治療乳腺癌的方法
2024-03-01 05:00:15 3
治療乳腺癌的方法
【專利摘要】本文描述了治療受試者乳腺癌的方法。具體地，提供了使用恩替諾特和芳香化酶抑制劑組合治療耐藥性、轉移性乳腺癌的方法。
【專利說明】治療乳腺癌的方法
[0001]交叉參考
[0002]本申請要求於2011年12月7日提交的美國臨時申請61/568，110、於2011年11月12日提交的美國臨時申請61/628，999、於2011年9月8日提交的美國臨時申請61/532，534和於2011年9月2日提交的美國臨時申請61/530，873的優先權，其各自在此全部引入作
為參考。
發明領域
[0003]本發明涉及基於給予HDAC抑制劑和芳香化酶抑制劑治療乳腺癌的方法。
[0004]發明背景
[0005]癌症、腫瘤、腫瘤相關的病症以及新生物疾病狀態是嚴重的並通常威脅生命的病症。這些疾病和病症(其特徵在於快速增殖的細胞生長)是鑑定對其治療有效的治療劑的研究工作的對象。這類藥劑可延長患者的生存期、抑制與新生物相關的快速增殖的細胞生長或實現新生物的消退。
[0006]一般說來，手術和放療是治療局部限制性癌症所考慮的首要方式，並可提供最佳的預後。一些癌症的化療通常導致令人失望的生存率但仍可提供生存益處。例如，在乳腺癌患者中，使用芳香化酶抑制劑化療方案，如使用來曲唑、阿那曲唑或依西美坦。如果患者不能應答芳香化酶抑制劑治療，其它常規治療提供有限的益處。
[0007]儘管若干芳香化酶抑制劑被批准用於治療早期和晚期乳腺癌，但如同大多數治療劑，它們的使用會引起副作用。例如，常見的副作用包括熱潮紅、血管擴張和噁心。令人擔心的是，越來越多的觀點認為儘管使用芳香化酶抑制劑治療腫瘤可最初縮小腫瘤的大小，但是腫瘤的大小最終可能變大，這尤其意味著耐藥性的形成。來曲唑，一種廣泛使用的芳香化酶抑制劑，可代表用於癌症治療的治療劑的類型；它的使用對癌症有影響，但由於其它不完全知道的因素，腫瘤發展成耐藥性並進展。
[0008]HDAC抑制劑為一類新興的通過染色質重塑和基因表達調節促進血液和實體惡性腫瘤分化和凋亡的治療劑。已確證了若干種HDAC抑制劑，包括苯甲醯胺類(恩替諾特(entinostat))、短鏈脂肪酸類(即苯丁酸鈉)；異羥肟酸類(即辛二醯苯胺異輕月虧酸(suberoyIaniIide hydroxamic acid)和曲古抑菌素 A (thrichostatin A))；含2-氨基-8-氧代-9，10-環氧-癸醯基部分的環肽(即trapoxin A)和無2-氨基-8-氧代_9，10-環氧-癸醯基部分的環四肽(即FK228)。恩替諾特(SyndaxPharmaceuticals, Inc.)是一種苯甲醯胺HDAC抑制劑，其正在多種類型的實體瘤和血液癌症中進行臨床研究。恩替諾特可被快速吸收並具有約100小時的半衰期；在給予恩替諾特後，組蛋白乙醯化的變化可持續數周。
[0009]因此，需要利用治療組合的協同作用治療癌症的組合物和/或方法，其中所述治療組合可增加藥物的有效性並減少和/或消除通常與常規治療相關的副作用。
【發明內容】
[0010]一項實施方案提供了治療患者乳腺癌的方法，其包括(i)在給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法前測量蛋白質賴氨酸乙醯化水平，(ii)給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法，(iii)在給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法後測量蛋白質賴氨酸乙醯化水平，(iv)將給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法後的蛋白質賴氨酸乙醯化水平與給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法前的蛋白質賴氨酸乙醯化水平進行比較，和(V)如果給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法後蛋白質賴氨酸乙醯化水平大於給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法前蛋白質賴氨酸乙醯化水平，則繼續使用恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法治療。
[0011]一項實施方案提供治療患者乳腺癌的方法，其包括(i)給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法，和(ii)在所述療法的療程中測定與治療前蛋白質賴氨酸乙醯化的水平比較蛋白質賴氨酸乙醯化水平的變化。
[0012]一項實施方案提供治療患者乳腺癌的方法，其包括(i)在給藥前測定蛋白質賴氨酸乙醯化水平，(ii)給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法，和(iii)在治療的療程中測定蛋白質賴氨酸乙醯化水平。
