑中進行的。在操作工藝中使用硫酸鎂作為乾燥劑，並在減壓下蒸發溶劑。
1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷(中間體化合物)按照J.Med.Chem.1993 36 2311-2320(並且按照下面略微改進的方法)製備標題化合物。
1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷(中間體化合物)在氬氣下，向1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷-3-酮(15.8g；113mmol)的無水二烷(130ml)溶液加入LiAlH4(4.9g；130mmol)。將混合物回流6小時，然後達到室溫。向反應混合物滴加水(含5ml水的10ml二烷)，將混合物攪拌0.5小時，然後經由玻璃濾器濾出。蒸發溶劑，利用Kugelrohr儀器在90℃(0.1mbar)下蒸餾殘餘物，得到1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷(11.1g；78％)，為無色吸溼性產物。
1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷-3-酮(中間體化合物)向3-奎寧環酮鹽酸鹽(45g；278mmol)的90ml水溶液加入鹽酸羥胺(21g；302mmol)和乙酸鈉(CH3COOH×3H2O；83g；610mmol)，將混合物在70℃下攪拌1小時，然後冷卻至0℃。濾出所分離的結晶性產物(無需洗滌)，在真空中乾燥，得到40.0g肟。
在2小時內，向預加熱至120℃的多磷酸*(190g)中分小份加入3-奎寧環酮肟(40.0g)。在反應期間保持溶液的溫度在130℃。加入全部肟後，將溶液在相同溫度下攪拌20分鐘，然後轉移至搪瓷容器，使其達到室溫。用碳酸鉀溶液(含500g的300ml水)中和酸性混合物，轉移至2000ml燒瓶中，用300ml水稀釋，用氯仿萃取(3×600ml)。合併有機萃取液，用硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑，在真空中乾燥固體殘餘物，得到30.0g(77％)內醯胺混合物。
使所得混合物從1，4-二烷(220ml)中結晶，得到15.8g(40.5％)1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷-3-酮，為無色大晶體，mp.211-212℃。
蒸發濾液，殘餘物經過矽膠(Merck，9385，230-400目)柱色譜處理，以丙酮作為洗脫劑。蒸發溶劑，使殘餘物從乙酸乙酯(ethyletanoate)中重結晶，得到1，3-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷-4-酮(10.2g；26％)，為無色細晶體，mp.125-126℃。
多磷酸*將85％正磷酸(500g；294ml；4.337mol)置於2000ml燒瓶中，然後在室溫下加入五氧化二磷(phosphor pentoxide)(750g；5.284mol)(酸-五氧化物之比為2∶3)。將混合物在200-220℃下攪拌2小時，得到1250g多磷酸，含有80％P2O5。
方法A(中間體化合物)4-(6-溴-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷富馬酸鹽將3，6-二溴-噠嗪(3.77g；15.85mmol)、1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷(2.00g；15.85mmol)與氫氧化鈉水溶液(10ml；4M)的混合物在100℃下攪拌30分鐘。混合物用二氯甲烷萃取(3×20ml)。經過矽膠色譜處理，以二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水作為溶劑，得到標題化合物，為油。收率0.88g(20％)。加入用富馬酸飽和的二乙醚與甲醇混合物(9∶1)，得到對應的鹽。Mp.164.6-168.9℃。
4-(6-溴-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷游離鹼按照方法A製備標題化合物。Mp.127.0-128.5℃。
方法B4-(6-苯基乙炔基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物B1)將4-(6-溴-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷(1.0g；3.5mmol)、苯乙炔(0.77ml；7.1mmol)、乙基二異丙胺(0.61ml；3.5mmol)、鈀環(palladacycle)(66mg；0.70mmol)與二烷(10ml)的混合物在100℃下攪拌15小時。加入氫氧化鈉水溶液(10ml；4M)。混合物用二氯甲烷萃取(3×20ml)。經過矽膠色譜處理，以二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水作為溶劑，得到標題化合物，為油。收率0.12g(11％)。加入用富馬酸飽和的二乙醚與甲醇混合物(9∶1)，得到對應的鹽。Mp.196.7-197.9℃。
4-[6-(4-氨基-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷游離鹼(化合物B2)按照方法B製備標題化合物。Mp.181.7-183.4℃。
4-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物B3)按照方法B製備標題化合物。Mp.173.5-175.0℃。
4-[6-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物B4)按照方法B製備標題化合物。Mp.208-209℃。
4-[6-(3-吡啶基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物B5)
按照方法B製備標題化合物。Mp.177.8-181.2℃。
方法C4-(6-苯硫基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物C1)將4-(6-氯-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷(0.27g；1.1mmol)、苯硫酚(0.96g；8.4mmol)、碳酸銫(369mg；1.1mmol)與DMF(1ml)的混合物在125℃下攪拌15小時。加入氫氧化鈉水溶液(5ml；4M)。混合物用二氯甲烷萃取(3×5ml)。經過矽膠色譜處理，以二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水作為溶劑，得到標題化合物，為油。收率0.32g(93％)。加入用富馬酸飽和的二乙醚與甲醇混合物(9∶1)，得到對應的鹽。Mp.102.2℃。
