生物器官功能模擬系統的製作方法

2024-04-05 23:35:05

專利名稱：生物器官功能模擬系統的製作方法
技術領域：
本發明涉及使用計算機模擬生物器官功能、特別是生物器官中的葡萄糖攝取、儲存和代謝等功能以及胰島素分泌、輸送和作用等功能的模擬系統。
背景技術：
生物體內的物質濃度、特別是血糖和血中胰島素濃度，由於在診斷糖尿病方面具有代表性這一醫學上的理由，過去也一直有使用數字模型的記載。在此使用的數字模型比如可以是貝格曼的最小模型(Bergman’s minimalmodel)(如Bergman et al.，American Journal of Physiology，vol.236(6)，p.E-667-77(1979)，and Bergman et al.，Journal of Clinical Investigation，vol.68(6)，p.1456-67(1981))。
這種最小模型以血糖值、血漿胰島素濃度和末梢組織的胰島素作用點的胰島素作用量即遠程胰島素為變量。其中，如果設t時刻的血糖值為G(t)、血漿胰島素濃度為I(t)、遠程胰島素為X(t)，則G(t)、I(t)、X(t)分別可以用以時間微分為左邊的以下微分方程式來表述。
dG(t)/dt＝-p1(G(t)-Gb)-X(t)G(t)dX(t)/dt＝-p2X(t)+P3(I(t)-Ib)dI(t)/dt＝-n(I(t)-Ib)+γ(G(t)-h)(但是，G(t)＞h)＝-n(I(t)-Ib)+γ(G(t)-h)(但是，G(t)＜＝h)
在此，式中各參數為p1胰島素非依賴型葡萄糖代謝速度Gb血糖值基底值p2胰島素作用點上的胰島素攝取能力p3對於胰島素依賴型葡萄糖代謝的胰島素消耗率Ib胰島素濃度基底值n單位時間的胰島素消耗量γ胰島素對葡萄糖刺激的分泌敏感度h胰島素分泌開始的血糖閾值這些參數均因人而異。
本來，在生物體內，由因血糖刺激而分泌胰島素的胰臟、根據胰島素濃度和血糖值而從血液中攝取葡萄糖或向血液釋放葡萄糖的肝臟、將胰島素分配給末梢組織的循環動態系統和在胰島素作用下代謝葡萄糖的末梢組織四部分互相關聯，控制著血糖值。另一方面，在上述最小模型中，模型的構成要素為抽象的，與上述生物的四部分不對應，因此，生物的血糖值變動和胰島素濃度變化的模擬結果很難與生物的四部分聯繫起來。
作為其他血糖值再現手法，還有預測糖尿病患者血糖值的方法(比如參照專利文獻1)。用此方法可以預測血糖值，但是無法了解與控制血糖相關器官的狀況。
於是，本申請人率先提出了能夠了解肝臟中的糖代謝尤其是對糖尿病治療有用的該肝臟功能狀況(病情)的模擬系統及其程序(美國專利申請公告No.2006/0277015)。
本模擬系統具有用數理模型表現生物器官功能的生物模型，用此生物模型通過計算機模擬上述生物器官的功能，上述生物模型具備可對肝臟功能進行一定的輸入輸出、模擬該肝臟功能的肝臟模塊。上述系統還有根據對上述肝臟模塊的輸入值用可實際測定的肝臟狀態變量演算其輸出值的演算單元。
在此模擬系統中，模擬肝臟功能的肝臟模塊輸出的輸出值是可實際測定的狀態變量，因此通過比較模擬結果和實際測定的狀態變量可以使表現上述肝臟功能的數理模型中的參數最佳化。其結果，可以建立更能表現肝臟功能的模型，正確模擬該肝臟與病情相關的肝臟功能。

發明內容
本發明的範圍只由後附權利要求書所規定，在任何程度上都不受這一節發明內容的陳述所限。
本發明提供一種生物器官功能模擬系統，包括接受對表現受檢者生物應答的時系列實測數據輸入的輸入部分；用輸入的時系列實測數據推測該實測數據中未測時刻的上述受檢者生物應答，生成表示上述受檢者生物應答的時系列參照數據的參照數據生成單元；及用上述時系列參照數據生成模擬再現該受檢者生物器官功能的虛擬生物器官的虛擬生物器官生成單元。
其中所述參照數據生成單元可以估計所述受檢者在時系列實測數據的各測定時刻的間隙未進行實際測定時刻的生物應答，生成上述時系列參照數據。
其中所述參照數據生成單元可以用第一時間內取得的實測數據推測所述受檢者在該第一時間外時刻的生物應答，生成比第一時間長的第二時間的時系列參照數據。
其中所述參照數據生成單元可以根據所述第一時間內取得的實測數據和所述第二時間結束時刻的估計值通過內插法生成第二時間內的時系列參照數據，其中上述第二時間結束時刻的估計值等於所述第一時間開始時刻的實測數據。
其中所述參照數據生成單元可以求出實際上與所述實測數據和所述第二時間結束時刻的估計值吻合的曲線。