[0013]另一項實施方案提供的方法中，在約2天治療、約5天治療、約7天治療、約15天治療或約21天治療後測定所述療程中蛋白質賴氨酸乙醯化水平變化。
[0014]另一項實施方案提供的方法中，所述蛋白質賴氨酸乙醯化水平從選自B細胞、T細胞或單核細胞的組織樣品獲得。
[0015]另一項實施方案提供的方法中，所述芳香化酶抑制劑為依西美坦。另一項實施方案提供的方法中，所述芳香化酶抑制劑為阿那曲唑。另一項實施方案提供的方法中，所述芳香化酶抑制劑為來曲唑。另一項實施方案提供的方法中，每日給予所述芳香化酶抑制劑。另一項實施方案提供的方法中，所述芳香化酶抑制劑為依西美坦並每日給予。另一項實施方案提供的方法中，一個28天周期每7天給予恩替諾特。另一項實施方案提供的方法中，所述恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法包括一個28天周期每7天口服給予恩替諾特和每天口服給予依西美坦。
[0016]另一項實施方案提供的方法中，在療程中進行多於一次測定蛋白質賴氨酸乙醯化水平的步驟。另一項實施方案提供的方法中，在療程中進行一次測定蛋白質賴氨酸乙醯化水平的步驟。
[0017]另一項實施方案提供的方法還包括如果在療程中蛋白質賴氨酸乙醯化水平增加，則選擇該患者以進一步治療。
[0018]另一項實施方案提供的方法還包括如果在第一周療程中蛋白質賴氨酸乙醯化水平增加，則選擇該患者以進一步治療。另一項實施方案提供的方法還包括如果在第一周和第二周療程中蛋白質賴氨酸乙醯化水平增加，則選擇該患者以進一步治療。
[0019]一項實施方案提供了選擇患者進行進一步恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法的方法，其包括將開始治療後得到的組織樣品中蛋白質賴氨酸乙醯化水平與開始治療前測定的蛋白質賴氨酸乙醯化水平比較。
[0020]一項實施方案提 供了選擇患者進行進一步恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法的方法，其包括將開始治療後得到的組織樣品中蛋白質賴氨酸乙醯化水平與開始治療前測定的蛋白質賴氨酸乙醯化水平比較，其中開始治療後蛋白質賴氨酸乙醯化水平增加指示該患者將會受益於進一步治療。
[0021]另一項實施方案提供的方法中，超過一次測定開始治療後得到的組織樣品中蛋白質賴氨酸乙醯化水平。另一項實施方案提供的方法中，開始治療後蛋白質賴氨酸乙醯化水平增加持續一周。另一項實施方案提供的方法中，在第2、8和15天測定開始治療後蛋白質賴氨酸乙醯化水平。
[0022]另一項實施方案提供的方法中，所述增加為約10%至約500%。另一項實施方案提供的方法中，所述增加為約10%至約400%。另一項實施方案提供的方法中，所述增加為約10%至約300%。另一項實施方案提供的方法中，所述增加為約10%至約200%。另一項實施方案提供的方法中，所述增加為約10%至約100%。另一項實施方案提供的方法中，所述增加為約10%、約20%、約30%、約40%、約50%或約60%。另一項實施方案提供的方法中，所述增加為約25%、約50%、約75%、約100%、約125%或約150%。
[0023]另一項實施方案提供的方法中，所述組織樣品選自B細胞、T細胞或單核細胞。
[0024]另一項實施方案提供的方法中，開始治療後得到的組織樣品是在開始治療至少2天後獲得的。另一項實施方案提供的方法中，所述開始治療後得到的組織樣品是在開始治療後第2天至第28天之間獲得的。另一項實施方案提供的方法中，所述開始治療後得到的樣品是在開始治療後第2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天獲得的。
[0025]一項實施方案提供了選擇患者進行進一步恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法的方法，其包括將開始治療後得到的組織樣品中蛋白質賴氨酸乙醯化水平與開始治療前測定的蛋白質賴氨酸乙醯化水平的變化百分比比較，其中開始治療後蛋白質賴氨酸乙醯化水平降低百分比為約5%至約50%指示該患者將不會受益於進一步治療。 [0026]一項實施方案提供了治療對之前的芳香化酶抑制劑療法顯示耐藥性的乳腺癌的方法，所述方法包括向患者給予包含恩替諾特和芳香化酶抑制劑的組合，其中所述患者在之前的芳香化酶抑制劑治療過程中未顯示完全應答、部分應答或大於6個月的病情穩定。
[0027]另一項實施方案提供的方法中，所述患者在之前作為輔助療法給予的非留體芳香化酶抑制劑治療過程中或結束的6個月內復發。
[0028]另一項實施方案提供的方法中，所述患者在之前非留體芳香化酶抑制劑治療至少3個月後顯示疾病進展。
[0029]另一項實施方案提供的方法中，所述乳腺癌為ER陽性。