4-(6-苯基亞磺醯基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物C2)從4-(6-苯硫基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷開始，用MCPBA的氯仿溶液氧化，繼之以在回流下用PPh3的二烷溶液還原，製備標題化合物。Mp.162℃。
4-(6-苯氧基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物C3)按照方法C製備標題化合物，使用NaH作為鹼、鈀環(5％)和銅(5eq.)，在160℃下10天。Mp.146-156℃。
方法D4-(5-苄硫基-[1.3.4]-噻二唑-3-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物D1)將1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷(1.0g；7.9mmol)、2，5-雙苄硫基[1.3.4]噻二唑與乙基二異丙胺(2.8ml；15.8mmol)的混合物在110℃下攪拌15小時。Mp.138.1-139.2℃。
方法E1-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-苯基脲游離鹼(化合物E1)
將4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺(0.43g，2.0mmol)、異氰酸苯基酯(0.29ml，2.5mmol)與甲醇(60ml)的混合物在室溫下攪拌40小時。蒸發混合物，加入二乙醚(30ml)，過濾沉澱。分離產物。收率0.23g(34％)。Mp.145℃(分解)。
4-(4-硝基-苯基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷氫氟酸鹽(中間體化合物)將1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷(20.2g，160mmol)、1-氟-4-硝基苯(17.5ml，163.3mmol)與乙二醇二乙醚(160ml)的混合物在135℃下攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫，加入二乙醚(100ml)。過濾混合物，分離產物。收率24.8g(58％)。Mp.122-129℃。
4-(5-硝基-吡啶-2-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷(中間體化合物)在0℃下，向2-氯-硝基吡啶(11.9g，75mmol)與二烷(250ml)的混合物加入1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷(6.3g，50mmol)。使反應混合物達到室溫。加入水(100ml)。混合物用二氯甲烷萃取(3×50ml)。經過矽膠色譜處理，以二氯甲烷和10％甲醇作為溶劑，得到標題化合物，為油。收率8.1g(65％)。Mp.143-146℃。
方法F4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺(中間體化合物)將4-(4-硝基-苯基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷(0.50g，2.0mmol)、披鈀炭(100mg，10％)與甲醇(60ml)的混合物在氫下攪拌15分鐘(消耗130ml氫)。通過C鹽過濾粗混合物，以定量收率分離產物，為油。
2-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物F1)按照方法F從N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-2-硝基-苯甲醯胺製備。Mp.238℃(分解)。
3-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物F2)
按照方法F從N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-硝基-苯甲醯胺製備。Mp.＞250℃(分解)。
4-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物F3)按照方法F從N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-硝基-苯甲醯胺製備。Mp.＞250℃(分解)。
4-氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物F4)按照方法F從N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-4-硝基-苯甲醯胺製備。Mp.＞272℃(分解)。
3-氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物F5)按照方法F從N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-硝基-苯甲醯胺製備。Mp.＞244℃(分解)。
6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基胺(中間體化合物)按照方法F製備。
4-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯磺醯胺鹽酸鹽(化合物F6)按照方法F從N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-硝基-苯磺醯胺製備。Mp.＞265℃。
方法GN-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物G1)將4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺(0.76g，3.5mmol)、苯甲醯氯(0.41g，3.5mmol)和二氯甲烷(33ml)在室溫下攪拌17小時。蒸發混合物，用二乙醚研製(50ml)。使晶體從甲醇(40ml)中重結晶。分離鹽酸鹽。收率0.54g(44％)。Mp.260℃(分解)。
N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-2-硝基-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物G2)按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和2-硝基苯甲醯氯製備。Mp.＞280℃。
N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-硝基-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物G3)按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和3-硝基苯甲醯氯製備。Mp.＞280℃。
