以可變劑量率控制藥物經皮釋放及其實現方法

2023-07-21 05:25:06

專利名稱：以可變劑量率控制藥物經皮釋放及其實現方法
技術領域：
本發明是1989年4月3日的美國07/332，471號申請的接續部分。
一種新的經皮吸收劑型，通過該劑型，多種藥物可以以不同的或可變的劑量率以及比較恆定的透過率曲線同時經皮吸收。在該劑型中分多個區域，每個區域內有不同的藥物成份，因而使得該劑型能根據不同需要給出不同的或可變的劑量率。本發明的新劑型還可以從同一個儲藥囊同時給出兩種或多種藥物的可控的和可變的劑量率。單個劑量區域可以包括一個儲藥囊，藥物在囊中呈液態，並用透過率可調節的膜包裹，該膜可以直接或間接地與治療者的皮膚接觸。有多種藥物可用本發明的劑型給藥。此外，本發明還涉及一種新的用於經皮吸收的藥物釋放方法。
業已發現，一些藥物在一定程度上可以通過皮膚吸收，這稱之為經皮吸收。一種經皮吸收方式是先將藥物擴散在一個聚合物圓盤或膠體容器中，然後用裝有藥物的圓盤或膠體與治療者的皮膚接觸。以往所遇到的問題包括如何能夠適當控制經皮吸收率和持續期以及如何解決在某些劑型情況下，特別是在含有藥物的圓盤或者含有藥物的膠體劑型情況下，劑量率可能太低這一問題。已經發現，在包上聚合物圓盤或盛藥物的膠體時，在待吸收藥物中加入一種或多種經皮吸收增強劑，可以增加某些藥物的經皮吸收率。
這就要求改進經皮吸收藥物的劑型或方式，特別是從以這種方式用藥的重要性來看，更有改進的必要。藥物根據需要經皮吸收可避免胃腸道與藥物不相容以及由於藥物在胃腸道內的代謝作用和肝首過作用所造成的不希望的損傷。經皮吸收減少了人體內與這些不相容性和代謝作用有關的變化。通過經皮吸收實際上可能在體內提供更加持久的藥物濃度並達到更好的藥效。通過適當的經皮吸收，能夠減少給藥次數。經皮給藥具有靜脈給藥的大多數優點，並且還不需要住院，也無靜脈給藥帶來的不適和不便。
這就要求用調節藥物釋放的經皮藥物方式來改進用藥，並且最好以大體恆定的速率釋放藥物。例如，通常要求以可變的劑量率同時給入兩種或多種有協同治療作用的藥。例如，通常要求將雌激素甾類化合物，如17-β-雌二醇(通常稱為「雌二醇」)和促孕的甾類化合物同時投入以調節生育能力。這些激素甾類化合物通常具有不同的吸收率且要求的劑量各不相同。這些甾類化合物或者用於調節生育能力，或者用於治療絕經後期綜合症以及替代其它激素進行治療。
要求提供這樣一種改進的劑型，它能控制包括甾類化合物激素在內的藥物的釋放，並能以可控的和可變的劑量率同時給出兩種或多種藥物。還要求提供一種改進的給藥方法，包括同時給入多種具有不同藥物活性(包括激素活性)的藥，以達到綜合效果。
本發明涉及一種用於以可控的和可變的藥物釋放率同時施以一種或多種藥物的經皮劑型。本發明的劑型包括以下部分a)一個背層，劑型中的藥物成份不能透過該背層;
b)內有用於經皮吸收的一種或多種藥物的儲藥囊，所說的多種藥物是相容的，且同時釋放，最好是在整個預定的投藥期間以恆定速率釋放藥物;
c)一種能使一種或多種藥物以有效劑量和可變的經皮吸收率經皮吸收的部件，通過該部件使體內的藥物水平在至少24小時內基本保持恆定;
d)一個粘結部件，它把所說的劑型固定到接受治療的患者的無損傷皮膚上，藉此進行治療。
儲藥囊可以有多個區域，這些區域與所說的劑型一道與接受治療的患者的皮膚接觸，其中至少有兩個區域能各自同時使一種或多種藥物經皮吸收。
該劑型可以通過無損傷的皮膚同時給入兩種或多種藥物，在體內達到有效的治療濃度，並且在至少24小時內將這一治療濃度維持在一個大體恆定的水平上。對那些需要消除「肝首過作用」的藥物，那些對胃腸道有刺激作用的藥物以及那些組合使用時具有協同作用或累加作用的藥物都可以選擇本發明的劑型給藥。可以用本發明的劑型給藥的藥物組合之一是天然或合成的孕激素和雌激素甾類化合物的組合，它們用於調節生育能力或治療絕經後期綜合症或其它激素甾類化合物療法。另一些可由該劑型給藥的藥物組合包括(1)睪酮和17-甲基睪酮，(2)睪酮和雌二醇，(3)疊氮胸甙(AET)和DDC(或DDI)，(4)心得安和雙氫氯噻嗪，(5)丁苯氧酸和環噻嗪。儲藥囊可以有單區儲藥囊或多區儲藥囊，它們適合於在同步基礎上，至少在連續24小時或更長的期間以大體恆定的速率可控且可變地釋放兩種或多種藥物。由兩片藥物不能通過的塑料保護疊層圍成一個儲藥囊，該儲藥囊可以是單區儲藥囊或是分隔成多個區域的儲藥囊。其中一個疊層包括一個可以剝離的釋放襯底，在把劑型敷到治療的人體上之前可將其撕去;另一層是一背層，用以容納和保護儲藥囊部分，使其免受環境的影響，同時控制和限制藥物經皮釋放到被治療者的皮膚上。
可以通過控制各種藥物的溶解度和藥物透過透過率調節膜和皮膚的透過率得到經皮釋放率。經皮透過率可以按治療效果比來設計。由上面所述劑型給藥的一種或多種藥物的溶解度可以通過改變或調節這種經皮劑型的單個囊區或多個囊區的經皮透過率來得到。
要提供本發明的較佳的劑型，就有必要研究應用本發明的劑型同時投放的一種或多種藥物的溶解度和透過力之間的差異，無論是單區囊劑型還是多區囊劑型，也即無論是一種藥物還是多種藥物，都能以可變的劑量率經皮釋放，從而達到所需的一個或多個療效比。
如果使用多區囊，要求至少一個區域具有至少一種按常量囊或微量囊形式存在的藥物。
如果採用常量囊，就需要將一無孔的透過率可調的聚合膜覆蓋到囊的藥物釋放表面。如果採用微量囊，優選的無孔透過率調節膜是一種(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚物，其中乙烯基乙酸酯的含量可以在4.6%-50%的範圍內(按平均重量);目前優選的在18%-40%的範圍內(按平均重量)。
本發明還用了一些優選方案，例如通過使用的相互易於混合的，生物可接受的溶劑的組合物可以改變由該劑型提供的一種或多種藥物的劑量率。例如已經發現一些相互間易於混合的，生物可接受的水質溶劑組合物(如一定量的水-乙醇組合物)適合於使用。例如，已經發現用水一乙醇組合物將雌激素(如雌二醇)和孕激素(如乙基羥基二降孕甾烯炔酮)同時經皮釋放到體內是一較好的辦法，其中乙醇含量(按體積)是水和乙醇組合物總體積的40%-85%。
如果至少有一種藥物將要以藥物的微量囊形式存在於儲藥囊中，可將該藥物溶解在一種生物相容的液體中，該液體可以根據需要改變經皮吸收率。例如可以使用水和聚乙烯乙二醇或類似物的組合物。可以先將藥物擴散並溶解到液體中，再擴散到一種生物相容的聚合物材料(如粘結聚合物、彈性聚合物或凝膠聚合物)內，然後以足夠高的速度攪拌，以形成一種含有藥物的聚合物材料，其中溶解了的藥物的微量囊擴散到一種聚合物材料中。所選擇的聚合物必須與生物體相容，並與藥物在其中的擴散相適應，同時允許藥物釋放，以滿足經皮吸收的需要。
由此還提供了一種藉助於本發明的經皮劑型經皮吸收藥物的新方法。


圖1表示本發明的劑型，其中用於儲藥物的囊內含有兩種以常量囊形式存在的藥物A和B。該劑型是以剖視圖表示的。該劑型具有一個壓敏粘結聚合物環，該環位於含藥物A和B的常量囊的外周。圖1-(A)是圖1所示劑型的頂視圖。
圖2是與圖1和圖1-(A)相似的本發明的劑型，差別僅在於圖2所示劑型的邊緣環是由聚合粘結材料製成，環內有一個含藥物B的微量囊。中心部分A包括一個含有藥物A的常量囊。圖2-(A)是圖2的劑型的頂視圖，以剖面圖示出。
圖3A和圖3B表示乙基羥基二降孕甾烯炔酮與純水和純乙醇相對比的透過率曲線。它們因水-乙醇混合物中乙醇的含量不同而有區別。
圖4是乙基羥基二降孕甾烯炔酮的皮膚透過率隨乙醇在水中的體積百分比濃度變化的曲線。
圖5是乙基羥基二降孕甾烯炔酮的透過率曲線。乙烯基乙酸酯在如圖1和圖2所示劑型的透過率調節(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜中的重量百分比不同導致了幾條曲線間的差異。
圖6是表示在由(乙烯/乙烯基乙酸酯)聚合物組成的透過率調節膜中乙烯基乙酸酯合量對乙基羥基二降孕甾烯炔酮穿過無毛鼠的皮膚的透過率的影響的圖表。
圖7表示因在圖1和圖2所示劑型中透過率調節(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜的厚度不同而導致的乙基羥基二降孕甾烯炔酮的皮膚透過率曲線間的差異，並與沒有膜與皮膚接觸的情況相比較。
圖8是乙基羥基二降孕甾烯炔酮通過含28%乙烯基乙酸酯的滲透率調節共聚膜的皮膚透過率曲線。其中的常量囊溶液含70%(體積百分比)的乙醇作為穩定劑，2%的油酸作為皮膚透過增強劑，還有28%的水。此處所用劑型與圖1與圖2中的劑型相同。