[0030]另一項實施方案提供的方法中，所述與恩替諾特組合給予的芳香化酶抑制劑為來曲唑。另一項實施方案提供的方法中，所述與恩替諾特組合給予的芳香化酶抑制劑為阿那曲唑。另一項實施方案提供的方法中，所述與恩替諾特組合給予的芳香化酶抑制劑為依西美坦。
[0031]另一項實施方案提供的方法中，以任意順序依次給予或同時給予恩替諾特和所述芳香化酶抑制劑。另一項實施方案提供的方法中，同時給予恩替諾特和所述芳香化酶抑制劑。另一項實施方案提供的方法中，首先給予所述芳香化酶抑制劑。另一項實施方案提供的方法中，每日給予所述芳香化酶抑制劑並周期性給予恩替諾特。另一項實施方案提供的方法中，每周給予恩替諾特並每日給予所述所述芳香化酶抑制劑。另一項實施方案提供的方法中，恩替諾特被引入正在進行的芳香化酶抑制劑療程中。
[0032]一項實施方案提供了治療耐芳香化酶抑制劑的乳腺癌的試劑盒，其包括恩替諾特和芳香化酶抑制劑的組合以及給予該劑型的說明書。
[0033]另一項實施方案提供所述試劑盒，其中所述試劑盒每7個芳香化酶抑制劑劑型包括I個恩替諾特劑型。另一項實施方案提供的試劑盒中，所述試劑盒每14個芳香化酶抑制劑劑型包括I個恩替諾特劑型。另一項實施方案提供的試劑盒中，所述試劑盒包括4個恩替諾特劑型和28個芳香化酶抑制劑劑型。另一項實施方案提供的試劑盒中，所述試劑盒包括4個恩替諾特劑型和56個芳香化酶抑制劑劑型。
[0034] 另一項實施方案提供的試劑盒中，所述芳香化酶抑制劑為來曲唑。另一項實施方案提供的試劑盒中，所述芳香化酶抑制劑為阿那曲唑。另一項實施方案提供的試劑盒中，所述芳香化酶抑制劑為依西美坦。
[0035]另一項實施方案提供的方法還包括向受試者給予除恩替諾特和選自來曲唑、阿那曲唑或依西美坦或它們可藥用鹽、溶劑合物或前藥的芳香化酶抑制劑的組合外的一種或多種療法。
[0036]另一項實施方案提供的方法中，所述一種或多種療法包括一種或多种放療、化療、高劑量化療伴隨幹細胞移植，和單克隆抗體療法。另一項實施方案提供的方法中，所述放療包括體內和/或體外放療。另一項實施方案提供的方法中，所述化療包括向受試者給予多柔比星、環磷醯胺、紫杉醇、拉帕替尼、卡培他濱、曲妥單抗、貝伐單抗、吉西他濱、艾瑞布林或白蛋白結合型紫杉醇(nab-paclitaxel)中的一種或多種。
[0037]引入參考
[0038]本說明提及的所有公開、專利和專利申請均在此引入作為參考，如同每個公開、專利和專利申請均特別地、單獨地引入作為參考。
[0039]附圖簡述
[0040]本發明的新特徵在所附權利要求中詳細敘述。通過參考以下敘述說明性實施方案的詳細描述可更好的理解本發明的特徵和優點，其中所述說明性實施方案利用了本發明的原理，且其伴隨的附圖為:
[0041]圖1提供了 II期臨床試驗的總結。
[0042]圖2提供了 II期臨床試驗納入標準的總結。
[0043]圖3提供了 II期臨床試驗中所納入的患者群體的總結。
[0044]圖4提供了 II期臨床試驗中所納入的患者群體的詳細分析。
[0045]圖5提供了 II期臨床試驗中無進展生存期的總結。
[0046]圖6提供了 II期臨床試驗中亞組的受益分析。
[0047]圖7提供了 II期臨床試驗中所觀測的腫瘤體積的變化和應答類型的分析。
[0048]圖8提供了 II期臨床試驗中總生存期的總結。
[0049]圖9提供了 II期臨床試驗中所觀測的不良事件的總結。
[0050]圖10提供了 II期臨床試驗的概括性總結。
[0051]圖11提供了蛋白質賴氨酸乙醯化的介紹。
[0052]圖12提供了驗證性II期研究的總結。
[0053]圖13、14和15提供了驗證性II期研究的中期結果的總結。
[0054]圖16提供了進行藥效學分析以測量II期研究中蛋白質賴氨酸乙醯化變化的總結。[0055]圖17提供了 II期研究中生物標記患者群體和總患者群體的比較。
[0056]圖18提供了 PFS和乙醯化水平變化百分比的比較。
[0057]圖19提供了 II期研究中各治療組PFS與乙醯化水平變化百分比的比較。
[0058]圖20提供了當使用B細胞進行分析時，II期研究中PFS與各治療組乙醯化水平變化百分比的比較。
[0059]圖21和22提供了不良事件與乙醯化狀態的總結。
[0060]圖23提供了中期生物標記研究的總結。
[0061]圖24提供了 II期研究中主要終點的分析。
[0062]圖25提供了II期研究的藥效學分析部分中給藥和樣品採集的時間線。
[0063]圖26提供了各治療組乙醯化變化對PFS的作圖。
[0064]圖27提供了三種不同組織類型中兩個治療組乙醯化變化的總結。
[0065]圖28提供了 II期研究中各治療組PFS與乙醯化水平變化百分比的比較。
[0066]圖29提供了當使用B細胞進行分析時，II期研究中各治療組PFS與乙醯化水平變化百分比的比較。
[0067]圖30說明了臨床受益與乙醯化水平相關。
[0068]圖31說明了乙醯化趨勢區分對治療的應答者。