其中所述虛擬生物器官包含表達葡萄糖和/或胰島素代謝相關的生物器官功能的模塊。
本發明所提供的生物器官功能模擬系統進一步包括有複數個參數、儲存表示生物器官功能的數理模型的存儲單元；其中所述虛擬生物器官生成單元可以用上述實測數據生成數個參數值，這些參數值構成表達該受檢者生物器官功能的數理模型。
其中所述虛擬生物器官生成單元包括獲取數個參數組的參數組獲取單元；用於分別比較將所述參數組獲取單元獲取的數個參數組運用於所述數理模型時生成的各虛擬生物應答和所述參照數據生成單元生成的所述時系列參照數據的比較單元；以及根據上述比較單元的比較結果，從上述參數獲取單元獲取的數個參數組中選擇一組的選擇單元。
其中所述選擇單元可以選擇與最接近於所述時系列參照數據的虛擬生物應答相應的參數組。
其進一步包括用於儲存數個參數組和表達對應於各參數組的虛擬生物應答的數個模板數據的模板存儲單元，其中所述參數獲取單元可以從上述模板存儲單元讀取上述參數組和上述模板數據。
其中所述參數獲取單元包括生成參數值的數個初始值群的初始群生成單元；及用遺傳學算法對上述初始群生成單元生成的所述參數的數個初始值群進行演算進而生成數個參數組的遺傳學算法單元。


圖1為顯示生物器官功能模擬系統一實施方式的硬體結構的框圖。
圖2為生物模型的整體結構圖。
圖3為顯示生物模型的胰臟模型結構的方塊圖。
圖4為顯示生物模型的肝臟模型結構的方塊圖。
圖5為顯示生物模型的胰島素動態模型結構的方塊圖。
圖6為顯示生物模型的末梢組織模型結構的方塊圖。
圖7為顯示生物應答的預測順序一例的流程圖。
圖8A為血糖值實際OGTT時系列數據。
圖8B為血中胰島素濃度實際OGTT時系列數據。
圖9為模板資料庫結構圖。
圖10A為血糖值模板數據。
圖10B為胰島素濃度模板數據。
圖11A為顯示對於血糖值模板的OGTT時系列數據誤差總和的附圖。
圖11B為顯示對於胰島素濃度模板的OGTT時系列數據誤差總和的附圖。
圖12A為5小時實測OGTT的血糖值時系列數據的顯示圖。
圖12B為5小時實際OGTT的血中胰島素濃度時系列數據的顯示圖。
圖13A為用圖12A和B所示數據模擬的有關血糖值結果的顯示圖。
圖13B為用圖12A和B所示數據模擬的有關胰島素濃度結果的顯示圖。
圖14A為2小時實測OGTT血糖值時系列數據的顯示圖。
圖14B為2小時實測OGTT胰島素濃度時系列數據的顯示圖。
圖15A為用圖14A和B所示數據模擬的有關血糖值結果的顯示圖。
圖15B為用圖14A和B所示數據模擬的有關胰島素濃度結果的顯示圖。
圖16A為針對圖14A的數據用內插法求測定開始後第3個小時、第4個小時和第5個小時的值的參照數據的顯示圖。
圖16B為針對圖14B的數據用內插法求測定開始後第3個小時、第4個小時和第5個小時的值的參照數據的顯示圖。
圖17A為用圖16A和B所示數據模擬的有關血糖值的結果顯示圖。
圖17B為用圖16A和B所示數據模擬的有關胰島素濃度的結果顯示圖。
圖18為生成的100個參數組的顯示圖。
圖19為對圖18的參數組進行標準化處理的結果顯示圖。
圖20為顯示參數組的聚類分析結果的樹狀圖。
具體實施例方式以下參照附圖，詳細說明生物器官功能模擬系統的具體實施方式
。
圖1為顯示本發明一實施方式的生物器官功能模擬系統硬體結構的框圖。本實施方式的系統100由計算機100a構成，主要由主機110、顯示單元120和輸入設備130組成。主機110主要由CPU110a、ROM110b、RAM110c、硬碟110d、讀取裝置110e、輸出輸入接口110f和圖像輸出接口110h構成，其中CPU110a、ROM110b、RAM110c、硬碟110d、讀取裝置110e、輸出輸入接口110f和圖像輸出接口110h用總線110i連接，可進行數據通信。
CPU 110a可執行ROM110b中存儲的電腦程式和RAM 110c裝載的電腦程式。通過該CPU110a執行後述應用程式140a，即可實現後述各功能模塊，從而使計算機100a作為系統100發揮作用。
ROM 110b由掩模可編程序的只讀存儲器(MASK ROM)、PROM、EPROM、EEPROM等構成，存儲CPU110a執行的電腦程式和用於執行這些程序的數據等。
RAM110c由S RAM或DRAM等構成。RAM110c用於讀取存儲在ROM110b和硬碟110d中的電腦程式。並在執行這些電腦程式時作為CPU110a的運行空間來利用。
硬碟110d裝有作業系統和應用程式等讓CPU 110a執行的各種電腦程式及執行該電腦程式所用的數據。後述應用程式140a也裝入此硬碟110d。