N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2.]壬-4-基)-苯基]-4-硝基-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物G4)按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和4-硝基苯甲醯氯製備。Mp.＞280℃。
N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物G5)按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和3-甲氧基苯甲醯氯製備。Mp.260℃。
壬-4-基)-苯基]-苯磺醯胺游離鹼(化合物G6)按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和苯磺醯氯製備。Mp.267℃。
N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物G7)按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和4-甲氧基苯甲醯氯製備。Mp.＞275℃。
N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-氰基-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物G8)按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和3-氰基苯甲醯氯製備。Mp.250℃(分解)N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-氰基-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物G9)
按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和4-氰基苯甲醯氯製備。Mp.250℃(分解)。
N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基)-3-氟-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物G10)按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和3-氟苯甲醯氯製備。Mp.＞270℃(分解)。
N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-氟-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物G11)按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和4-氟苯甲醯氯製備。Mp.＞270℃(分解)N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-2-氟-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物G12)按照方法G從4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基胺和2-氟-苯甲醯氯製備。Mp.＞268℃(分解)。
N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物G13)按照方法G從6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基胺製備。Mp.285℃(分解)。
1-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-(2-硝基-苯基)-脲-1-N-氧化物(化合物G14)按照方法G從6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基胺和2-硝基苯基異氰酸酯製備。Mp.139℃(分解)。
1-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-苯基-脲鹽酸鹽(化合物G15)按照方法G從6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基胺和異氰酸苯基酯製備。Mp.235℃(分解)。
N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-4-硝基-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物G16)按照方法G從6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基胺和4-硝基苯甲醯氯製備。Mp.＞310℃(分解)。
N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-硝基-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物G17)按照方法G從6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基胺和3-硝基苯甲醯氯製備。Mp.＞280℃(分解)。
壬-4-基)-苯基]-4-硝基-苯磺醯胺鹽酸鹽(化合物G18)按照方法G從6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基胺和4-硝基苯磺醯氯製備。Mp.＞300℃(分解)。
N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物G19)按照方法G從6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基胺和3-甲氧基苯甲醯氯製備。Mp.＞265℃(分解)。
N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-氰基-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物20)按照方法G從6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基胺和3-氰基苯甲醯氯製備。Mp.＞265℃(分解)。