[0069]圖32說明了維持乙醯化水平是獲得有利臨床結果的關鍵；和
[0070]圖33提供了證明蛋白質賴氨酸乙醯化與更長的無病生存期有關的研究的總結。
[0071]發明詳述
[0072]本文提供了基於給予HDAC抑制劑和芳香化酶抑制劑治療癌症的方法。所述方法還可包括的治療中，所述組合由一種或多種治療劑或療法補充。所述治療方法可基於治療中觀測的蛋白質賴氨酸乙醯化水平摻合患者選擇。
[0073]為便於理解本文所述的內容，很多術語定義如下。
[0074]如本文所用，「異常的細胞生長」指的是不依賴於正常調節機制(例如，喪失接觸抑制)的細胞生長，包括正常細胞的異常生長和異常細胞的生長。
[0075]如本文所述，「瘤形成」是異常的、未調節的和紊亂的細胞增殖，其通過自發生長和體細胞突變區別於正常細胞。隨著贅生細胞生長和分裂，它們將它們的基因突變和增殖特性傳遞給後代細胞。贅生物或腫瘤是贅生細胞細胞的蓄積。在一些實施方案中，所述贅生物可為良性的或惡性的。
[0076]如本文所用，「轉移」指的是腫瘤細胞通過淋巴管或血管擴散。轉移還指腫瘤細胞通過直接蔓延遷移穿過漿膜腔或蛛網膜下空間或其它空間。通過轉移過程，腫瘤細胞遷移至身體的其它區域，在遠離初始出現位點的區域形成新生物。
[0077]如本文所討論的，「血管發生」在腫瘤形成和轉移中是顯著的。已發現血管生成因子與若干實體瘤如橫紋肌肉瘤、視網膜母細胞瘤、尤因肉瘤、神經母細胞瘤和骨肉瘤相關。在無血液供給提供養分並除去細胞廢物的情況下，腫瘤無法擴張。血管發生重要的腫瘤包括實體瘤，如腎細胞癌、肝細胞癌，和良性腫瘤如聽神經瘤和神經纖維瘤。血管發生與血液腫瘤如白血病相關。據信血管發生在引起白血病的骨髓異常中起作用。阻止血管發生可使癌性腫瘤的生長和由於腫瘤出現導致的對受試者的損傷停止。
[0078]術語「受試者 」指的是動物，包括但不限於，靈長類(例如，人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「受試者」和「患者」在本文提及例如哺乳動物受試者如人受試者時可互換使用。
[0079]術語「治療」意指包括減輕或消除病症、疾病或病狀；或一種或多種與所述病症、疾病或病狀相關的症狀；或減輕或根除所述病症或疾病或病狀本身的病因。
[0080]術語「治療有效量」指的是當給予時，足以預防所治療的病症、疾病或病狀的一種或多種症狀發展或減輕一定程度的化合物的量。術語「治療有效量」還指的是足以引出研究者、獸醫、醫生或臨床醫師所尋找的細胞、組織、系統、動物或人的生物學或醫學應答的化合物的量。
[0081]術語「藥學可接受的載體」、「藥學可接受的賦形劑」、「生理學可接受的載體」或「生理學可接受的賦形劑」指的是藥學可接受的材料、組合物或媒介物，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。每種組分從與藥物製劑的其它成分相容的意義上來說必須是「藥學上可接受的」。它還必須適用於與人和動物的組織或器官接觸而無過度的毒性、刺激、變應性應答、免疫原性或其它問題或併發症，並與合理的受益/風險比相稱。參見 Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition ；Lippincott WilIiams&WiIkins!Philadelphia, PA，2005 ；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5thEdition ；Rowe et al.，Eds.，The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association:2005 ；and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rdEdition ；Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company:2007 ；PharmaceuticalPreformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC:Boca Raton，FL，2004)。
[0082]術語「藥物組合物」指的是本文所公開的化合物與其它化學組分如稀釋劑或載體的混合物。所述藥物組合物促進了向生物體給予所述化合物。本領域中存在的多種給予化合物的技術包括但不限於，口服、注射、氣霧劑、胃腸外和局部給予。藥物組合物還可通過將化合物與無機酸或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等反應獲得。
[0083]治療乳腺癌的方法