讀取裝置110e由軟盤驅動器、CD-ROM驅動器或DVD-ROM驅動器等構成，可讀取攜帶式存儲媒介140上存儲的電腦程式或數據。攜帶式存儲媒介140存有使計算機發揮本發明系統功能的應用程式140a，計算機100a可從攜帶式存儲媒介140讀取有關本發明的應用程式140a，將該應用程式140a裝入硬碟110d。
上述應用程式140a不僅由攜帶式存儲媒介140提供，還可由通過電氣通信線路(不分有線無線)與計算機100a進行可通信連接的外部單元通過上述電氣通信線路提供。比如上述應用程式140a存儲在網際網路上的伺服器計算機硬碟內，計算機100a也可訪問此伺服器計算機，下載該電腦程式，裝入硬碟110d。
硬碟110d裝有提供諸如美國微軟公司製造銷售的WIndo wS(註冊商標)等圖形用戶界面環境的作業系統。在以下說明中，與本實施方式相關的應用程式140a均在該作業系統上運行。
輸出輸入接口110f由諸如USB、IEEE1394、RS-232C等串行接口、SCSI、IDE、IEEE1284等並行接口和D/A轉換器、A/D轉換器等模擬接口等組成。輸出輸入接口110f連接有鍵盤和滑鼠等輸入單元130，用戶使用該輸入單元130可向計算機100a輸入數據。
圖像輸出接口110h與由LCD或CRT等構成的顯示單元120連接，向顯示單元120輸出與CPU110a提供的圖像數據相應的圖像信號，顯示單元120根據接收的圖像信號顯示圖像(畫面)。
圖2為本系統100中生物模型(虛擬生物器官)一例的整體結構框圖。此生物模型特別模擬了與糖尿病有關的生物器官，由胰臟模塊1、肝臟模塊2、胰島素動態模塊3及末梢組織模塊4組成。
各模塊1、2、3、4分別有各自的輸出和輸入。即，胰臟模塊1以血中葡萄糖濃度6為輸入，以胰島素分泌速度7為輸出。
肝臟模塊2以從消化道攝取的葡萄糖5、血中葡萄糖濃度6和胰島素分泌速度7為輸入，以淨葡萄糖釋放8和通過肝臟後的胰島素9為輸出。
胰島素動態模塊3以通過肝臟後胰島素9為輸入，以末梢組織中的胰島素濃度10為輸出。
末梢組織模塊4以淨葡萄糖釋放8和末梢組織中的胰島素濃度10為輸入，以血中葡萄糖濃度6為輸出。
葡萄糖攝取5為生物模型外部提供的數據。各功能塊1～4通過系統100的CPU110a執行電腦程式來實現。
下面就上述例案中的各模塊進行詳細說明。另，FGB和Ws分別表示空腹時血糖值(FGB＝BG(0))和估計體重，DVg和DVi分別表示對葡萄糖的分布容量體積和對胰島素的分布容量體積。
胰臟模塊1的輸出輸入關係可以用以下微分方程式(1)來表述。也可用與微分方程式(1)同等的圖3所示方塊圖表達。
微分方程式(1)dY/dt＝-α{Y(t)-β(BG(t)-h)}(但是，BG(t)＞h)＝-αY(t)(但是，BG(t)＜＝h)dX/dt＝-M·X(t)+Y(t)SR(t)＝M·X(t)變量BG(t)血糖值X(t)胰臟可分泌的胰島素總量Y(t)X(t)受葡萄糖刺激重新供應胰島素的速度SR(t)胰臟分泌胰島素的速度參數h可刺激胰島素供應的葡萄糖濃度的閾值α對葡萄糖刺激的追從性β對葡萄糖刺激的敏感性M每個單位濃度的分泌速度在此，圖2中向胰臟模塊1輸入的血糖值6與BG(t)對應，作為輸出數據的胰島素分泌速度7與SR(t)對應。
在圖3的方塊圖中，6為血糖值BG(t)、7為胰臟的胰島素分泌速度SR(t)、12為可刺激胰島素供應的葡萄糖濃度的閾值h、13為對葡萄糖刺激的敏感性β、14為對葡萄糖刺激的追從性α、15為積分要素、16為針對葡萄糖刺激重新提供胰島素的供應速度Y(t)、17為積分要素、18為胰臟可分泌的胰島素總量X(t)、19為每個單位濃度的分泌速度M。
肝臟模塊2的輸出輸入關係可用以下微分方程式(2)表述。也可用與微分方程式(2)對等的圖4所示方塊圖表達。
微分方程式(2)dI4(t)/dt＝α2{-A3I4(t)+(1-A7)·SR(t)}Goff(FBG)＝f1(但是FBG＜f3)＝f1+f2·(FBG-f3)(但是FBG＞＝f3)Func1(FBG)＝f4-f5·(FBG-f6)Func2(FBG)＝f7/FBGb1(I4(t))＝f8{1+f9·I4(t)}HGU(t)＝R·Func1(FBG)·b1(I4(t))·RG(t)+(1-r)·Kh·BG(t)·I4(t)(但是HGU(t)＞＝0)