圖9是來自含不同比例的(按體積比)乙醇和水的常量囊溶液的乙基羥基二降孕甾烯炔酮的皮膚透過率(單位是μg/cm2/hr)曲線，同時表明加入5%兩種不同皮膚透過增強劑對皮膚吸收的影響。此處所用劑型與圖1和圖2中的劑型相同。
圖10表示來自內含70∶30(按體積)乙醇和水的飽和乙基羥基二降孕甾烯炔酮囊溶液的乙基羥基二降孕甾烯炔酮的皮膚透過率變化情況。比處所用劑型與圖1和圖2中的劑型相同。透過率控制(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜中乙烯基乙酸酯的含量是28%，膜的厚度是50微米。可見透過率隨油酸(作為皮膚透過增強劑)濃度的增加而上升。
圖11表示雌二醇的含量對用透過率調節(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜覆蓋的無毛鼠的皮膚的透過率的影響，所說共聚膜中含28%的乙烯基乙酸酯，膜的厚度為50μm。此處利用了無毛鼠的皮膚。所用囊溶液為一種飽和乙基羥基二降孕甾烯炔酮溶液，內含70%乙醇，還有2%的油酸作為皮膚透過增強劑。該圖所示的是雌二醇和乙基羥基二降孕甾烯炔酮的透過率，可見雌二醇的透過率隨在溶液中加入的雌二醇的劑量而變。此處所用劑型與圖1相同。
圖12表明雌二醇的含量對乙基羥基二降孕甾烯炔酮的皮膚透過率與雌二醇的皮膚透過率之比的影響。此處所用透過率調節(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜含28%乙烯基乙酸酯，膜的厚度為50μm。還進行了無毛鼠的皮膚測試，並用了含70%乙酸和2%油酸(作為增強劑)的飽和乙基羥基二降孕甾烯炔酮。
圖13表明圖1所示劑型中的雌二醇透過覆有透過率調節(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜的人屍體皮膚的透過率曲線。雌二醇經含飽和濃度的乙基羥基二降孕甾烯炔酮的囊溶液透入皮膚。在比較試驗中使用了不同的雌二醇濃度(雌二醇含量從0.2mg/ml至10mg/ml，以及飽和濃度)。
圖14是乙基羥基二降孕甾烯炔酮透過覆有透過率調節(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜的人屍體皮膚的透過率曲線。此處所用劑型是圖1所示劑型。囊溶液中所用的雌二醇的濃度變化範圍是0.2mg/ml至飽和濃度。
圖15表明在圖1所示劑型中加入的雌二醇的劑量對雌二醇和乙基羥基二降孕甾烯炔酮透過含(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜的透過率調節膜的透過率的影響。此處是用人體皮膚進行吸收試驗來進行測定的。常量囊中所含施主溶液是飽和的乙基羥基二降孕甾烯炔酮溶液，內含2%的油酸作為增強劑，還有70%的乙醇和28%的水。
圖16表明雌二醇的含量對乙基羥基二降孕甾烯炔酮的透過率與雌二醇的透過率之比的影響。此處用到透過率控制(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜，膜中乙烯基乙酸酯的含量為28%，膜的厚度為50μm。乙基羥基二降孕甾烯炔酮以飽和狀態存在。含水的囊溶液中用了2%的油酸和70%的乙醇。人屍體皮膚用於進行吸收測定。
圖17表明圖2所示劑型中乙基羥基二降孕甾烯炔酮與雌二醇的藥物釋放面積之比對二者的劑量率之比的影響。乙基羥基二降孕甾烯炔酮存在於囊液中含有70%的乙醇及30%的水的常量囊中。透過率控制膜是含28%的乙烯基乙酸酯的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜，其厚度為50μm。雌二醇存在於作為雌二醇的微量囊的外周環形囊中，所用的聚合材料是聚丙烯酸酯。
圖18是一種內有兩種儲藥囊的劑型，兩種囊中分別有藥物A和藥物B。藥物以基質的形式存在於囊中。
背層可由任何一種在相鄰囊層間擴散的藥物不透過的合適材料製成。背層既能作為一保護膜又能起支承作用。背層的形狀可以設計，因此可將其設計成與內含一種或多種藥物的中心儲藥囊具有相同尺寸，或者再大一些，以超出中心儲藥囊的側面或者包住中心儲藥囊的一個或幾個側面然後再向外延伸，使得背層的延伸表面可以作為壓敏粘接環的基底，該環用於將藥劑與被治療者的皮膚緊密地貼在一起。
適合用於製作背層的材料有由高和低密度的聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚(乙烯鄰苯二甲酸酯)一類的聚脂做成的薄膜，金屬箔，這些合適的聚合物膜與金屬箔的疊層，等等。用作背層的材料最好是這類聚合物薄膜與鋁箔一類的金屬箔的疊層。在這些疊層中，疊層的聚合物薄膜通常與內含藥物的囊接觸。背層的厚度是任意的，只要能起到合適的保護作用和支承作用即可。適當的厚度為10-200μm，優選的厚度為15-150μm，更優選的是20-100μm。
用圖1所示劑型來說明本發明的劑型。背層從上述藥物不能透過的疊層材料中選取。業已發現適合用作背層的有經熱密封的鋁箔和聚酯薄膜的疊層製品，如由3M公司銷售的ScotchPak1009。可用諸如無孔(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜一類的生物不相容的無孔膜作為透過率調節膜。可以先將無孔(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜預製在經矽化處理的紙或其它基底材料上，做成一個尺寸合適的容器，形成儲藥囊的壁。將一種或多種藥物加入這一儲藥囊容器中。可以先將藥物溶解在制該藥的溶液中，再將適量的這種藥液加入儲藥囊容器中。然後選擇一張背層。將背層放在囊容器上並熱密封。現已發現一般可以350-400°F(如370°F)的溫度，50Psi的壓力進行密封。密封條件可以基於所用背層和透過率調節膜的熱學特性廣泛地變化。背層可以繞儲藥囊容器的壁延伸。在經矽化處理的釋放襯底上，以一模板，用粘結聚合物形成一個周邊粘結環。將粘貼在經矽化處理的釋放襯底上的粘接聚合物與背層的外伸部分粘結封口。
用於形成環的粘結聚合物中可以有一種藥物微粒，例如，將藥物溶解入一種生物相容的溶液中，然後以足夠高的強度攪拌，就能導致藥物微量擴散入粘結聚合物中形成微量囊。
存在於儲藥囊中的一種或多種藥物可以從廣泛的範圍中選擇。必要時可在常量囊溶液中加入凝膠劑，以形成半固體狀態的常量囊。常量囊溶液也能如上述對圖1劑型的外周環的形成的有關描述那樣，在粘結聚合物中微量擴散。這就導致囊內的藥物成份以藥物微量囊的形式提供出來。
由此產生的劑型可以適當地儲存起來，直到需要用該劑型對病人進行治療時才將可撕開的釋放襯底揭去，將劑型敷於被治者的皮膚上。
圖1-(A)是圖1所示劑型的頂視圖。
圖2與圖1的劑型設計大致相同，只不過其藥物A存在於常量囊部分(儲藥囊A部分)而藥物B以微量囊的形式存在於外周的粘結環(儲藥囊B部分)中。圖2(A)是圖2劑型的頂視圖。
在圖1和圖2所示的劑型中使用的透過率調節聚合膜可依據所需的釋放率和通過該劑型投入的藥物，從多種聚合物膜中選取。
所用的透過率調節聚合膜是「無孔的」，指的是基本上沒有孔的。透過率調節聚合膜允許藥物與所用的任意一種皮膚透過增強劑一起通過該膜。已經發現適合用於製造含多種藥物成份劑型的透過率調節膜的無孔聚合物薄膜是一種(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚物薄膜。薄膜中乙烯基乙酸酯的合適含量大約為該共聚物平均重量的4.5%-50%，目前在許多情況下優選的含量大約為平均重量的18%-40%。薄膜的厚度也可以變化。總的來說，所用膜越厚，囊內藥物成份的經皮吸收率越低。業已發現，一般可選厚度約為10-100μm的膜。一般說來，厚度約為20-80μm的膜容許所要求的經皮吸收和適當強度。也可使用其他的共聚物膜，只要它們是無孔的，具有生物相容性，允許藥物成份以所要求的速率經皮吸收並具有足夠的強度。
無論是在常量囊中還是微量囊中，用於溶解藥物成份的囊內介質可以有多種。囊內介質應該可以用兩種可混合的互溶劑的組合物來製備。已經發現某種乙醇和水的組合物很不錯，有很高的恆定的經皮吸收率，並且可以給出不同的吸收率。例如，如果藥物成份具有一種或兩種激素甾族化合物，如象乙基羥基二降孕甾烯炔酮那樣，含雌二醇和孕激素，就可用乙醇和水的某種組合物作儲藥囊介質，以達到所要求的經皮吸收率且能持續24小時或更久，並且這種吸收率是可以變化的。已經發現含有大約55%-85%乙醇的乙醇與水的組合物，優選的含大約60%-80%，更優選的含大約70%的乙醇，能給出最大的經皮吸收率。其它溶劑的組合只要能給出所要求的結果，也可以使用。