[0084]一項實施方案提供了治療患者乳腺癌的方法，其包括(i)在給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法前測量蛋白質賴氨酸乙醯化水平，(?)給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法，(iii)在給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法後測量蛋白質賴氨酸乙醯化水平，(iv)將給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法後的蛋白質賴氨酸乙醯化水平與給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法前的蛋白質賴氨酸乙醯化水平進行比較，和(V)如果給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法後蛋白質賴氨酸乙醯化水平大於給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法前蛋白質賴氨酸乙醯化水平，則繼續使用恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法治療。
[0085]一項實施方案提供治療患者乳腺癌的方法，其包括(i)給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法，和(ii)在所述療法的療程中測定與治療前蛋白質賴氨酸乙醯化的水平比較蛋白質賴氨酸乙醯化水平的變化。
[0086]一項實施方案提供治療患者乳腺癌的方法，其包括(i)在給藥前測定蛋白質賴氨酸乙醯化水平，(ii)給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法，和(iii)在療法的療程中測定蛋白質賴氨酸乙醯化水平。[0087]另一項實施方案提供的方法中，在約2天治療、約5天治療、約7天治療、約15天治療或約21天治療後測定所述療程中蛋白質賴氨酸乙醯化水平變化。
[0088]另一項實施方案提供的方法中，所述蛋白質賴氨酸乙醯化水平從選自B細胞、T細胞或單核細胞的組織樣品獲得。
[0089]另一項實施方案提供的方法中，所述芳香化酶抑制劑為依西美坦。另一項實施方案提供的方法中，所述芳香化酶抑制劑為阿那曲唑。另一項實施方案提供的方法中，所述芳香化酶抑制劑為來曲唑。另一項實施方案提供的方法中，每日給予所述芳香化酶抑制劑。另一項實施方案提供的方法中，所述芳香化酶抑制劑為依西美坦並每日給予。另一項實施方案提供的方法中，一個28天周期每7天給予恩替諾特。另一項實施方案提供的方法中，所述恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法包括一個28天周期每7天口服恩替諾特和每天口服依西美坦。
[0090]另一項實施方案提供的方法中，在療程中進行多於一次測定蛋白質賴氨酸乙醯化水平的步驟。另一項實施方案提供的方法中，在療程中進行一次測定蛋白質賴氨酸乙醯化水平的步驟。
[0091]另一項實施方案提供的方法還包括如果在療程中蛋白質賴氨酸乙醯化水平增加，則選擇該患者以進一步治療。
[0092]另一項實施方案提供的方法還包括如果在第一周療程中蛋白質賴氨酸乙醯化水平增加，則選擇該患者以進一步治療。另一項實施方案提供的方法還包括如果在第一周和第二周療程中蛋白質賴氨酸乙醯化水平增加，則選擇該患者以進一步治療。
[0093]一項實施方案提供了選擇患者進行進一步恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法的方法，其包括將開始治療後得到的組織樣品中蛋白質賴氨酸乙醯化水平與開始治療前測定的蛋白質賴氨酸乙醯化水平比較。
[0094]一項實施方案提供了選擇患者進行進一步恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法的方法，其包括將開始治療後得到的組織樣品中蛋白質賴氨酸乙醯化水平與開始治療前測定的蛋白質賴氨酸乙醯化水平比較，其中開始治療後蛋白質賴氨酸乙醯化水平增加指示該患者將會受益於進一步治療。
[0095]另一項實施方案提供的方法中，多於一次測定開始治療後得到的組織樣品中蛋白質賴氨酸乙醯化水平。另一項實施方案提供的方法中，開始治療後蛋白質賴氨酸乙醯化水平增加持續一周。另一項實施方案提供的方法中，在第2、8和15天測定開始治療後蛋白質賴氨酸乙醯化水平。
[0096]另一項實施方案提供的方法中，所述增加為約10%至約500%。另一項實施方案提供的方法中，所述增加為約10%至約400%。另一項實施方案提供的方法中，所述增加為約10%至約300%。另一項實施方案提供的方法中，所述增加為約10%至約200%。另一項實施方案提供的方法中，所述增加為約10%至約100%。另一項實施方案提供的方法中，所述增加為約10%、約20%、約 30%、約40%、約50%或約60%。另一項實施方案提供的方法中，所述增加為約25%、約50%、約75%、約100%、約125%或約150%。