HGP(t)＝I4off·Func2(FBG)·b2+Goff(FBG)-I4(t)·Func2(FBG)·b2(但是HGP(t)＞＝0)SGO(t)＝RG(t)+HGP(t)-HGU(t)SRpoSt(t)＝A7SR(t)變量BG(t)血糖值(血液單位體積的葡萄糖濃度)SR(t)胰臟的胰島素分泌速度SRpoSt(t)通過肝臟後的胰島素RG(t)從消化道攝取的葡萄糖HGP(t)肝糖釋放HGU(t)肝糖攝取SGO(t)肝臟釋放的淨葡萄糖I4(t)肝胰島素濃度參數Kh每個單位胰島素、單位葡萄糖在肝臟中的胰島素依賴型葡萄糖攝取速度A7肝臟中的胰島素攝取率b2關於肝糖釋放抑制率的調整項R對胰島素非依賴型肝糖攝取的分配率α2對胰島素刺激的追從性I4off肝糖釋放得到抑制的胰島素濃度閾值函數Goff(FBG)對於基礎代謝葡萄糖釋放速度Func1(FBG)對於來自消化道的葡萄糖刺激的肝糖攝取率Func2(FBG)對於胰島素刺激的肝糖釋放抑制率
f1～f9在表達上述三要素時使用的常數b1(I4(t))關於肝糖攝取率的調整項在此，作為對圖2中肝臟模塊的輸入值從消化道攝取的葡萄糖5對應RG(t)、血糖值6對應BG(t)、胰島素分泌速度7對應SR(t)，作為輸出值的淨葡萄糖釋放8與SGO(t)、通過肝臟後的胰島素9與SRpoSt(t)對應。
在圖4的方塊圖中，5表示從消化道攝取的葡萄糖RG(t)、6表示血糖值BG(t)、7表示胰臟的胰島素分泌速度SR(t)、8表示來自肝臟的淨葡萄糖SGO(t)、9為通過肝臟後的胰島素SRpoSt(t)、24為肝臟的胰島素通過率(1-A7)、25為對胰島素的追從性α2、26為通過肝臟後的胰島素分配速度A3、27為積分要素、28為肝胰島素濃度I4(t)、29為胰島素依賴型肝糖攝取分配率(1-R)、30為單位胰島素和單位葡萄糖在肝臟中的胰島素依賴型葡萄糖攝取速度Kh、31為非胰島素依賴型肝糖攝取分配率R、32為對來自消化道的葡萄糖刺激肝糖的攝取率Func1(FBG)、33為關於肝糖攝取率的調整項b1(I4(t))、34為肝糖攝取HGU(t)、35為肝糖釋放得到抑制的胰島素濃度閾值I4off、36為對於胰島素刺激肝糖釋放抑制率Func2(FBG)、37為關於肝糖釋放抑制率調整項b2、38為對基礎代謝葡萄糖釋放速度Goff(FBG)、39為肝糖釋放HGP(t)、40表示肝臟中胰島素的攝取率A7。
胰島素動態分泌的輸出入關係可用以下微分方程式(3)表述。也可用與微分方程式(3)同等的圖5所示方塊圖表達。
微分方程式(3)dI1(t)/dt＝-A3I1(t)+A5I2(t)+A4I3(t)+SRpoSt(t)dI2(t)/dt＝A6I1(t)-A5I2(t)dI3(t)/dt＝A2I1(t)-A1I3(t)變量
SRpoSt(t)通過肝臟後的胰島素I1(t)血中胰島素濃度I2(t)非胰島素依賴型組織中的胰島素濃度I3(t)末梢組織中的胰島素濃度參數A1末梢組織中的胰島素消失速度A2末梢組織中的胰島素分配率A3通過肝臟後的胰島素分配速度A4通過末梢組織後的胰島素流出速度A5在非胰島素依賴型組織中的胰島素消失速度A6針對非胰島素依賴型組織的胰島素分配率在此，通過肝臟後的胰島素9作為圖2中胰島素動態模塊的輸入值與SRpost(t)對應，輸出值末梢組織中的胰島素濃度10與I3(t)對應。
在圖5的方塊圖中，9表示通過肝臟後的胰島素SRpost(t)、10表示末梢組織中的胰島素濃度I3(t)、50表示積分要素、51為通過肝臟後的胰島素分配速度A3、52為血中胰島素濃度I1(t)、53為對末梢組織的胰島素分配率A2、54為積分要素、55為末梢組織中的胰島素消失速度A1、56通過末梢組織後的胰島素流出速度A4、57為針對非胰島素依賴型組織的胰島素分配率A6、58為積分要素、59為非胰島素依賴型組織中的胰島素濃度I2(t)、60表示在非胰島素依賴型組織中的胰島素消失速度A5。
末梢組織模塊4的輸出入關係可用以下微分方程式(4)表述。也可用與微分方程式(4)對等的圖6所示方塊圖表達。
微分方程式(4)dBG』/dt＝SGO(t)-u*Goff(FBG)-Kb·BG』(t)-Kp·I3(t)·BG』(t)
變量BG』(t)血糖值(單位體重的葡萄糖濃度)(但BG[Mg/d1]、BG′[Mg/Kg])SGO(t)來自肝臟的淨葡萄糖I3(t)末梢組織中的胰島素濃度參數Kb在末梢組織中非胰島素依賴型葡萄糖消耗速度Kp每單位胰島素和單位葡萄糖在末梢組織中胰島素依賴型葡萄糖消耗速度u在對於基礎代謝的葡萄糖釋放速度中，非胰島素依賴型葡萄糖對於基礎代謝的消耗所佔比例函數Goff(FBG)對於基礎代謝葡萄糖的釋放速度f1～f3在表達Goff時所用的常數在此，末梢組織中的胰島素濃度10作為圖2中末梢組織模塊的輸入值與I3(t)對應，來自肝臟的淨葡萄糖8與SGO(t)對應，作為輸出的血糖值6與BG(t)對應。