還發現可以用C3-C4烷烴二元醇作為囊溶液。可用於本發明的二元醇化合物包括1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，1，2-丁二醇，1，3-丁二醇，1，4-丁二醇以及這些二元醇化合物的混合物。在本發明構成中，1，2-丙二醇和1，2-丁二醇是比較好的二元醇化合物，1，2-丙二醇是特別優選的二元醇組合物。
如果選擇這些C3-C4烷烴二元醇中的一種作為囊溶劑，使用量取決於藥物成份和所用的其它試劑。通常使用至少20%(重量百分比)的溶劑。如果用1，2-丙二醇一類的溶劑來製造多種劑型，最好選擇約30%-90%這一劑量。
還可以將經皮吸收增強劑一類的其他試劑與這種可混合的互溶劑共同使用。已經發現適合於與水和乙醇的組合物共同使用的有一定鏈長的鏈烷酸(如油酸)或含有癸醇或月桂醇等的長鏈醇。也已發現可以使用的有一定量的Ceraphil牌號的試劑，如Ceraphil31，它含有月桂基和肉豆蔻基的乳酸酯以及月桂基和肉豆蔻基的乙醇。
還發現有以下重量比的溶劑適合作儲藥囊溶劑Ceraphil31，正癸醇，乙基乳酸酯和丙烯醇之比例為1∶1∶1∶2。
如果在常量囊或者微量囊中有兩種藥物，那麼至少一種藥物應低於飽和量，以便可以調整兩種藥物吸收率之比，並能將這一比例保持在一恆定水平。
也可用生物體能接受並可與儲藥囊中其他成份相容的有機聚合物含水凝膠將儲藥囊介質轉變成半固體狀態。例如，可以用少量的下列含水凝膠，如明膠，瓊脂、果膠、甲基纖維素和聚乙二醇，羥基丙基纖維素以及聚乙烯吡喀烷酮。一般說來，少量含水凝膠如1%-4%的果膠或瓊脂適用於按要求增加粘度或半固體狀態。
如果要求囊中藥物以微量囊的形式存在，那麼可以將藥物成份溶解在所要求的囊介質中形成微量囊，但這種囊介質並不是製造微量囊所需聚合物材料的溶劑。許多聚合物是適用的，例如可以使用一定量的粘結聚合物，如一定量的聚丙烯酯基的粘結聚合物，矽氧烷彈性體，聚乙丁烯和類似物。
所選擇的聚合材料應能允許藥物釋放以滿足經皮吸收的需要，並且基本上對藥物成份或者透過率調節膜或其它成份沒有影響。將含有溶解/擴散的藥物的囊介質與聚合物材料以適當的量組合在一起，並用適當的攪拌或擴散裝置攪拌使微量囊成形並均勻地擴散到聚合物材料中。通量要求微量囊具有很小的直徑，如約2-200μm，最好在5-100μm範圍內。
用於形成粘結件的粘結聚合物可從已知的生物體可接受的壓敏粘結物中選取。如果使用本發明的劑型，最好將粘接部件做成圍繞中心儲藥囊的環形。眾所周知的聚丙烯酯，聚乙丁烯，矽橡膠或類似的粘結聚合物材料都可使用。如果周邊環用這類粘結聚合物製造，它可以含有與中心囊的藥物成份不同的藥物。周邊環的藥物可以以微量囊的形式存在，也可以存在於作為基質的聚合物中，其中藥物是微量擴散入粘結聚合物的。
劑型的表面積可以按要求改變。一般不超過100cm2，可以是5-80cm2，優選10-40cm2，一般將5-50cm2作為更合適的尺寸。劑型的形狀可根據要求改變，如圓形、方形、矩形或其他所要求的形狀。
上如所述，劑型可分多個區，每個區中至少有一種藥物。在本發明的多區劑型中的藥物就地經皮吸收。多區的形狀可以是有一個中心，圍繞該中心的是一個或多個同心圓環，或是幾個眥鄰的矩形區，或者其他合適的多區結構。
多個區域中可以有相同或不同的經皮吸收藥物。多個區域可以有以下幾種形式藥物存在於常量囊中，常量囊僅由一層透過率調節聚合膜覆蓋;藥物存在於微量囊中，該區域用或不用透過率調節聚合膜覆蓋;或者其中一個或多個區域以藥物擴散聚合物基底的形式存在。本發明劑型的多個區域中最好有至少一個區域是覆有透過率調節聚合膜的常量儲藥囊，可在至少24小時內給出恆定的透過率，並且可根據需要改變這一速率。
有多種藥物，只要能夠經皮給藥，就可以用本發明的劑型給藥，已發現該劑型特別適用於從覆有一層透過率調節膜的一個囊中施予兩種藥物，其中至少有一種藥物在囊介質中是不飽和的。因此，藥物可在很長的一段時間內，如至少24小時內保持一個恆定的透過率比例。本發明的劑型特別適用於在調節生育能力或雌激素替代療法中施予雌激素和孕激素的甾族化合物的組合。可以改進囊介質，以調節一種或兩種這類甾族化合物(或其他藥物)的劑量率以及相應的吸收率的比例。
考慮到雌激素甾族化合物時，17-β-雌二醇是一種天然的並且較好的雌激素。也可用生物相容的，可以經皮吸收且最好可與17-β-雌二醇之間進行生物轉換的17-β-雌二醇的衍生物，只要這種衍生物的吸收量可以達到所要求的雌激素成份的日劑量並且這些甾族化合物的成份相容就行。這種雌二醇的衍生物可以從酯(無論是單酯還是雙酯)中選取。單酯可以是3-或17-酯。舉例來說，雌二醇酯可以是雌二醇-3，17-雙乙酸酯;雌二醇-3-乙酸酯;雌二醇-17-乙酸酯;雌二醇-3，17-雙戊酸酯;雌二醇-3-戊酸酯;雌二醇-17-戊酸酯;3-單，17-單-和3，17-雙三甲基乙酸酯;3-單，17-單和3，17-雙丙酸酯;相應的環戊烷丙酸鹽，庚酸酯，苯甲酸酯和類似的酯;乙炔基雌二醇;雌酮;雌三醇和其它的雌激素甾族化合物及它們的可經皮吸收的衍生物，包括苯雌酚，三對甲氧苯基氯乙烯，雙烯雌酚，激素避孕劑和類似物。
促孕的甾族化合物可以從下列中選擇炔諾酮，肟炔諾酮、乙基羥基二降孕甾烯炔酮(或者含乙基羥基二降孕甾烯炔酮以及其(+)鏡象異構物的18-甲炔諾酮)，異炔諾酮，去氫孕酮、雙醋炔諾酮，desogestrel，3-酮-desogestrel，己酸羥孕酮，甲羥孕酮，異炔諾酮，異炔諾酮乙酸酯，18-甲炔諾酮，黃體酮及其類似物。
雄性激素的甾族化合物也可以用於製造本發明的劑型，如睪丸激素和它們的酯，如睪丸激素庚酸酯，17-α-甲基睪丸激素，19-降睪丸激素和它的脂;如癸酸諾龍和類似物。
睪丸激素和/或17-α-甲基睪丸激素的經皮釋放可以用於性機能衰退治療和用於男性避孕，當與雌激素，如如來自雙區域膏藥的17-β-雌二醇，結合釋放時，它可以減少只釋放雄性激素的副作用。這些副作用包括肌肉過份疲勞，重量增加，痤瘡和性慾增強。
6α-甲基-17α乙酸基孕甾酮(MPA)的經皮釋放可用於治療繼發的(Secondary)月經不調和由於激素不平衡造成的不正常的尿道出血。當與雌激素(如來自雙區域的17-β-雌二醇)結合起來釋放時，可以最大限度地減輕由於口服MPA(Provera，byUpjokn)引起的副作用，如穿孔出血，(breakthroughbleeding)，出斑點，水腫，月經量變化，體重變化，痤瘡，疹和失眠等。
每天投給的雌激素和孕激素的比例和數量對本專業的普通技術人員是公知的，也可以參照，例如，美國專利US-5023084。
其它的藥物既可以是單獨的，也可以是組合的，它們可選擇用於實現本發明，且可以從下列中選擇α-[1-(甲氨基)-乙基]-苯甲醇，它被用作腎上腺素(支氣管擴張藥);叔丁啡(buprenorphine)，N-苯基-N[1-(2-苯基-乙基)-4-Piperidinyl]丙醯胺，它們被用作麻醉止痛劑;速尿靈(4-氯-N-糠基-5-氨磺醯基氨茴酸)和6-氯-3，4-雙氫-2H-1，2，4-苯異噻二嗪-7-氨磺醯-1，1-二氧化物，它被用作利尿劑，和2-二苯甲基-N，N-二甲基乙醯胺，它被用作一種抗組織胺劑。其它有用的藥物包括抗-HIV藥，如二脫氧核苷，抗菌素製劑，如青黴素，頭孢菌素，四環素，土黴素，金黴素，氯黴素和氨磺醯;鎮靜劑和安眠劑，如戊巴比妥(Pentabarbital)，戊巴比妥鈉，斷巴比妥鈉，Coditin，(a-溴異戊醯)脲，和二乙代溴乙醯脲;提神藥，如3-(2-氨丙基)吲哚乙酸酯和3-(2-氨丁基)吲哚乙酸脂;安神藥，如二氮雜草，鹽酸利眠靈，利血平，鹽酸氯丙嗪和鹽酸奮B靜醋酯;激素，如腎上腺皮質激素(adrenocorticosteroids)，例如，6-甲基-脫氫皮(質甾)醇;雄性激素，例如，睪酮，甲基睪酮和氟羥甲基睪丸素;雌性激素，例如，雌酮，雌二醇和17-乙塊基雌二醇;促孕激素，例如乙基羥基二降孕甾烯炔酮，孕酮，17α-羥基乙酸基孕酮，6α-甲基-17α-乙酸基孕酮，19-降孕酮，和炔諾酮;甲狀腺素;退熱劑，如阿斯匹林，水楊醯胺，甲基水楊酸酯，三乙醇胺水楊酸酯，嗎啡和其它的麻醉alangesics;降血糖藥，例如，磺醯脲類，例如，優降糖，優降糖和氯磺丙脲以及胰島素;鎮痙劑，如阿託平，溴甲東茛菪鹼，具有本巴比妥的溴甲東茛菪鹼;抗瘧疾劑，如4-氨基喹啉，9-氨基喹啉和嘧啶甲胺;腎上腺素阻塞劑，如美多心安;治風溼劑，如蘇靈大;非激素的抗發炎因子劑，如布洗洛和奈普生;血管擴張劑，如dipyridamole異山梨糖醇酐雙硝酸酯;抗高血壓劑，如propanolol，甲基二羥基丙胺酸和哌唑嗪;避孕劑，如乙基羥基二降孕甾烯炔酮/雌激素組合物，炔諾酮乙酸酯組合物;用於治療十二脂腸潰瘍的藥，如西米替丁，和營養劑，如維生素，人體所需的胺基酸，人體所需的脂肪。上面所列藥物僅僅是典型的經皮附加藥物。人們期待任何一種可以利用的藥物都可通過本發明的方法經皮給藥。