N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-4-氰基-苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物G21)按照方法G從6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基胺和4-氰基苯甲醯氯製備。Mp.＞300℃。
方法H2-乙醯氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺游離鹼(化合物H1)在0℃下，向2-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽(365mg，1.1mmol)、乙酸鈉(4.4g，54.2mmol)與水(100ml)的混合物加入乙酸(2ml)。加入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)使混合物為鹼性。混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。分離產物。收率95mg(23％)。Mp.191℃。
3-乙醯氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺游離鹼(化合物H2)按照方法H製備。Mp.184-187℃。
4-乙醯氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺游離鹼(化合物H3)按照方法H製備。Mp.＞240℃。
4-乙醯氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲醯胺游離鹼(化合物H4)按照方法H製備。Mp.255℃(分解)。
3-乙醯氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲醯胺游離鹼(化合物H5)按照方法H製備。Mp.60℃。
實施例2大鼠腦中3H-α-環蛇毒素結合的體外抑制作用本例測定本發明化合物與菸鹼樣受體α7-亞型結合的親和性。
α-環蛇毒素是從眼鏡蛇科Bungarus multicinctus毒液中分離的肽。它對神經元和神經肌肉的菸鹼樣受體具有高親和性，在那裡充當強的拮抗劑。3H-α-環蛇毒素標記由腦中α7亞單位同種型和神經肌肉接點α1同種型所構成的菸鹼樣乙醯膽鹼受體。
組織準備在0-4℃下進行製備。利用Ultra-Turrax均質化器，將來自雄性Wistar大鼠(150-250g)的腦皮質在15ml 20mM Hepes緩衝液中均質化10秒鐘，其中含有118mM NaCl、4.8mM KCl、1.2mM MgSO4和2.5mM CaCl2(pH 7.5)。對組織懸液進行27,000xg離心10分鐘。棄去上清液，將沉澱在20ml新鮮緩衝液中在27,000xg下離心10分鐘，如此洗滌兩次，然後將最終的沉澱重新懸浮在含有0.01％BSA的新鮮緩衝液中(35ml/g原始組織)，用於結合測定。
測定向25μl供試溶液和25μl3H-α-環蛇毒素加入500μl均化產物的等分試樣(最終濃度2nM)，混合，在37℃下溫育2小時。使用(-)-菸鹼測定非特異性結合(最終濃度1mM)。溫育後，向樣品加入5ml冰冷的Hepes緩衝液，其中含有0.05％PEI，在抽吸下直接倒在WhatmanGF/C玻璃纖維濾器上(預先浸在0.1％PEI中至少6小時)，立即用2×5ml冰冷的緩衝液洗滌。
藉助常規液體閃爍計數法測定濾器上的放射性量。特異性結合是總結合減去非特異性結合。
測試值以IC50表示(供試物質抑制3H-α-環蛇毒素的特異性結合達50％的濃度)。
這些實驗的結果列在下表1中。
表13H-α-環蛇毒素結合的抑制作用
權利要求
1.由式I代表的二氮雜雙環芳基衍生物 任意其對映體或其對映體的任意混合物，或者其藥學上可接受的鹽，其中n是1、2或3；A代表芳族單環或雙環碳環或雜環基團，這些碳環或雜環基團任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基和硝基組成的組；B代表苯基或萘基；5-6元芳族單環雜環基團；或者芳族雙環雜環基團；這些芳族基團任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″、-NR(C＝Z)R″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NR″；其中R″代表氫、烷基或氰基；R代表氫或烷基；R″″代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基或者單環碳環或雜環基團，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環烷氧基、環烷氧基-烷基、環烷氧基-烷氧基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲醯基、醯氨基、氨磺醯基、苯基或苄基組成的組；並且L代表單鍵(共價鍵)(也就是L不存在)；連接基團，選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″″-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-、-(SO2)NR″″″-和-NR″″″(SO2)-；其中R″″″代表氫或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″-；其中R″″代表氫或烷基；並且m是0、1、2或3。
2.權利要求1的二氮雜雙環芳基衍生物，其中n是1、2或3。
3.權利要求1-3任意一項的二氮雜雙環芳基衍生物，其中A代表芳族單環或雙環碳環或雜環基團，這些碳環或雜環基團任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基和硝基組成的組。
4.權利要求3的二氮雜雙環芳基衍生物，其中A代表苯基；或者5-元芳族單環雜環基團，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基和噻二唑基；或者6-元芳族單環雜環基團，選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
5.權利要求4的二氮雜雙環芳基衍生物，其中A代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基。
6.權利要求1-5任意一項的二氮雜雙環芳基衍生物，其中B代表苯基、萘基、5-6元芳族單環雜環基團或芳族雙環雜環基團，該芳族基團任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基、-CONRR″″、-NR(C＝Z)R″″和-NR(C＝Z)NRR″″組成的組；其中Z代表O、S或NR″；其中R″代表氫、烷基或氰基；R代表氫或烷基；並且R″″代表氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基或者單環碳環或雜環基團，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環烷氧基、環烷氧基-烷基、環烷氧基-烷氧基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲醯基、醯氨基、氨磺醯基、苯基或苄基組成的組。