在圖6的方塊圖中，6代表血糖值BG(t)、8為來自肝臟的淨葡萄糖SGO(t)、10為末梢組織中的胰島素濃度I3(t)、70為對於基礎代謝的非胰島素依賴型葡萄糖消耗速度u*Goff(FBG)、71為積分要素、72為在末梢組織中非胰島素依賴型葡萄糖消耗速度Kb、73為每單位胰島素和單位葡萄糖在末梢組織中的胰島素依賴型葡萄糖消耗速度Kp、74表示單位變換常數Ws/DVg。
如圖2所示，構成本系統的各模塊之間的輸出輸入相互連接，因此，只要給予從消化道攝取的葡萄糖5，就可以根據算式計算、模擬血糖值和胰島素濃度的時系列變化。
本系統的微分方程式計算可以使用諸如E-Cell(慶應義塾大學公開的軟體)和MatLab(The Math Works，Inc產品)，也可以使用其他計算系統。
本系統100當接收到對受檢者所做OGTT的試驗結果時，即可生成模仿該受檢者糖尿病相關生物器官的生物模型(參照圖2)。
要用圖2～圖6所示生物模型適當模仿各個患者的生物器官，就要針對不同患者決定生物模型的參數和變量的初始值，再將所定參數和變量初始值應用於生物模型。以下如無特別明示，則變量初始值也包含在被生成的參數中。
為此，本系統可通過參數組生成單元求出作為生物模型參數組的參數組(以下有時簡稱為「參數組」)，並生成適用所得參數的生物模型。此功能也通過電腦程式來實現。
將參數組生成單元生成的參數組提供給上述生物模型，系統的生物模型演算單元(虛擬生物應答獲取單元)即可進行生物器官功能的模仿，輸出模仿實際生物應答(檢查結果)的虛擬應答。
下面就參數組生成單元如何根據對實際的受檢者(生物)進行OGTT試驗的結果(生物應答)生成參數組，以建立模仿該受檢者生物器官的生物模型進行說明。
OGTT試驗是口服攝取葡萄糖，經過一定時間後數次採血，檢查血糖值和血中胰島素濃度。它比血糖鉗夾試驗給受檢者造成的負擔小，是一種實際中經常應用的試驗。
圖7顯示了系統100的參數組生成單元求生物模型參數組的處理步驟。如該圖所示，要求參數首先要輸入OGTT時系列數據(步驟S1)。
OGTT時系列數據是對受檢者實際進行的檢查-OGTT的結果，該受檢者是用生物模型模仿功能的模仿對象。在此，作為OGTT時系列數據，輸入OGTT葡萄糖數據(血糖值動態數據)和OGTT胰島素數據(血中胰島素濃度動態數據)兩個數據。
圖8A例示了作為OGTT時系列數據輸入的血糖值動態數據，圖8B例示了作為OGTT時系列數據輸入的血中胰島素濃度動態數據。
圖8A的血糖值動態數據是根據圖2～圖6所示生物模型中輸出項之一的血糖值BG(t)在時間上的變化實際測定的數據。
圖8B的血中胰島素濃度動態數據則是根據圖2～圖6所示生物模型中輸出項之一的血中胰島素濃度I1(t)在時間上的變化實際測定的數據。
接下來用輸入的實測數據生成參照數據作為對參數組生成單元的的輸入值(步驟S2)。此時，本系統100在參照數據生成單元用在比較短的第一時間內取得的實測數據生成針對長於上述第一時間的第二時間的參照數據，同時生成在上述第一時間範圍內未實際測定的時刻的參照數據。具體而言，根據上述第一時間內取得的實測數據和等於上述第一時間開始時刻的實測值、即上述第二時間結束時刻的估計值的數據，通過內插法生成第二時間內的參照數據和第一時間內的參照數據。
生成生物模型時，實測數據越多、換言之採集實測數據的時間越長獲得的生物模型，越能正確反映受檢者病情，精度越高。但是，以糖尿病為例，一般門診中考慮到患者的負擔，採集OGTT數據的時間幾乎不會達到5小時(300分鐘)，通常只採集2小時(120分鐘)的OGTT數據。而且，即使在2小時範圍內也只限於0分、30分、60分、120分等時刻採集。然而，通過外插法和內插法生成比實測數據多的時刻的參照數據，可以在不給患者增加負擔的情況下提高模擬精度。
圖12A和B為300分鐘實測OGTT時系列數據，圖12A顯示了血糖值的變化，圖12B顯示了胰島素濃度的變化。圖13A和B顯示出利用圖12A和B所示數據的模擬結果，圖13A顯示了血糖值的變化，圖13B顯示了胰島素濃度的變化。另一方面，圖14A和B為120分鐘實測OGTT時系列數據，圖14A顯示了血糖值的變化，圖14B顯示了胰島素濃度的變化。圖15A和B顯示出利用圖14A和B所示數據的模擬結果，圖15A顯示了血糖值的變化，圖15B顯示了胰島素濃度的變化。