與藥物共同存在於劑型中的增強劑常常是非常有用的。業已發現在本發明的一些劑型中用作增強劑的油酸有很大的好處，能用於本發明的其它增強劑可以從下列中選擇長鏈的鏈烷醇，長鏈的鏈烷酸和它們的酯，神經醯胺，二烴基亞碸，表面活性劑和類似物。
例1製造一個如圖1所示的劑型，所使用的背層是在下面，所使用的透過率調節聚合膜是EVA，它含28%的乙烯基乙酸酯，由3M公司經銷，厚為50μm。乙基羥基二降孕甾烯炔酮的皮膚透過率通過使用具有不同濃度或比例的乙醇和水的組合物作為乙基烴基二降孕甾烯炔酮的溶解溶劑來控制，以便形成置在如圖1所示的儲藥囊內的作為藥物囊部份的溶液。如圖3所示，積累的乙基羥基二降孕甾烯炔酮的透過量(μg/cm2±SEM)主要的是隨乙醇水的比例的變化而變化。可以看到當使用100%的水，只能實現很低的透過，同樣，用100%的乙醇，也獲得很低的透過率。從圖3A和圖3B的圖表中可以注意到實現最大的透過率是在乙醇∶水為60∶40，和80∶20，70∶30的比率位置上。應該注意所示的比例，最高的乙基羥基二降孕甾烯塊酮透過率是通過70∶30比例實現。圖4表明了乙基羥基二降孕甾烯炔酮皮膚透過率的差值與乙醇與水之比的函數關係，其中所示的乙基羥基二降孕甾烯塊酮的皮膚透過率按μg/cm2/hr±S.D.表示，而乙醇與水的比例按體積/體積比。
下表表明乙基羥基二降孕甾烯炔酮的皮膚透過率以及透過率的提高因子與含有該乙基羥基二降孕甾烯炔酮的囊溶劑中乙醇與水的比值的依賴關係。
乙基羥基二降孕甾烯炔酮的皮膚透過率及其提高因子與囊溶劑中乙醇的體積含量之依賴關係囊溶液(1)(%V/V) 皮膚透過率(2)提高因子(3)乙醇水 (mcg/cm2/hr±S.D.)01000.03(0.01)1.020800.09(0.03)3.040600.47(0.02)15.760402.40(0.68)80.070307.69(0.94)256.380204.01(0.33)133.710001.33(0.55)44.3(1)飽和的乙基羥基二降孕甾烯炔酮溶液(2)從無毛的鼠上切除的新鮮的背部皮膚(每次n＝3)(3)比較以含有100%(V/V)的水的囊溶液作為載體的乙基羥基二降孕甾烯炔酮的皮透過率圖5表明在與如圖1所示的透過率調節聚合膜相同的透過率調節聚合膜中乙烯基乙酸脂含量對乙基羥基二降孕甾烯炔酮透過率的差異的影響。如圖中所示，當透過率控制膜中乙烯基乙酸脂所含的重量比從9%增加到40%，乙基羥基二降孕甾烯塊酮的透過率隨之增加。
在該實驗中使用的特殊的透過率控制膜是一種如圖6所示的(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚物。在無毛鼠皮上乙基羥基二降孕甾烯炔酮的經皮透過率(μg/cm2/hr±S.D.)在下列條件下測試，(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜的厚度為50μm，其中乙烯基乙酸酯的重量百分比的變化範圍是9%-40%，溶劑為含有70∶30的乙醇與水的飽和乙基羥基二降孕甾烯炔酮供體溶劑。
圖7表示在不同厚度的透過率調節(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜(如圖1所示)情況下，乙基羥基二降孕率甾烯炔酮的透過率的累積值之間的差異，並與不用膜(即只有皮膚)時的透過率相比較。所用溶劑為乙醇與水的體積百分比為70∶30的飽和乙基羥基二降孕甾烯炔酮溶劑。還用了2%的油酸。膜的共聚物含有28%的乙烯基乙酸酯。注意膜的厚度是從30μm到50μm再到100μm變化的。還應注意，當使用30μm的膜時，實質上更多的乙基羥基二降孕甾烯炔酮被經皮地吸收，而當使用100μm的膜時，可以看到透過率最低。
圖8所示是乙基羥基二降孕甾烯炔酮通過使用含28%的乙烯基乙酸酯的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜的透過率的關係圖，囊溶劑中含70%的乙醇，2%的油酸，餘下為水。可以看到，用30μm厚的膜獲得較高的透過率，用50μm厚的膜獲得的透過率比100μm厚的高。
圖9所示為隨囊溶劑中乙醇與水的體積百分比變化的乙基羥基二降孕甾烯炔酮的皮膚透過率(單位μg/cm2/hr±S.D.)曲線。囊溶液含5%的azone或5%的油酸作為增強劑，與不含增強劑的儲藥囊溶液比較。在每種情況下都表明最好的皮膚透過率是在60%-80%的乙醇範圍內獲得的。當使用100%的乙醇且沒有增強劑。每小時每平方公分吸收約2μg的乙基羥基二降孕甾烯塊酮。
圖10表示使用如圖1所示的透過率調節膜，具有70∶30的乙醇與水的比例的飽和的乙基羥基二降孕甾烯炔酮囊溶劑的透過率(單位是μg/cm2/hr)的變化，其中膜的聚乙烯基乙酸酯含量為28%，厚度為50μm。圖示為經皮吸收率隨作為增強劑的油酸的濃度變化的關係曲線。
圖11表示所加入的雌二醇的劑量對乙基羥基二降孕甾烯炔酮和雌二醇通過透過率調或節(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜的透過率的影響。膜中乙烯基乙酸酯的含量為28%，膜的厚度為50μm。在本實驗中使用的是如上所述的無毛鼠皮，儲藥囊溶液是飽和的乙基羥基二降孕甾烯炔酮溶液，其中乙醇濃度為70%，作為增強劑的油酸濃度為2%。圖中示出了雌二醇與乙基羥基二降孕甾烯炔酮的透過率(單位是μg/cm2/hr)。在圖中，囊溶劑中雌二醇的劑量在1-15mg/ml之間的變化。
圖12是一條曲線，它表示累積的乙基羥基二降孕甾烯炔酮的經皮吸收與累積的雌二醇經皮吸收的比例。在圖中所示的數據表明當雌二醇的填充劑量增加時，乙基羥基二降孕甾烯炔酮與雌二醇的透過率之比從大於1變為小於1，當充填0.2mg/ml的雌二醇時乙基羥基二降孕甾烯炔酮與雌二醇的透過率之比為6.5，當充填5mg/ml雌二醇時透過率降低到1，而充填15mg/ml時，則進一步下降至0.2。
圖13表示使用如圖1所示劑型，使用人屍體的皮膚測定的累積雌二醇透過率(單位μg/cm2/hr±S.D)。雌二醇是從飽和的乙基羥基二降孕甾烯炔酮的囊熔液中經皮吸收的。在比較實驗中使用了不同濃度的雌二醇溶液，如飽和雌二醇溶液以及濃度分別為10，5，2，1及0.2mg/ml的雌二醇溶液。圖中示出了使用圖1所示的劑型的累積乙基羥基二降孕甾烯塊酮的透過率。一條利用人的屍體測得的乙基羥基二降孕甾烯炔酮透過一層透過率調節膜的透過率曲線，其中的膜是含28%乙烯基乙酸酯的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜。
圖14為乙基羥基二降孕甾烯炔酮通過覆有一層(乙烯/乙烯基乙酸酯)的膜的人屍體皮膚的透過曲線。囊溶液中使用了不同劑量的雌二醇，從0.2mg/ml一直到飽和。
圖15所示為乙基羥基二降孕甾烯炔酮與雌二醇的透過率隨劑型(與圖1同)的囊溶液中雌二醇含量變化的關係曲線。利用了一種透過率調節(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜作為圖1中所示的透過率控制膜。還用了人的屍體皮膚進行測試。圖上數據表明了含有飽和乙基羥基二降孕甾烯炔酮的囊溶液中的雌二醇和乙基羥基二降孕甾烯炔酮的透過率(單位μg/cm2/hr±S.D.)的變化情況，溶液中乙醇與水的體積比為70∶28。該溶液中還含有2%的油酸。所使用的透過率調節膜含28%的乙烯基乙酸酯，並具有50μm的厚度，填充的雌二醇量從零變化到15mg/ml，它表明乙基羥基二降孕甾烯炔酮在該系統中當雌二醇充填量為零時的透過率為1，在雌二醇含量為15mg/ml時稍為降到0.7μg/cm2/hr。