7.權利要求6的二氮雜雙環芳基衍生物，其中B代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；該芳族基團任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)R″″組成的組；其中R″″代表氫、烷基或環烷基。
8.權利要求1的二氮雜雙環芳基衍生物，其中n是2；A代表下式5-元芳族單環雜環基團 其中X代表O、S或Se；或者6-元芳族單環雜環基團，選自 B代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；該芳族基團任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)R″″組成的組；其中R″″代表氫、烷基或環烷基。
9.權利要求1-8任一項的二氮雜雙環芳基衍生物，其中L代表單鍵(共價鍵)(也就是L不存在)；連接基團，選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y、-CONR″″″-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-、-(SO2)NR″″″-和-NR″″″(SO2)-；其中R″″″代表氫或烷基；Y代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″-；其中R″″代表氫或烷基；並且m是0、1、2或3。
10.權利要求9的二氮雜雙環芳基衍生物，其中L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-CH2-S-、-SO-、-SO2-、-NR″″-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-NR″″″CO-、-NR″″″CONR″″″-或-NR″″″(SO2)-；其中R″″代表氫或烷基。
11.權利要求10的二氮雜雙環芳基衍生物，其中代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-、-NHCONH-或NH(SO2)-。
12.權利要求1的二氮雜雙環芳基衍生物，其中n是2；A代表苯基、噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；B代表苯基或吡啶基，任選地被取代基取代，所述取代基選自由烷基、環烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基組成的組；L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-、-NHCONH-或-NH(SO2)-。
13.權利要求12的二氮雜雙環芳基衍生物，其中n是2；A代表苯基；B代表苯基，任選地被取代基取代，所述取代基選自由烷基、環烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基組成的組；L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-、-NHCONH-或-NH(SO2)-。
14.權利要求13的二氮雜雙環芳基衍生物，其為N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺；1-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-苯基-脲；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-2-硝基-苯甲醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-硝基-苯甲醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-硝基-苯甲醯胺；2-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺；3-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺；4-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺；2-乙醯氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺；3-乙醯氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺；4-乙醯氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯甲醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯磺醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-甲氧基-苯甲醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-氰基-苯甲醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-氰基-苯甲醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-3-氟-苯甲醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-氟-苯甲醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-2-氟-苯甲醯胺；N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-4-硝基-苯磺醯胺；或4-氨基-N-[4-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-苯基]-苯磺醯胺；或者其對映體或其對映體的混合物，或者其藥學上可接受的鹽。
15.權利要求1的二氮雜雙環芳基衍生物，其中n是2；A代表噻二唑基、吡啶基或噠嗪基；B代表苯基或吡啶基，任選地被取代基取代，所述取代基選自由烷基、環烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、滷素、三滷代烷基、三滷代烷氧基、氰基、氨基、硝基和-NH(CO)-烷基組成的組；並且L代表-O-、-S-、-S-CH2-、-SO-、-C≡C-、-NHCO-、-NHCONH-或-NH(SO2)-。
16.權利要求15的二氮雜雙環芳基衍生物，其中A代表噻二唑基。