圖14A、圖14B、圖15A和圖15B比圖12A、圖12B、圖13A和圖13B數據採集時間短，因此只能局部觀察到生物體內的血糖值和胰島素濃度的變化，其生物模型的參數精度也不得不低於圖12A、圖12B、圖13A和圖13B。但如圖16A和B所示，通過內插法生成測定開始後第3個小時(180分鐘)、第4個小時(240分鐘)和第5個小時(300分鐘)的值，即可提高上述精度。在圖16A和B所示例子中，因可以假設耐糖試驗開始後經過4個小時從生物的恆常性來說，血糖值和胰島素濃度均基本恢復到耐糖試驗前的狀態，因此，設耐糖試驗後第4個小時和第5個小時的血糖值和胰島素濃度等於耐糖試驗前(採集數據開始時)的值。至於耐糖試驗開始後第3個小時，本系統100的參照數據生成單元通過仿樣內插法求血糖值和胰島素濃度。圖17A和B顯示了用如此求得的內插值和實測數據組成的參照數據進行模擬的結果，圖17A顯示了血糖值的變化，圖17B顯示了胰島素濃度的變化。
下表作為參照數據顯示了生物模型的參數組中的部分參數，它們分別用5小時實測數據、2小時實測數據和在2小時實測數據中加入外插值和內插值求得。表2的右面2列指標用於以5小時實測數據求得的參數(3種參數中最精確)為基準，比較分別用2小時實測數據和在2小時實測數據中加入外插值和內插值求得的參數與該基準參數(用5小時實測數據取得的參數)有多大程度不同。此值越小，表示越接近基準值、即精度越高。從表1可以看出，參數「H」的上述指標略大，但其他參數「X0」和「Kb」卻大幅度縮小，因此，加入外插值和內插值比2小時的實測數據總得來說參數精度有所提高。
表1
本系統100將參照數據生成單元生成的參照數據與模板資料庫DB的模板進行匹配。
模板資料庫DB如圖9所示，預先收錄了作為模板的生物模型的輸出值T1、T2、··和產生該輸出值的參數組PS#01、PS#02··成對組成的數組數據。要組成上述輸出值與參數組的組對，只要給任意一個輸出值分配適當參數組或反過來選擇任意參數組時用生物模擬系統求出生物模型的輸出值即可。
圖10A和圖10B例示了模板T1。圖10A是作為模板的3小時血糖值動態數據，是與圖2～圖6所示生物模型的輸出項之一的血糖值BG(t)時間上的變化相對應的時系列數據。圖10B是作為模板的3小時血中胰島素濃度動態數據，是與圖2～圖6所示生物模型輸出項之一的血中胰島素濃度I1(t)時間上的變化相對應的時系列數據。當作為參照數據生成5小時數據時，此參照數據會被與模板資料庫DB中收存的由5小時數據組成的模板比較。
系統100演算上述模板資料庫DB的各時系列數據與上述所得參照數據的近似度。近似度通過求誤差總和獲得。誤差總和由下列式子求得。
誤差總和＝α∑|BG(0)-BGt(0)|+β∑|PI(0)-PIt(0)|+α∑|BG(1)-BGt(1)|+β∑|PI(1)-PIt(1)|+α∑|BG(2)-BGt(2)|+β∑|PI(2)-PIt(2)|+…＝α{∑|BG(t)-BGt(t)|}+β{∑|PI(t)-PIt(t)|}在此，BG輸入數據的血糖值[mg/dl]PI輸入數據的血中胰島素濃度[μU/ml]BGt模板的血糖值[mg/dl]PIt模板血中胰島素濃度[μU/ml]t時間[分]另，α和β為用於標準化的係數，α＝1/Average{∑BG(t)}β＝1/Average{∑PI(t)}標準化的Average指相對於模板資料庫DB內收存的全部模板的平均值。
圖11A和圖11B表示對於模板T1的參照數據的誤差總和(未標準化)。具體而言，圖11A表示圖8A的血糖值與圖10A的血糖值的誤差，圖11B表示圖8B的胰島素濃度與圖10B的胰島素濃度誤差。
就圖8A和圖8B的輸入數據(從0分到180分間隔10分鐘的數據)和圖10A和圖10B的模板T1來看，結果為∑|BG(t)-BGt(t)|＝29
∑|PI(t)-PIt(t)|＝20在此，設α＝0.00035、β＝0.00105，則誤差總和＝(0.00035×29)+(0.00105×20)＝0.03115如上所述，CPU100a就模板資料庫DB1中的各模板求出誤差總和，決定誤差總和(近似度)最小的模板、即最接近OGTT時系列數據的模板(步驟S3)。
在步驟S4，系統100從模板資料庫DB獲得對應於在步驟S3中決定的模板的參數組。即，獲取對應於模板T1的參數組PS#01(參照圖9)。