圖16表示的是一張圖表，其中所示的是雌二醇的量對乙基羥基二降孕甾烯炔酮與雌二醇的透過率之比的影響。該圖示出了透過率比隨雌二醇的充填大幅度的下降，所使用的透過率調節(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜具有28%的乙烯基乙酸酯，並具有50μm的厚度。內含飽和的乙基羥基二降孕甾烯塊酮的囊溶液含有70%的乙醇和2%的油酸。使用人類屍體皮膚進行試驗。
圖17表示乙基羥基二降孕甾烯炔酮與雌二醇的藥物釋放面積之比對二者劑量率之比的影響。使用的是圖2所示類型的劑型，在儲藥囊A部份中的囊溶液是飽和的乙基羥基二降孕甾烯炔酮溶液，其中乙醇與水的比例為70∶30，乙基羥基二降孕甾烯炔酮的透過率為21.84μg/cm2/hr，透過率調節膜是一個含28%的乙烯基乙酸酯的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜，並具有50μm的厚度。用於製造周邊環(如圖2所示劑型中的儲藥囊B部分)的聚丙烯粘接劑中的雌二醇的透過率是24.36μg/cm2/day。當與乙基羥基二降孕甾烯炔酮有關的藥物釋放區域的面積超過雌二醇的藥物釋放區域的面積時，乙基羥基二降孕甾烯炔酮日劑量率與雌二醇日劑量率的比例也增加。例如，圖中表明乙基羥基二降孕甾烯炔酮的日劑量率與雌二醇日劑量率之比從大約2開始(當乙基羥基二降孕甾烯炔酮的藥物釋放區域面積/雌二醇的藥物釋放區域面積之比是2時)變化到兩者之比為7.5(當乙基羥基二降孕甾烯炔酮的藥物釋放面積/雌二醇的藥物釋放面積之比為8時)。下表比較雌二醇和乙基羥基二降孕甾烯炔酮通過不同成份的透過率調節膜的皮膚透過率，用人類屍體皮膚進行測試。
雌二醇和乙基羥基二降孕甾烯炔酮通過施加到人類屍體皮膚上的不同聚合物膜的皮膚透過率之間的比較(1)膜厚度(μm) 透過率(2)(mcg/cm2.hr±S.D.)(乙烯/乙烯雌二醇乙基羥基二降基乙酸酯)孕甾烯炔酮共聚體(3)51 0.17(0.02) 0.64(0.16)聚乙烯(4)51 0.93(0.18) 3.01(0.58)矽橡膠3000.000.17(0.02)
(1)用聚合物膜覆蓋的人類屍體皮膚(女性，34歲，大腿區域)。
(2)自飽和的乙基羥基二降孕甾烯炔酮溶液測得，其中70%的酒精，2%的油酸，還含0.5mg/ml的雌二醇。
(3)3M公司(VAc28%(W/W);51μm)。
(4)3M公司(微孔的，18μm，空的體積佔78%)。
例2雙區域經皮藥物釋放系統，它可以分別從它的中心和邊緣區域同時釋放孕激素，如乙基羥基二降孕甾烯炔酮(LNG)和雌激素，如17-β-雌二醇(E2)，該系統是通過下列方法和設備實現在容器內按重量充分混合0.52份E2，10.81份油酸(oA)和88.67份聚丙烯酸酯粘結溶液(Duro-Tak 80-1054，由National Starch and Chemical Co.New Jersey提供，它含36%的固體)，以便形成均勻的E2/oA粘結溶液。該溶液通過特殊設計的圖形塗覆裝置塗在塗過矽氧烷的釋放襯底(Akrosil B2M)上，以便形成周邊區域的圓形環。該周邊區域的內、外半徑分別為1.59cm和2.18cm，以得到0.59cm的寬度和7平方公分的區域面積。該粘結溶液的塗層的溼厚度控制在500μm，然後將它在60℃的爐子中烘烤約10分鐘，以形成厚約200μm幹的邊緣區域基體。以後將通過上述加工過程獲得的邊緣區域稱為中間產品A(IP-A)。
油酸，乙醇和水按重量比1∶37∶14充分的混合，以便形成均勻的水醇溶液系統(HASS)。將(按重量)0.0036份的LNG溶解在(按重量)1.000份的HASS中。形成約勻的LNG/HASS溶液。用配藥器將400mlLNG/HASS溶液仔細地施加到一片50μm厚的熱密封的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜(由3M公司提供的EVA，內含28%的乙烯基乙酸酯)上，該膜已預製在矽化處理過的紙釋放襯底上。用一片藥物不能通過的/可熱密封的背片(由3M公司出售的ScotchPak1109)迅速地覆蓋所配好的LNG/HASS溶液。然後用專門設計的熱密封機把背片熱密封到EVA薄膜上形成本雙區域藥物釋放系統的中心區域。密封過程是在370°F，50psi的條件下停留1秒鐘。將通過上述過程獲得的中心區域(大小為7平方公分)命名為中間製品B(IP-B)。
為了完成雙區域經皮藥物釋放系統的加工，將IP-A用疊層裝置仔細地疊在IP-B上。最終以膏藥形式的製品可以通過模切機切出。
這種膏藥製品的新穎結構使兩種藥物能從一個膏藥單元同時釋放。LNG是從中心區域釋放，而E2是從邊緣區域釋放。除了可改變在每一區域中的配方成份外，還可以通過改變兩個區域的表面積的相對大小來改變每種藥物的日傳輸率。這種最終製品與中心區域和邊緣區域具有相等大小的表面積(7平方公分)，以便使LNG和E2分別能以所要求的量釋放。在離體的皮膚透過率研究中，發現最終產品給出的LNG和E2的透過率分別為0.62和0.30μg/cm2/hr，轉換成日傳輸率，LNG為104.2μg，E2為50.4μg。
例3一種雙區域經皮藥物釋放系統，它可以同時從它的中心區域輸送由孕激素(如乙基羥基二降孕甾烯炔酮(LNG))和雌二醇如17-β-雌二醇(E2)的組合製劑，它可以通過下列方法和設備完成在容器內充分混合(按重量計)5.06份Ceraphil 31(由Van Dyk，New Jersey提供)，94.94份聚丙烯酸酯粘結溶液(Duro-Tak 80-1054，由National Starch and Chemical co.，New Jersey提供，它含48%的固體)，以便形成均勻的粘結溶液。將該溶液用專門設計的圖形塗復裝置塗在塗矽的釋放襯底上(Akrosil B2M)，以便形成邊緣區域的圓形環，邊緣區域的內、外半徑分別為1.59cm，2.18cm，寬為0.59cm，面積為7cm2。粘結液塗層的溼厚度控制在500μm，然後在60℃溫度下在爐內烘烤約10分鐘，以形成約220μm厚的幹的邊緣區域的基質。由上述方法獲得的邊緣區域命名為中間產品A(IP-A)。
油酸/乙酸和水按重量比1∶37∶14充分混合，以形成均勻的水醇溶劑系統(HASS)。(按重量)將0.0010份的E2，和(按重量)0.0036份的LNG溶入(按重量計)1000份HASS，形成均勻的E2/LNG/HASS溶液。用配藥器將400ml的E2/LNG/HASS溶液仔細地施加到一片50μm厚的熱密封的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜(EVA，28%乙烯基乙酸酯，由3M公司提供)上，該膜預製在矽化處理的紙釋放襯底上。施加的E2/LNG/HASS溶液快速地用一張藥物不能透過的/熱密封的背片(Scotch Pak 1109，由3M CO.提供)復蓋。然後用專門設計的熱密封機把背片熱密封到EVA片上，形成該雙區域藥物傳輸系統的中心區域。密封過程在370°F，50psi條件下持續1分鐘形成。由該方法獲得的中心區域(大小為7cm2)命名為中間產品B(IP-B)。
為了完成雙區域經皮藥物釋放系統的裝配，IP-A由疊層機仔細地疊在IP-B上，成經皮膏藥的形式的最終製品(大小為15cm2)由模切機切出。
這種膏藥製品的新結構使兩種藥物能從一個經皮膏藥同時釋放。E2和LNG從雙區域的經皮膏藥的中心區域釋放。裝有壓敏粘結劑的邊緣區域將保證中心區域與皮膚有良好的接觸，所說的粘結劑含防水粘結物(Ceraphil 31)，成份為50-60%月桂基乳酸酯，15-20%的肉豆蔻基乳酸酯，10-20%的月桂基乙醇，2-10%的豆蔻基乙醇。除了可以改變EVA膜的厚度和/或乙烯基乙酸酯含量外，還可以通過改變密封在中心區域中的HASS的濃度改變每種藥物的日傳輸率。該劑型的中心和邊緣區域具有相等的表面積(7cm2)，使LNG和E2能夠根據需要釋放。在離體皮膚透過率試驗中發現最終製品給出的LNG和E2的透過率分別為104.2μg和43.7μg。另一種劑型配方，其中中心區域由(按重量)0.005份E2，0.001份LNG在1.000份的HASS中製成，發現該中心區域在離體試驗中給出的人類屍體活動部位的E2和LNG的皮膚透過率分別為1.63和0.25μg/cm2/hr，轉換成日傳輸率分別為273.8和42.0μg/day。