[0097]另一項實施方案提供的方法中，所述組織樣品選自B細胞、T細胞或單核細胞。
[0098]另一項實施方案提供的方法中，所述開始治療後得到的組織樣品是在開始治療至少2天後獲得的。另一項實施方案提供的方法中，所述開始治療後得到的組織樣品是在開始治療後第2天至第28天之間獲得的。另一項實施方案提供的方法中，所述開始治療後得到的組織樣品是在開始治療後第2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天獲得的。
[0099]一項實施方案提供了選擇患者進行進一步恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法的方法，其包括將開始治療後得到的組織樣品中蛋白質賴氨酸乙醯化水平的變化百分比與開始治療前測定的蛋白質賴氨酸乙醯化水平比較，其中開始治療後蛋白質賴氨酸乙醯化水平降低百分比為約5%至約50%指示該患者將不會受益於進一步治療。
[0100]一項實施方案提供了治療對之前的芳香化酶抑制劑療法顯示耐藥性的乳腺癌的方法，所述方法包括向患者給予包含恩替諾特和芳香化酶抑制劑的組合，其中所述患者在之前的芳香化酶抑制劑治療過程中未顯示完全應答、部分應答或大於6個月的病情穩定。
[0101]另一項實施方案提供的方法中，所述患者在之前作為輔助療法給予的非留體芳香化酶抑制劑治療過程中或結束的6個月內復發。
[0102]另一項實施方案提供的方法中，所述患者在之前非留體芳香化酶抑制劑治療至少3個月後顯示疾病進展。[0103]另一項實施方案提供的方法中，所述乳腺癌為ER陽性。
[0104]另一項實施方案提供的方法中，所述與恩替諾特組合給予的芳香化酶抑制劑為來曲唑。另一項實施方案提供的方法中，所述與恩替諾特組合給予的芳香化酶抑制劑為阿那曲唑。另一項實施方案提供的方法中，所述與恩替諾特組合給予的芳香化酶抑制劑為依西美坦。
[0105]另一項實施方案提供的方法中，以任意順序依次給予或同時給予恩替諾特和所述芳香化酶抑制劑。另一項實施方案提供的方法中，同時給予恩替諾特和所述芳香化酶抑制劑。另一項實施方案提供的方法中，首先給予所述芳香化酶抑制劑。另一項實施方案提供的方法中，每日給予所述芳香化酶抑制劑並周期性給予恩替諾特。另一項實施方案提供的方法中，每周給予恩替諾特並每日給予所述所述芳香化酶抑制劑。另一項實施方案提供的方法中，恩替諾特被引入正在進行的芳香化酶抑制劑療程中。
[0106]一項實施方案提供了治療耐芳香化酶抑制劑乳腺癌的試劑盒，其包括恩替諾特和芳香化酶抑制劑的組合以及給予該劑型的說明書。
[0107]另一項實施方案提供的試劑盒中，所述試劑盒每7個芳香化酶抑制劑劑型包括I個恩替諾特劑型。另一項實施方案提供的試劑盒中，所述試劑盒每14個芳香化酶抑制劑劑型包括I個恩替諾特劑型。另一項實施方案提供的試劑盒中，所述試劑盒包括4個恩替諾特劑型和28個芳香化酶抑制劑劑型。另一項實施方案提供的試劑盒中，所述試劑盒包括4個恩替諾特劑型和56個芳香化酶抑制劑劑型。
[0108]另一項實施方案提供的試劑盒中，所述芳香化酶抑制劑為來曲唑。另一項實施方案提供的試劑盒中，所述芳香化酶抑制劑為阿那曲唑。另一項實施方案提供的試劑盒中，所述芳香化酶抑制劑為依西美坦。
[0109]另一項實施方案提供的方法還包括向受試者給予除恩替諾特和選自來曲唑、阿那曲唑或依西美坦或它們的可藥用鹽、溶劑合物或前藥的芳香化酶抑制劑的組合外的一種或多種療法。
[0110]另一項實施方案提供的方法中，所述一種或多種療法包括一種或多种放療、化療、高劑量化療伴隨幹細胞移植，和單克隆抗體療法。另一項實施方案提供的方法中，所述放療包括內部和/或外部放療。另一項實施方案提供的方法中，所述化療包括向受試者給予多柔比星、環磷醯胺、紫杉醇、拉帕替尼、卡培他濱、曲妥單抗、貝伐單抗、吉西他濱、艾瑞布林或白蛋白結合型紫杉醇(nab-paclitaxel)中的一種或多種。
[0111]組蛋白脫乙醯基酶
[0112]HDAC是包含至少18種酶的家族，其分為3類(第1、II和III類)。第I類HDAC包括但不限於HDAC1、2、3和8。第I類HDAC可在細胞核中找到並且據信與轉錄控制抑制因子有關。第II類HDAC包括但不限於HDAC4、5、6、7和9，且可在細胞質和細胞核中找到。據信第III類HDAC是NAD依賴性蛋白質，且包括但不限於Sirtuin家族蛋白質的成員。Sirtuin蛋白質的非限制性實例包括SIRT1-7。如本文所用，術語「選擇性HDAC抑制劑」指的是不與全部3類HDAC相互作用的HDAC抑制劑。
[0113]HDAC 抑制劑