以下表2為如上所得參數組PS#01中所包含的參數值的具體數值例。
表2與模板T1對應的參數組PS#01


另外，生成參數組(生物模型)的方法不僅限於上述模板匹配。比如也可用遺傳學算法生成參數組。即，可以運用先隨機生成參數組的初始群，再對初始群中的參數組(個體)進行選擇、交叉、突然變異處理，生成新的子群等遺傳學算法。在運用此遺傳學算法的參數組生成法中，可以在生成的參數組中採用輸出與輸入的生物應答(檢測結果)相近的虛擬應答的參數組。如此，生物模型生成單元只要可以生成能顯示出模仿所輸入的生物應答的虛擬應答即可，對於其具體生成方法沒有特別限定。
另外，除上述以第4個小時和第5個小時的血糖值和胰島素濃度為耐糖試驗前的值外，比如還可以如下求得參數組。
先將經過一定時間後(比如開始測定後4小時)的狀態隨意設為耐糖量試驗前(開始測定時)數據的任意範圍的值。比如，設為耐糖量試驗前數據的2成以內的值。具體而言，比如若耐糖量試驗前血糖值為100[Mg/dl]、胰島素濃度為8[μU/Ml]，則設定血糖值為110[Mg/dl]、胰島素濃度為7.5[μU/Ml]。
然後，對剩餘的第3小時和第5小時的值用內插法求參照數據，用此參照數據按照步驟S3～S4求參數組。再適當改變上述任意範圍的值的設定，反覆進行以上處理即可求多個參數組。
接下來，根據近似度將所得數個參數組進行分類，歸為任意的幾類。具體來說，通過分級歸類分析生成任意的數類。上述大多參數組的參數值並非均勻分散、完全隨機，一般參數值近似的分片聚集，故形成有近似參數值的參數組群組化的「聚類」。
為進行聚類處理，本系統進行(1)參數組標準化處理、(2)分級歸類分析處理。參數組標準化處理是分級歸類分析處理的前期處理。因為各參數之間有著不同的單位和數值範圍，標準化處理的目的就是排除參數間的單位和數值範圍差異所帶來的影響。標準化的計算由CPU100a如下進行。比如將圖18的參數P01(參數組中含19個參數P01～P19)標準化，可以使用以下算式(1)。設上述處理所得參數組的數值為100。
nP01(#i)=PS01(#i)-mean(PS01)SD(PS01)...(1)]]>在此，P01(#i)第i號參數組的參數P01nP01(#1)標準化的P01(#I)mean(PS01)P01(#1)～P01(#100)的平均值SD(PS01)P01(#1)～P01(#100)的標準偏差P01以外的參數P02～P19也用與算式(1)同樣的算式進行標準化處理，結果如圖19例示。
接下來，CPU100a對經標準化處理的參數組進行分級聚類分析處理。圖20為聚類分析結果的樹形圖。在此，個體是否相似的標準採用「歐幾裡德距離」，距離的計算方法採用離差平方和法(Ward法)。當n個(在此n為1～100)個體(參數組)有p個(在此p為1～19)參數時，各個參數分別用Xil、Xi2、...、Xip(i1、2、...、n)表示。在初始狀態下，n個個體各自成類，可以認為有n個類。且，各類(初始狀態下為個體)間的歐幾裡德平方距離dIj2用算式(2)計算。
dij2=k=1p(Xik-Xjk)2(i,j,=1,2,,n)...(2)]]>求出歐幾裡德平方距離後合併距離最近的類組成新的類。即，類a和類b合併組成新的類c時，設類a和類b合併前的距離為dab、類a和其他類x(x≠A，X≠b)之間的距離為dxa、類b和其他類x(x≠A，X≠b)之間的距離為dxb，則合併後類c與其他類x(x≠A，X≠b)之間的距離用以下式(3)表示。
dxc2=[(nX+na)/(nX+nC)]dxa2+[(nX+nb)/(nX+nC)]dxb2]]>+{-nX/(nX+nC)]dab2...(3)]]>但是，na為類a所含個體數(參數組候補數)。nb、nc、nx也一樣。
由於二個類的合併，類的總數減少一個。不斷重複上述合併處理直至類的總數減到1個，聚類分析即告結束。在此，算出的距離d表示個體(參數組候補)之間的非近似度，距離越小越近似。圖20顯示了以參數組候補間的非近似度(距離)為X軸，將參數組號排列為Y軸時的樹形圖的一部分。
在圖20中，比如參數組PS#01和參數組PS#84的非近似度約為4X。例如，當將非近似度8以內的參數組候補歸為一類時，如圖20所示cutoff值＝8，被cutoff值切開的枝頭上(圖20中為cutoff左側)的參數組群分別形成類。圖20顯示了共計10個類中的5個類C1～C5。