例4雙區域經皮藥物釋放系統，它可以同時分別從它的中心區域和邊緣區域釋放孕激素(如乙基羥基二降孕甾烯炔酮(LNG))和雌激素(如17-β-雌二醇(E2))，該方式用下列方法設備實現在容器內充分混合(按重量計)0.48份E2，9.68份油酸(OA)和89.84份聚丙酸酯粘結溶液(Duro-Tak80-1054，由NationalStarch and Chemical CO.New Jersey提供，它含36%的固體)，以便形成均勻的E2/oA粘結溶液，該溶液用專門設計的圖形塗復裝置塗復在塗矽釋放襯底(Akrosil B2M)上，以便形成邊緣部份的園形環，該環內、外半徑分別為0.9cm和1.78cm，寬為0.88cm，區域面積為7.46cm2。該粘結溶液塗層的溼厚度控制在500μm，然後在60°的爐中烘烤10分鐘，以形成厚200μm的幹的邊緣區域的基質，由上述產物獲得的邊緣區域命名為中間製品A(IP-A)。
將Ceraphil 31(由Van Dyk，New Jersey提供)，n-癸基乙醇，雙甲基增效碸和乙醇按重量比1∶1∶1∶2充分混合，以形成均勻的醇增強系統(AES)，在AES中溶解過量的LNG，形成過飽和的LNG/AES溶液。用配藥器仔細地將130ml的LNG/AES溶液配到一張預製在矽化處理的紙釋放襯底上的50μm厚的熱密封(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜(EVA，28%的乙烯基乙酸酯，由3M Co、提供)上，配好的LNG/AES溶液很快地用一張藥物不能透過的/熱密封的背片(Scotch Pak 1109，由3M Co，提供)覆蓋。然後用專門設計的熱密封機把背片熱密封到EVA薄膜上，形成該雙區域藥物釋放系統的中心區域。密封過程在370°F，50psi的條件下持續1秒鐘完成。用這種方法獲得的中心區域(大小為2.01cm2)命名為中間產品B(IP-B)。
為了完成雙區域經皮藥物釋放系統的裝配，用專門設計的疊層裝置將IP-A仔細地疊在IP-B上，最終的劑型用模切機切出。
這種膏藥製品的新結構能夠從一個經皮劑型同時釋放兩種藥物，LNG從中心區域釋放，E2從邊緣區域釋放，除了可以改變在每個區域中的配方外，還可以通過改變兩個區域的表面積的相對大小來改變每種藥物的日傳輸率。這種最終製品的中心和邊緣區域的表面積分別為2.01和7.46cm2，以便使所要求量的LNG和E2能分別釋放。在活體外的皮膚透過率研究中，發現最終劑型給出的LNG和E2的透過率分別為3.18和0.28μg/cm2/hr，轉換成日傳輸率分別為153.3μg和50.1μg。
例5一種雙區域經皮藥物釋放系統，它可以分別從中心和邊緣區域同時釋放孕激素，如乙基羥基二降孕甾烯炔酮(LNG)和雌激素，如17-β雌二醇(E2)，它是用下列方法和設備製造在容器內充分混合(按重量計)0.48份E2，9.68份油酸(OA)和89.64份聚丙烯酸酯粘結溶液(Duro-Tak 80-1054，由National Starch and Chemical Co.，New Jersey提供，它含36%的固體)，以形成均勻的E2/oA粘結溶液。該溶液用專門設計的圖形塗復裝置塗覆在塗矽的釋放襯底(Akrosil B2m)上。以形成邊緣區域的園形環，它的內、外半徑分別為0.9cm和1.78cm，因而寬度為0.88cm，面積為7.46cm2。粘結溶液的塗層溼厚度控制在500μm，然後在60℃的爐中烘烤10分鐘，得到厚約200μm的幹的邊緣區域的基底，由這種產品獲得的邊緣區域命名為中間產品A(IP-A)。
Ceraphil31(由VanDyk，NewJersey提供)，N-癸基乙醇，乙基乳酸酯和丙烯乙二醇按重量比1∶1∶1∶2充分混合，形成均勻的非乙醇增強溶劑系統(NES)，在NES中溶解過量的LNG，形成過飽和的LNG/NES溶液，通過配藥器仔細地將上述150ml的LNG/NES溶液配到一片50μm厚的可熱密封的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜上(EVA，28%的乙烯基乙酸酯，由3M CO.提供)，所說的膜是預製在矽化處理紙的釋放襯底上的。然後將一張藥物不能透過的/可熱密封的背膜(Scotch pak 1109，由3M CO.提供)快速地復蓋在配好的LNG/NES溶液上。然後通專門設計的熱密封機把背片熱密封在EVA薄膜上，形成雙區域的藥物釋放系統的中心區域。密封過程是在370°F和50psi條件下持續1秒鐘實現的，由這種方法獲得的中心區域(大小為2.01cm2)命名為中間產品B(IP-B)。
為了完成雙區域經皮藥物系統的裝配，用疊層裝置仔細地把IP-A疊合在IP-B上;最終的劑型(大小為10cm2)由模切機切出。
這種膏藥製品的新結構使兩種藥物能從同一個經皮劑型同時釋放，LNG從中心區域釋放，而E2從邊緣區域釋放。除了可以改變每個區域的配方成份外，還可以通過改變兩個區域的相對表面積大小來改變每種藥物的日釋放率。這種最終製品的中心和邊緣區域的表面積分別為2.01cm2和7.46cm2，以便以所要求的LNG和E2的量分別釋放。在離體皮膚透過率研究中，發現最終劑型給出的LNG和E2的透過率分別為2.32μg/cm2/hr，和0.28μg/cm2/hr，轉換成日輸送率，LNG為112.0mg，E2是50.1μg。
例6一種雙區域經皮藥物釋放系統，它可以從它的中心區域和邊緣區域分別同時釋放孕激素，如炔諾酮(NET)，和雌激素，如乙炔基雌二醇，它可以用下述方法和裝置製造在容器內充分混合(按重量計)0.65份EE，8.96份(正)癸醇(n-DA)，和90.39份聚丙烯酸酯粘結溶液(Duro-Tak 80-1054，由National Starch and Chemical Co.，New Jersey提供，它含36%的固體)，形成均勻的EE/n-DA粘結溶液。該溶液用專門設計的圖形塗復裝置塗復在塗矽的釋放襯底上，形成邊緣部份的圓形環，該環的內、外半徑分別為1.956cm和2.52cm，其寬為0.66cm，區域面積為7.93cm2。這種粘結溶液塗層的溼厚度控制在500μm，然後在60℃的爐中烘烤10分鐘，形成厚為200μm的幹的邊緣區域的基質，通過這種方法獲得的邊緣區域命名為中間產品A(IP-A)。
將Ceraphil 31(由Van Dyk，New Jersey提供)，正癸醇，乙基乳酸酯，和丙二醇按重量比1∶1∶1∶2充分混合，形成均勻的非醇增強溶劑(NES)，在NES中溶解過量的LNG，形成過飽和的NET/NES溶液。通過配藥器仔細地將上述150ml的NET/NES溶液施放在一張50μm厚的熱密封的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜上(EVA，28%的乙烯基乙酸酯，由3M CO.提供)，該膜是預製在矽化處理紙的釋放襯底上的。用一張藥物不能透過的/可熱密封的背片(Scotch Pak 1109，由3M CO.提供)快速地復蓋配好的NET/NES溶液。然後用專門設計的熱密封機把背片熱密封到EVA薄膜上，形成這種雙區域的藥物釋放系統的中心區域。密封過程在370°F，50psi條件下持續1秒鐘實現。通過上述方法獲得的中心區域(大小為12.0cm2)命名為中間產品B(IP-B)。
為了完成雙區域經皮藥物釋放系統的製作，用疊層裝置把IP-A仔細地疊到IP-B上;用模切機切出這種經皮膏藥形式的最終產品(大小為20cm2)。
這種膏藥製品的新穎結構使兩種藥物能夠從一個劑型同時釋放，NET從不含乙醇作為溶劑的中心區域釋放，而EE從邊緣區域釋放。除了可以改變每個區域中的配方成份以外，還可以通過改變兩個區域的相對表面積大小改變每種藥物的日輸送率。這種產品中心和邊緣區域的表面積分別為12.0cm2和7.93cm2，使NET和EE能按各自要求的量釋放。在離體皮膚透過率研究中，發現這種最終產品給出的NET和EE的透過率分別為2.69和0.19μg/cm2/hr，轉換成日輸送率分別為774.7μg，和36.2μg。
例7一種雙區域經皮藥物釋放系統，它可以從它的中心和邊緣區域同時釋放孕激素，如6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮(MPA)，和雌激素，如17-β-雌二醇(E2)，它可以按下列方法和設備製造在容器內充分混合(按重量計)0.48份E2，9.68份異丙基肉豆蔻酯(IPM)，和89.84份聚丙烯酸酯粘結溶液(Duro-Tak 80-1054，由National Starch and Chemical Co.，New Jersey提供，內含36%的固體)，以便形成均勻的E2/IPM粘結溶液。這種聚丙烯酸酯含5%的乙烯基乙酸酯聚合物單位含量，用專門設計圖形的塗復裝置把上述溶液塗在塗矽的釋放襯底上(Akrosil B2M)，形成邊緣部份的圓形環，它的內、外半徑分別為2.36cm和2.82cm，其寬度為0.46cm，區域的面積為7.50cm2，這種粘結溶液塗層的溼厚度控制在500μm，然後在60℃的爐中烘烤10分鐘，以便形成厚200μm的幹的邊緣部分的基質，由這種方法獲得的邊緣部分命名為中間產品A(IP-A)。