17.權利要求16的二氮雜雙環芳基衍生物，其為4-(5-苄硫基-[1.3.4]-噻二唑-3-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷；或者其對映體或其對映體的混合物，或者其藥學上可接受的鹽。
18.權利要求15的二氮雜雙環芳基衍生物，其中A代表吡啶基或噠嗪基。
19.權利要求18的二氮雜雙環芳基衍生物，其為4-(6-苯基乙炔基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷；4-[6-(4-氨基-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷；4-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷；4-[6-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷；4-[6-(3-吡啶基乙炔基)-噠嗪-3-基]-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷；4-(6-苯硫基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷；4-(6-苯基亞磺醯基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷；4-(6-苯氧基-噠嗪-3-基)-1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷；1-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-(2-硝基-苯基)-脲-1-N-氧化物；N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲醯胺；1-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-苯基-脲；N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-4-硝基-苯甲醯胺；N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-硝基-苯甲醯胺；4-氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲醯胺；3-氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲醯胺；4-乙醯氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲醯胺；3-乙醯氨基-N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲醯胺；N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-3-氰基-苯甲醯胺；或N-[6-(1，4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基)-吡啶-3-基]-4-氰基-苯甲醯胺；或者其對映體或其對映體的混合物，或者其藥學上可接受的鹽。
20.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1-19任一項的二氮雜雙環芳基衍生物或其藥學上可接受的加成鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
21.權利要求1-19任意一項的二氮雜雙環芳基衍生物或其藥學上可接受的加成鹽用於製備治療、預防或減輕哺乳動物、包括人的疾病或障礙或病症的藥物組合物/藥物的用途，該疾病、障礙或病症對膽鹼能受體和/或單胺受體的調節有應答。
22.根據權利要求21的用途，其中該疾病、障礙或病症涉及中樞神經系統。
23.根據權利要求22的用途，其中該疾病、障礙或病症是焦慮、認知障礙、學習缺陷、記憶缺陷與功能障礙、阿爾茨海默氏病、注意力缺陷、注意力渙散性活動過多症、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、圖雷特氏症候群、抑鬱、躁狂、躁狂性抑鬱、精神分裂症、強迫觀念與行為障礙(OCD)、恐慌症、進食障礙(例如神經性厭食、食慾過盛和肥胖)、發作性睡眠、傷害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、periferic神經病、孤獨症、誦讀困難、遲發性運動障礙、運動機能亢進、癲癇、食慾過盛、創傷後症候群、社交恐怖、睡眠障礙、假性痴呆、甘塞氏症候群、經前期症候群、黃體晚期症候群、慢性疲勞症候群、緘默症、拔毛髮癖和時差症候群。
24.根據權利要求21的用途，其中該疾病、障礙或病症與平滑肌收縮有關，包括驚厥症、心絞痛、早產、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發性運動障礙、運動機能亢進、早洩和勃起困難。
25.根據權利要求21的用途，其中該疾病、障礙或病症涉及內分泌系統，例如甲狀腺毒症、嗜鉻細胞瘤、高血壓和心律失常。
26.根據權利要求21的用途，其中該疾病、障礙或病症是神經變性障礙，包括瞬時性缺氧和誘導性神經變性。
27.根據權利要求21的用途，其中該疾病、障礙或病症是炎症(包括炎性皮膚障礙，例如痤瘡和酒渣鼻)、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎和腹瀉。
28.根據權利要求21的用途，其中該疾病、障礙或病症是輕微、中度或者甚至嚴重的急性、慢性或復發特徵疼痛，以及由偏頭痛、術後疼痛和幻肢疼痛所導致的疼痛。
29.根據權利要求21的用途，其中該疾病、障礙或病症與由成癮物質使用終止所導致的戒斷症狀有關，包括含有菸鹼的產品，例如菸草；阿片類，例如海洛因、古柯鹼和嗎啡；苯並二氮雜類和苯並二氮雜樣藥物；和酒精。
30.治療、預防或減輕活的動物體、包括人疾病、障礙或病症的方法，該障礙、疾病或病症對膽鹼能受體和/或單胺受體的調節有應答，該方法包含給予有需要的這種活的動物體治療有效量的權利要求1-19任意一項的二氮雜雙環芳基衍生物的步驟。
全文摘要
本發明涉及新穎的二氮雜雙環芳基衍生物，它們被發現是菸鹼樣乙醯膽鹼受體的膽鹼能配體和單胺受體與轉運蛋白的調節劑。由於它們的藥理學行為，本發明化合物可以用於治療多種涉及中樞神經系統(CNS)、外周神經系統(PNS)的膽鹼能系統的疾病或障礙，涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內分泌疾病或障礙、涉及神經變性的疾病或障礙、涉及炎症的疾病或障礙、疼痛以及由化學物質濫用終止所導致的戒斷症狀。
文檔編號C07D471/08GK1913901SQ200580003936
公開日2007年2月14日 申請日期2005年2月1日 優先權日2004年2月4日
發明者D·彼得斯, G·M·奧爾森, E·O·尼爾森, T·D·喬爾甘森, D·B·蒂默曼 申請人:神經研究公司