屬於所生成類的參數組候補的值很近似，因此在用於生物模型時也具有類似的功能。因此，CPU110a僅生成代表一類的單一的參數組。要生成代表一類的單一的參數組(類代表參數組)，只要將屬於一類的參數組的各參數平均值設為類代表參數組的各參數值即可。求各參數的平均值時，也可以不單純平均，而根據近似度(非近似度)加權平均。經上述處理，每一類都獲得一個參數組候補，100組參數組被壓縮為參數值互不近似的10個參數組候補。
關於數據的內插法在本發明中並無限定，除上述仿樣內插法以外，還可適當採用線形內插法等其他眾所周知的內插法。另外，在以上說明中，為了簡單扼要，只對第3個小時的值進行了內插，也可在實測數據間用內插法在任意時間間隔(比如間隔10分鐘)求參照數據。
前述的詳細說明及附圖是通過文字解釋和圖示來進行的，其目的不在於限定權利要求的保護範圍。本說明書中的具體實施方式
的各個變種對於普通技術人員來說顯而易見，並處於權利要求及其等同技術的保護範圍內。
權利要求
1.一種生物器官功能模擬系統，包括接受對表現受檢者生物應答的時系列實測數據輸入的輸入部分；用輸入的時系列實測數據推測該實測數據中未測時刻的上述受檢者生物應答，生成表示上述受檢者生物應答的時系列參照數據的參照數據生成單元；及用上述時系列參照數據生成模擬再現該受檢者生物器官功能的虛擬生物器官的虛擬生物器官生成單元。
2.如權利要求1所述的生物器官功能模擬系統，其中所述參照數據生成單元可以估計所述受檢者在時系列實測數據的各測定時刻的間隙未進行實際測定時刻的生物應答，生成上述時系列參照數據。
3.如權利要求1所述的生物器官功能模擬系統，其中所述參照數據生成單元可以用第一時間內取得的實測數據推測所述受檢者在該第一時間外時刻的生物應答，生成比第一時間長的第二時間的時系列參照數據。
4.如權利要求3所述的生物器官功能模擬系統，其中所述參照數據生成單元可以根據所述第一時間內取得的實測數據和所述第二時間結束時刻的估計值通過內插法生成第二時間內的時系列參照數據，其中上述第二時間結束時刻的估計值等於所述第一時間開始時刻的實測數據。
5.如權利要求3所述的生物器官功能模擬系統，其中所述參照數據生成單元可以求出實際上與所述實測數據和所述第二時間結束時刻的估計值吻合的曲線。
6.如權利要求1所述的生物器官功能模擬系統，其中所述虛擬生物器官包含表達葡萄糖和/或胰島素代謝相關的生物器官功能的模塊。
7.如權利要求1-6中的任意一項所述的生物器官功能模擬系統，其中進一步包括有複數個參數、儲存表示生物器官功能的數理模型的存儲單元；其中所述虛擬生物器官生成單元可以用上述實測數據生成數個參數值，這些參數值構成表達該受檢者生物器官功能的數理模型。
8.如權利要求1所述的生物器官功能模擬系統，其中所述虛擬生物器官生成單元包括獲取數個參數組的參數組獲取單元；用於分別比較將所述參數組獲取單元獲取的數個參數組運用於所述數理模型時生成的各虛擬生物應答和所述參照數據生成單元生成的所述時系列參照數據的比較單元；以及根據上述比較單元的比較結果，從上述參數獲取單元獲取的數個參數組中選擇一組的選擇單元。
9.如權利要求8所述的生物器官功能模擬系統，其中，所述選擇單元可以選擇與最接近於所述時系列參照數據的虛擬生物應答相應的參數組。
10.如權利要求8所述的生物器官功能模擬系統，其中進一步包括用於儲存數個參數組和表達對應於各參數組的虛擬生物應答的數個模板數據的模板存儲單元，其中所述參數獲取單元可以從上述模板存儲單元讀取上述參數組和上述模板數據。
11.如權利要求8所述的生物器官功能模擬系統，其中所述參數獲取單元包括生成參數值的數個初始值群的初始群生成單元；及用遺傳學算法對上述初始群生成單元生成的所述參數的數個初始值群進行演算進而生成數個參數組的遺傳學算法單元。
全文摘要
本發明提供一種生物器官功能模擬系統，它用以數理模型表達生物器官功能的生物模型，通過計算機模擬上述生物器官的功能。本系統接包括接受對表現受檢者生物應答的時系列實測數據輸入的輸入部分；用輸入的時系列實測數據推測該實測數據中未測時刻的上述受檢者生物應答，生成表示上述受檢者生物應答的時系列參照數據的參照數據生成單元；及用上述時系列參照數據生成模擬再現該受檢者生物器官功能的虛擬生物器官的虛擬生物器官生成單元。
文檔編號G06Q50/00GK101077307SQ20071010524
公開日2007年11月28日 申請日期2007年5月24日 優先權日2006年5月24日
發明者高地泰浩, 齊太計雄, 清家聖嘉 申請人:希森美康株式會社