將Ceraphil31(由VanDyk，NewJersey)，正癸醇，乙基乳酸酯和乙二醇按重量比1∶1∶1∶2充分混合，形成均勻的醇增強劑(AES)。在AES中溶入過量的MPA，形成過飽和的MPA/AES溶液。用配藥器把50ml MPA/AES溶液配在一張50μm厚的可熱密封的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜上(EVA，28%乙烯基乙酸酯)，該膜預製在矽化處理紙的釋放襯底上。用一張藥物不能透過的/可熱密封的背片(Scotch Pak 1109，由3M公司提供)迅速地覆蓋該配製好的MPA溶液。然後用專門設計的熱密封機把背片熱密封到EVA薄膜上，形成雙區域的藥物釋放系統的中心區域。密封過程在370°F，50psi條件下持續1秒鐘實現。由上述方法獲得的中心區域(大小為16cm2)命名為中間產品B(IP-B)。
為了完成雙區域經皮藥物系統的裝配，用疊層裝置把IP-A仔細地疊在IP-B上。按經皮膏藥形式的最終產品(大小為25.0cm2)可以由模切機切出。
這種膏藥產品的新穎結構使兩種藥物能夠同時從一個劑型經皮釋放。MPA從中心區域釋放，而E2從邊緣區域釋放。除了可以改變每個區域中的配方成份外，還可以通過改變兩個區域相對表面積的大小改變每種藥物的日輸送率。最終產品的中心和邊緣區域分別具有16.0和7.50cm2的表面積，以便能分別釋放所要求的MPA和E2劑量。在離體皮膚透過率研究中，發現最終產品分別給出的MPA和E2的透過率分別為39.13μg/cm2/hr和0.31μg/cm2/hr，轉換成日輸出率分別為15.03μg，和55.8μg。
例8一種雙曲域經皮藥物釋放系統，它可以分別從它的中心區域和邊緣區域同時釋放兩種雄性激素，如睪酮(T)和17-α-甲基睪酮(m-T)和一種雌激素，如17-β-雌二醇(E2)，它通過使用下述方法和設備製造在容器內充分混合(按重量計)0.65份E2，8.96份n-癸酸(n-DA)，和90.39份聚丙烯酸酯粘結溶液(Duro-Tak 80-1054，由National Starch and Chemical Co.，New Jersey提供，它含36%的固體)，形成均勻的E2/n-DA粘結溶液。該溶液用專門設計圖形的塗復裝置塗在塗矽的釋放襯底上(Akrosil B2M)，形成邊緣部份的圓形環。邊緣區域的內、外半徑分別為1.96cm和2.52cm，其厚度為0.56cm，環的面積為7.93cm2。這種粘結溶液塗層的溼厚度控制在500μm，然後在60℃的爐中烘烤10分鐘，以便形成厚200μm的幹的邊緣區域的基質，通過這種產品獲得的邊緣區域命名為中間產品A(IP-A)。
將Ceraphil31(由VanDyk，NewJersey提供)，n-癸醇，乙基乳酸酯和丙二醇按重量比1∶1∶1∶2充分混合，形成均勻的非醇增強劑(NES)。在NES中溶解過量的T和m-T，形成過飽和的T和m-T/NES溶液。用配藥器將150ml的T和m-T/NES溶液仔細地配到一張預製在矽化紙釋放襯底上的50μm厚的可熱密封的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜(EVA，28%乙烯基乙酸酯，由3MCO.提供)上，用一張藥物不能透過的/可熱密封的背片(ScotckPak1109，由3MCo.提供)快速覆蓋配好的T和m-T/NES溶液。然後用專門設計的熱密封機把背片熱密封到EVA薄膜上，形成雙區域的藥物釋放系統的中心區域。密封過程在370°F，50psi條件下持續1分鐘實現。由這種方法獲得的中心區域命名為中間產品B(IP-B)。
為了完成雙區域經皮藥物釋放系統的裝配，用疊層裝置仔細地把IP-A疊在IP-B上;呈經皮膏藥形式的最終產品(大小為20cm2)用模切機切出。
該膏藥製品的新穎結構使兩種藥物能夠通過同一個經皮膏藥劑型同時釋放。T和m-T從中心部分釋放，而E2從邊緣部分釋放。除了可以改變在每個區域內的配方成份外，還可以通過改變兩個區域的表面積改變每種藥物的日釋放率。這種最終產品的內、外區域的表面積分別為12.0cm2和7.93cm2，使T，m-T和E2能分別以所要求的量釋放。在離體皮膚透過率的研究中，發現最終劑型給出的T，m-T和E2的透過率分別為14.34、13.64和0.24μg/cm2/hr，轉換成日釋放率分別為4，130.0μg，3，928.3μg和45.7μg。
例9一種雙區域經皮藥物釋放系統，它可以分別從它的中心和邊緣區域釋放孕激素，如黃體酮(P4)，和雌激素，如17-β-雌二醇(E2)，它可以用下述方法和設備製造在容器內充分混合(按重量計)0.48份E2，9.68份異丙基肉豆蔻酸酯(IPM)和89.84份聚丙烯酸酯粘結溶液(Duro-Tak 80-1054，由National Starch and Chemical Co.，New Jersey提供，它含36%的固體)，形成均勻的E2/IPM粘結溶液。該溶液用專門設計圖形的塗復裝置塗在塗矽的釋放襯底上，形成邊緣部份的圓形環。這種邊緣部分的內、外半徑分別為2.36cm和2.82cm，由此得出區域的寬度為0.46cm，面積為7.50cm2。這種粘結溶液塗層的溼厚度控制在500μm，然後放在60℃的爐中烘烤10分鐘，形成厚度為200μm的幹的邊緣部分的基質。由該產品獲得的邊緣部分命名為中間產品A(IP-A)。
將Ceraphil 31(由Van Dyk，New Jersey提供)，n-癸醇，乳酸乙酯和乙醇按重量比1∶1∶1∶2充分混合，以形成均勻的醇的增強劑系統(AES)。在AES中溶入過量的P4，形成過飽和P4/AES溶液。用配藥器將150ml P4/AES溶液仔細地配在一張50μm厚的可熱密封的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜上(EVA，28%乙烯基乙酸酯，由3M CO.提供)，該膜被預製在矽化處理紙的釋放襯底上。用一張藥物不能透過的/可熱密封的背片(Scotch Pak 1109，由3M Co.提供)快速地覆蓋在配好的P4/AES溶液上。然後用專門設計的熱密封機將背片熱密封到EVA薄膜上形成這種雙區域的藥物釋放系統的中心部分。密封過程在370°F，50psi條件下持續時間1秒鐘完成。由該方法所獲得的中心區域(大小為16.0cm2)命名為B(IP-B)。
為了完成雙區域經皮藥物釋放系統的裝配，用疊層裝置仔細地把IP-A疊在IP-B上;最終的劑型製品(大小為25cm2)用模切機切出。
這種劑型的新穎結構使兩種藥物能同時釋放。P4是從中心區域釋放，而E2是從邊緣區域釋放。除了可以改變在每個區域中的配方成份外，還可以通過改變兩個區域的表面積的相對大小改變每種藥物的日傳輸率。這種劑型的中心和邊緣區域的表面積分別為16.0cm2和7.50cm2，它使P4和E2分別以要求的量釋放。在離體皮膚透過率研究中，發現這種最終產品給出的P4和E2的透過率分別為44.88μg/cm2/hr和0.31μg/cm2/hr，轉換成日透過率分別為17.23μg和55.8μg。
例10本例說明多個區域經皮避孕藥釋放(Mr-TCD)劑型和用於製造它們的方法。這種劑型設計來在一個劑型內的不同部份釋放不同的避孕的甾類激素。孕酮和雌激素可以同時從本系統的單個劑型經皮釋放，以達到所要求的避孕效果。該劑型有一個具有不同區域的含激素層，在這些區域內，含具有/或不具有皮膚透過率增強劑的不同的甾族化合物。一個區域可以含有帶增強劑的孕激素，而另一個區域可以包括不含或含其它增強劑的雌激素。如果需要，Mr-TCD系統可以具有一個不含甾類激素，且沒有皮膚透過率增強劑的區域，該區域可以用於分離其它含激素的區域。在Mr-TCD系統中每個區域的位置和面積可以改變，且可以專門地被設計成以最佳速率控制激素的釋放，以便達到更好的避孕效果。
可以通過改變以下因素來控制本系統釋放的孕激素和雌激素的劑量或孕激素與雌激素的劑量比。
1.每個區域的面積和面積比;
2.在形成每個區域的聚合物或聚合物粘結劑中的激素濃度;
3.形成每個區域的聚合物或聚合物粘結劑的類型;