[0114]HDAC抑制劑可廣義地分為泛HDAC抑制劑和選擇性HDAC抑制劑。儘管已知HDAC抑制劑存在巨大的結構差異，但它們共享共同的特徵:與酶活性位點相互作用的部分和位於通往該活性位點的通道內部的側鏈。這點可參見異羥肟酸類如SAHA，其中據信所述異輕月虧酸基(hydroxamate group)與所述活性位點相互作用。在縮肽類的情況中，據信細胞內二硫鍵的減少產生了連接至4-碳烯基鏈的游離巰基(其與所述活性位點相互作用)。HDAC抑制劑之間的區別在於它們與HDAC通道的邊緣(其位於通往該活性位點的通道的相反端)相互作用的方式。據信，這種HDAC抑制劑和通道邊緣的相互作用解釋(至少部分地解釋)了泛HDAC抑制劑如SAHA和選擇性HDAC抑制劑如縮肽類之間所觀測到的一些HDAC選擇性的差異。特別優選的HDAC抑制劑為恩替諾特。恩替諾特的化學名為N-(2-氨基苯基)-4- [N-(吡啶-3-基 )甲氧基羰基氨基-甲基]-苯甲醯胺，並且其化學結構如下所示。
[0115]
【權利要求】
1.治療患者乳腺癌的方法，其包括α)在給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法前測量蛋白質賴氨酸乙醯化水平，(ii)給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法，(iii)在給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法後測量蛋白質賴氨酸乙醯化水平，(iv)將給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法後的蛋白質賴氨酸乙醯化水平與給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法前的蛋白質賴氨酸乙醯化水平進行比較，和(V)如果給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法後蛋白質賴氨酸乙醯化水平大於給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法前蛋白質賴氨酸乙醯化水平，則繼續使用恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法治療。
2.治療患者乳腺癌的方法，其包括(i)給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法，和(?)測定與治療前蛋白質賴氨酸乙醯化水平比較，在所述療法的療程中蛋白質賴氨酸乙醯化水平的變化。
3.治療患者乳腺癌的方法，其包括(i)在給藥前測定蛋白質賴氨酸乙醯化水平，(ii)給予恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法，和(iii)測定在療法的療程中蛋白質賴氨酸乙醯化水平。
4.權利要求1、2或3的方法，其中在約2天治療、約5天治療、約7天治療、約15天治療或約21天治療後測定所述療程中蛋白質賴氨酸乙醯化水平變化。
5.權利要求1、2或3的方法，其中所述蛋白質賴氨酸乙醯化水平從選自B細胞、T細胞或單核細胞的組織樣品獲得。
6.權利要求1、2或3的方法，其中所述芳香化酶抑制劑為依西美坦。
7.權利要求1、2或3的方法，其中所述芳香化酶抑制劑為阿那曲唑。
8.權利要求1、2或3的方法，其中所述芳香化酶抑制劑為來曲唑。
9.權利要求1、2或3的方法，其中每日給予所述芳香化酶抑制劑。
10.權利要求1、2或3的方法，其中所述芳香化酶抑制劑為依西美坦，且每日給予。
11.權利要求1、2或3的方法，其中一個28天周期每7天給予恩替諾特。
12.權利要求1、2或3的方法，其中所述恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法包括一個28天周期每7天口服給予恩替諾特，和每天口服給予依西美坦。
13.權利要求1、2或3的方法，其中在療程中進行多於一次測定蛋白質賴氨酸乙醯化水平的步驟。
14.權利要求1、2或3的方法，其中在療程中進行一次測定蛋白質賴氨酸乙醯化水平的步驟。
15.權利要求1、2或3的方法，其還包括如果在療程中蛋白質賴氨酸乙醯化水平增加，則選擇該患者以進一步治療。
16.權利要求1、2或3的方法，其還包括如果在第一周療程中蛋白質賴氨酸乙醯化水平增加，則選擇該患者以進一步治療。
17.權利要求1、2或3的方法，其還包括如果在第一周和第二周療程中蛋白質賴氨酸乙醯化水平增加，則選擇該患者以進一步治療。
18.選擇進行進一步恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法的患者的方法，其包括將開始治療後得到的組織樣品中蛋白質賴 氨酸乙醯化水平與開始治療前測定的蛋白質賴氨酸乙醯化水平比較。
19.選擇進行進一步恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法的患者的方法，其包括將開始治療後得到的組織樣品中蛋白質賴氨酸乙醯化水平與開始治療前測定的蛋白質賴氨酸乙醯化水平比較，其中開始治療後蛋白質賴氨酸乙醯化水平增加指示該患者將會受益於進一步治療。