4.加在聚合物或聚合物粘結劑內的皮膚透過率增強劑的類型;
5.加在聚合物或聚合物粘結劑內的皮膚透過率增強劑的劑量;
6.每個區域的塗層厚度。
圖18示出了一個三區域的Mr-TCD系統的劑型的剖面圖和頂視圖，這種系統包括下列元件
A.低粘結力的激素不能透過的釋放襯底;
B.包括含/不含皮膚透過能力增強劑的激素的中心區域;
C.包括含/不含皮膚透過能力增強劑的激素的邊緣區域;
D.激素不能透過的背片;
E.既不含激素也不含皮膚透過能力增強劑的阻擋區域。
要根據治療需要，配方因素和製造方法來決定將哪一種激素(雌激素或孕激素)加進哪一個區域(或中心或邊緣)。
如果皮膚透過能力增強劑與孕激素一起結合到中心區域B內，雌激素可以加在不含或有少量的皮膚透過能力增強劑的邊緣區域C內。當採用這樣一種結構時，含雌激素的邊緣部份C也可以作為邊緣粘環用，它將有助於將整個Mr-TCD保持在所貼敷的皮膚表面上。這種結構在下列情況下特別有用，即中心部份B要求含較高濃度的皮膚透過能力增加劑，以便達到所要求的孕激素的皮膚透過率，並由此而失去了足夠的粘結性能。因此，一般說來，應該將包括更好的粘結到皮膚上的配方的區域指定為邊緣區域。
可以用於本系統的雌激素包括17-雌二醇，乙炔基雌二醇，和如前所述的其它雌激素。孕激素，如乙基羥基二降孕甾烯炔酮，炔諾酮和如前所述的其它孕激素，它們可以與雌激素一起使用。如上所述的不同類型的皮膚透過能力增強劑、表面活化劑(陽離子的、陰離子的、無離子的和雙性離子類型的)，和表面活化劑與直長鏈的鏈烷醇，鏈烷酸或鏈烷酸酯的組合物也可以以不同的濃度用在Mr-TCD系統的中心區域內。區域E可以留作一條槽或用諸如聚合物或聚合物粘結劑一類的材料充填，以防止或阻止激素和/或皮膚透過能力增強劑的區域間的遷移。用於構成這種帶的聚合物可以從高密度聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯，聚異丁烯和其它合適的材料中選取。
在一張背片上(ScotchPak1109，由3MCo.提供)施加了一層200μm厚的粘結溶液層(Duro-Tak80-1054，NationalStarchandChemicalCo.提供)。這種粘結溶液按(W/W)含1%的雌二醇，和10%的正癸醇(n-DA)。這種E2/(n-DA)粘結溶液的塗層用於形成如圖18所示的邊緣區域C。塗復是通過使用高級的實驗室塗復機(LTSV型，WernerMathisAG)實現，該塗復機裝有一個專門設計的塗復頭部和一個控制塗復厚度的測微器。然後，用實驗室乾燥器(LTF型，WernerMathisAG)將邊緣的塗層C在60℃的溫度下乾燥10分鐘。這種邊緣塗層在下面稱之為中間產品(Ⅰ)。用同樣的設備，將一層20%(W/W)的聚異丁烯(oppanolB80，BASFCO)溶液塗在低粘結力的釋放襯底(stotchpak1022，由3MCO.提供)的側面，厚約600μm。該塗層用上面步驟所使用的乾燥器在50℃溫度下乾燥5分鐘。然後將乾燥的聚異丁烯的聚合物重疊在中間製品(Ⅰ)上，再去掉釋放襯底形成如圖18所示的區域D。之後將得到的這個產品稱之為中間產品Ⅱ。再使用相同的塗復設備，將一層含1%(W/W)的乙基羥基二降孕甾烯炔酮，10%的Span20(SigmaChemicalCO.提供)，10%的丙基乙二醇(FisherScientificCO.提供)和10%的月桂酸(SigmaChemicalCO.提供)的Duro-Tak(80-1054，NatinalStarchandChemicalCO.提供)的粘結溶液塗在中間產品(Ⅱ)上，厚約400μm。該塗層用前面使用的相同的乾燥器在60℃的溫度下乾燥15分鐘。在乾燥完成之後，用釋放襯底(ScotchPak1022，3MCO.提供)復蓋三個區域的塗層。在塗復、乾燥和疊層處理這些步驟之後的產品包括三個如圖18所示的同心的區域。在這種情況下，區域C與區域B的面積比是1.25∶1。當用成人白人婦女的屍體皮膚按離體試驗方法進行測定時，發現乙基羥基二降孕甾烯炔酮和雌二醇長時間的(140小時)在離體皮膚上的透過率分別為0.52±(0.07)和0.20(±0.03)μg/cm2/hr。如果區域B的面積是5cm2(區域C為6.25cm2)，這種結構和大小的Mr-TCD系統將能每天同時釋放62.4(±8.4)μg的乙基羥基二降孕甾烯炔酮和30.0(±4.5)μg的雌二醇。因此，可以算出乙基羥基二降孕甾烯炔酮與雌二醇的日釋放率之比為2.08。
這個例子說明了通過控制增強劑的成份、藥物充填，每個區域的塗層區的厚度，可以用如上所述的Mr-TCD系統控制孕激素/雌激素的日釋放率之比。
劑型的形狀可以改變。區域可以是平行條的或者具有其它的適當的形狀和/或結構。
可以用乙炔基雌二醇或其它可用的雌激素和上面所述的孕激素分別替代17-β-雌二醇或乙基羥基二降孕甾烯炔酮。
權利要求
1.一種經皮劑型，包括a.一個劑型成份不能透過的背片；b.一個儲藥囊層，它具有一個儲藥區，在該區域中，在液體介質中溶有用於經皮吸收的一種或多種藥物，所說的藥物是以微量儲藥囊或常量儲藥囊形式存在；c.所說的一種或多種藥物的吸收率至少在24小時內基本上是恆定的，並以藥物的經皮吸收的有效劑量提供；d.所說的儲藥囊區域具有一個能調節透過率的聚合物膜的外壁，所說的膜是基本上沒有孔的，且提供一種或多種藥物的基本上恆定的經皮吸收率；和e.所說的劑型適合於貼附到使用所說的劑型的患者身上。
2.按以權利要求1所說的劑型，其中儲藥囊內具有以常量儲藥囊區域的形式存在的藥物。
3.按照權利要求2所說的劑型，其中儲藥囊層具有一個與所說的常量儲藥囊區域分開的粘結區域。
4.按照權利要求3所述的劑型，其中常量儲藥囊區域將適合於粘結所說的劑型的粘結層粘結到所說的患者身上。
5.按照權利要求1所述的劑型，其中所說的儲藥囊區域的藥物是以微量儲藥囊形式存在。
6.按照權利要求5所述的劑型，它還包括一個第二區域，該區域粘結所說的患者。
7.按照權利要求1所述的劑型，其中所說的儲藥囊區域具有一粘結區域，該區域與所說的儲藥囊區域是分開的，且具有以微量儲藥囊形式存在的在其內擴散的藥物。
8.按照權利要求1所述的劑型，其中所說的液體介質是生物相容的、易於混合的溶劑的組合物。
9.按照權利要求8所述的劑型，其中所說的溶劑之一是水。
10.按照權利要求8所述的劑型，其中易於混合的溶劑的組合物包括水和乙醇。
11.按照權利要求1所述的劑型，其中所說的液體介質包括C3-C4鏈烷二醇。
12.按照權利要求2所述的劑型，其中溶劑是丙二醇。
13.一種經皮劑型，包括a.一個劑量型成份不能透過的背片;b.一個裝在所說背片上的儲藥囊層，該層具有多個區域，且其中至少有兩個區域在使用時與使用所說劑型的患者的皮膚接觸，並使一或多種藥物可以同時經皮吸收。
14.按照權利要求2、5或13所述的劑型，其中所說的藥物是從激素甾族化合物或它們的組合物中選取。
15.按照權利要求2所說的劑型，其中至少一種所說的藥物是17-β-雌二醇。
16.按照權利要求2、5、7或13所述的劑型，其中藥物是抗HIV的藥物。
17.按照權利要求2、5、7或13所述的劑型，其中所說的藥物是能提供綜合治療的藥物組合物。
18.按照權利要求2、5、7或13所述的劑型，其中所說的藥物是能提供綜合治療的利尿的和降血壓藥物的組合物。
19.按照權利要求2、5、7或13所述的劑型，其中所說的劑型具有有效劑量的一種或多種經皮吸收增強劑。
20.按照權利要求19所述的劑型，其中所說的經皮吸收增強劑是從包括長鏈的鏈烷酸，長鏈的鏈烷醇，乳酸的烷基酯和它們的組合物的基團中選擇。
21.按照權利要求1所述的劑型，其中所說的膜是基本上沒有孔的乙烯/乙烯基乙酸酯薄片。
22.用於使用權利要求2、5、7或13的劑型經皮施予一種或多種藥物的方法。
全文摘要
本發明提供了一種經皮聚合物劑型，它包括一個背層和一個儲藥囊層。儲藥囊層可以具有多個在使用時與使用者的皮膚接觸的區域，且可以具有不同的藥物，可以提供可變的經皮吸收率，可以以微量儲藥囊形式或者一種或多種常量儲藥囊形式提供藥物。儲藥囊區可以有含一種或多種藥物的常量囊，該囊被一個背層和一層基本上無孔的透過力調節聚合物膜包裹，該膜在經皮吸收時直接或間接地接觸皮膚。本發明還提供了一種使用該新穎劑型經皮給藥的方法。
文檔編號A61K9/70GK1092287SQ9311922
公開日1994年9月21日 申請日期1993年9月14日 優先權日1992年9月14日
發明者簡逸文, 陳國神, 簡德源 申請人:新澤西州州立大學(拉特格斯)