20.權利要求18或19的方法，其中多於一次測定開始治療後得到的組織樣品中蛋白質賴氨酸乙醯化水平。
21.權利要求18或19的方法，其中開始治療後蛋白質賴氨酸乙醯化水平增加持續一周。
22.權利要求18或19的方法，其中在第2、8和15天測定開始治療後蛋白質賴氨酸乙醯化水平。
23.權利要求18或19的方法，其中所述增加為約10%至約500%。
24.權利要求18或19的方法，其中所述增加為約10%至約400%。
25.權利要求18或19的方法，其中所述增加為約10%至約300%。
26.權利要求18或19的方法，其中所述增加為約10%至約200%。
27.權利要求18或19的方法，其中所述增加為約10%至約100%。
28.權利要求18或19的方法，其中所述增加為約10%、約20%、約30%、約40%、約50%或約 60%。
29.權利要求18或19的方法，其中所述組織樣品選自B細胞、T細胞或單核細胞。
30.權利要求18或19的方法，其中所述開始治療後得到的組織樣品是在開始治療至少2天後獲得的。
31.權利要求18或19的方法，其中所述開始治療後得到的組織樣品是在開始治療後第2天至第28天之間獲得的。
32.權利要求18或19的方法，其中所述開始治療後得到的組織樣品是在開始治療後第.2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天獲得的。
33.選擇進行進一步恩替諾特-芳香化酶抑制劑組合療法的患者的方法，其包括將開始治療後得到的組織樣品中蛋白質賴氨酸乙醯化水平的變化百分比與開始治療前測定的蛋白質賴氨酸乙醯化水平比較，其中開始治療後蛋白質賴氨酸乙醯化水平降低百分比為約.5%至約50%指示該患者將不會受益於進一步治療。
34.治療對之前的芳香化酶抑制劑療法顯示耐藥性的乳腺癌的方法，所述方法包括向患者給予包含恩替諾特和芳香化酶抑制劑的組合，其中所述患者在之前的芳香化酶抑制劑治療過程中未顯示完全應答、部分應答或大於6個月的病情穩定。
35.權利要求34的方法，其中所述患者在之前作為輔助療法給予的非留體芳香化酶抑制劑治療過程中或結束的6個月內復發。
36.權利要求34的方法，其中所述患者在之前非留體芳香化酶抑制劑治療至少3個月後顯示疾病進展。
37.權利要求34的方法，其中所述乳腺癌為ER陽性的。
38.權利要求34的方法，其中所述與恩替諾特組合給予的芳香化酶抑制劑為來曲唑。
39.權利要求34的方法，其中所述與恩替諾特組合給予的芳香化酶抑制劑為阿那曲唑。
40.權利要求34的方法，其中所述與恩替諾特組合給予的芳香化酶抑制劑為依西美坦。
41.權利要求34的方法，其中以任意順序依次給予或同時給予恩替諾特和所述芳香化酶抑制劑。
42.權利要求34的方法，其中同時給予恩替諾特和所述芳香化酶抑制劑。
43.權利要求34的方法，其中首先給予所述芳香化酶抑制劑。
44.權利要求34的方法，其中每日給予所述芳香化酶抑制劑並周期性給予恩替諾特。
45.權利要求34的方法，其中每周給予恩替諾特並且每日給予所述所述芳香化酶抑制劑。
46.權利要求34的方法，其中恩替諾特被引入正在進行的芳香化酶抑制劑療程中。
47.治療耐芳香化酶抑制劑乳腺癌的試劑盒，其包括恩替諾特和芳香化酶抑制劑的組合以及給予該劑型的說明書。
48.權利要求47的試劑盒，其中所述試劑盒每7個芳香化酶抑制劑劑型包括I個恩替諾特劑型。
49.權利要求47的試劑盒，其中所述試劑盒每14個芳香化酶抑制劑劑型包括I個恩替諾特劑型。
50.權利要求47的試劑盒，其中所述試劑盒包括4個恩替諾特劑型和28個芳香化酶抑制劑劑型。
51.權利要求47的試劑盒，其中所述試劑盒包括4個恩替諾特劑型和56個芳香化酶抑制劑劑型。
52.權利要求47的試劑盒，其中所述芳香化酶抑制劑為來曲唑。
53.權利要求47的試劑盒，其中所述芳香化酶抑制劑為阿那曲唑。
54.權利要求47的試劑盒，其中所述芳香化酶抑制劑為依西美坦。
55.權利要求34的方法，其還包括向受試者給予除恩替諾特和選自來曲唑、阿那曲唑或依西美坦或它們的可藥用鹽、溶劑合物或前藥的芳香化酶抑制劑的組合外的一種或多種療法。
56.權利要求55的方法，其中所述一種或多種療法包括放療、化療、高劑量化療伴隨幹細胞移植，和單克隆抗體療法的一種或多種。
57.權利要求55的方法，其中所述放療包括內部和/或外部放療。
58.權利要求55的方法，其中所述化療包括向受試者給予多柔比星、環磷醯胺、紫杉醇、拉帕替尼、卡培他濱、曲妥單抗、貝伐單抗、吉西他濱、艾瑞布林或白蛋白結合型紫杉醇的一種或多種。
【文檔編號】C12N15/09GK103906837SQ201280053368
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年8月31日 優先權日:2011年9月2日
【發明者】R.古德諾, P.奧登特裡科 申請人:辛達克斯製藥股份有限公司