抗失眠症組合物及方法

2023-05-27 14:21:56

專利名稱：：抗失眠症組合物及方法
技術領域：
：本發明涉及唑吡旦(Zolpidem)組合物及其製備方法以及治療失眠症的用途。
背景技術：
：本發明要求保護2007年5月10日提交的美國臨時申請系列第60/917，243號的優先權。該臨時申請及美國專利申請第2006/0216240A1號的公開內容通過引用整體結合到本文中。唑吡旦即N，N，6_三甲基-2-對-甲苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶_3_乙醯胺，是非苯並二氮雜罩類鎮靜催眠藥。唑吡旦作為口服片劑在5-12.5mg劑量下可有效治療失眠症。通常以酒石酸鹽的形式給予唑吡旦，即N，N，6-三甲基-2-對-甲苯基-咪唑並[l，2-a]吡啶-3-乙醯胺L-(+)_酒石酸鹽(21)。很少觀察到唑吡旦的耐受性和生理依賴(參見，例如Goodman禾PGilman,TheParmacologicalBasisofTherapeutics,第9版，第471—472頁)。然而，唑吡旦的副作用可包括白天倦睡。根據Hindmarch等報導(在睡醒前5_1小時的半夜給藥後的扎萊普隆和唑吡旦的殘效(ResidualeffectsofzaleplonandZolpidemfollowingmiddleofthenightadministrationfivehourstoonehourbeforeawakening),Hum.Psychopharcol.，2001Mar.，16(2):159_167)(其通過引用整體結合到本文中)當睡醒前5-1小時給藥時，片劑形式唑吡旦的夜間按劑量給藥導致殘餘睡意和睏倦。因此，Ambien即唑吡旦商品的使用說明書聲明「除非你能在獲得整晚睡眠後一定可以再次精力充沛，否則不要服用Ambien或其它任何睡眠藥物。」(Physician’sDeskReference,1/3/97第2932頁)。附圖簡述圖1是關於下文所述研究1的給藥後第一個30分鐘期間唑吡旦濃度水平平均值和標準誤差的圖示。圖2是關於研究1的給藥後在某些時間間隔達到大於約4.7ng/mL唑吡旦水平的試驗對象數目的圖示。圖3是關於研究1的給藥後15分鐘睡意/睏倦分值的圖示。圖4是關於研究2的給藥後第一個60分鐘期間唑吡旦濃度水平的圖示。圖5是關於研究2的給藥後第一個30分鐘期間唑吡旦濃度水平的圖示。圖6是關於研究2的給藥後直到30分鐘的AUC圖示。圖7是在空腹條件下通過口腔噴霧劑(oralspray,「LS")給予5mg唑吡旦後唑吡旦血漿概況的圖示。圖8是在空腹條件下給予5mg唑吡旦LS之後唑吡旦血漿概況的另一個圖示。圖9是在空腹條件下給予5mg唑吡旦LS之後唑吡旦血漿概況的另一個圖示。圖10是在空腹條件下給予5mg唑吡旦LS之後唑吡旦血漿濃度的圖示。圖11是在以4小時間隔給予2.5mg和5mg唑吡旦LS之後受刺激的唑吡旦血漿濃度的圖示。圖12是在以4小時間隔給予2.5mg和5mg唑吡旦LS之後受刺激的唑吡旦血漿濃度的另一個圖示。發明概述本發明涉及通過給予罹患失眠症的患者一定劑量的口腔噴霧組合物而誘發睡眠的組合物和方法。所述組合物含有鎮靜劑或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的溶齊U。在一些情況下，在患者需要醒來並恢復清醒活動之前不到約5個小時之內給予噴霧劑。在一些情況下，所述劑量包含約2.0-約3.Omg唑吡旦或其藥學上可接受的鹽，並且所述劑量的體積在約50-約400mcL範圍內。在其他情況下，所述劑量為大約2.5mg,單位劑量噴霧劑為大約50mcL。溶劑可包括極性溶劑或非極性溶劑。組合物可任選包含掩味劑或矯味劑、推進劑和其它賦形劑。在一個實施方案中，所述方法包括通過口腔噴霧劑跨黏膜吸收至患者的全身循環系統，來給予罹患失眠症的患者體積為約50-約400mcL的組合物。所述組合物含有一定劑量的唑吡旦或其藥學上可接受的鹽和適用於使唑吡旦經由口腔黏膜跨黏膜吸收至患者全身循環系統的藥學上可接受的溶劑。在一些情況下，所述劑量可為約0.5mg-約5.Omg的唑吡旦或其藥學上可接受的鹽，並且在患者需要睡醒之前不足約4或約5小時之內給予。在一些情況下，經由口腔噴霧劑的給藥在12、13、22或23分鐘內導致產生治療性的唑吡旦血液水平，並且在給藥後不到5個小時逐漸減少至不足20ng/ml。在一些情況下，所述劑量包含約0.5-2.5mg的唑吡旦或其藥學上可接受的鹽，並且在患者需要恢復清醒活動之前不到約4小時之內通過口腔噴霧劑給予。在一些情況下，組合物包含約1.0-約10.0%重量的唑吡旦或其藥學上可接受的鹽、約40-約60%水，以及約20-50%溶劑。在其他情況下，組合物包含約3.0-約7.0%唑吡旦或其藥學上可接受的鹽、約45-約50%水、約30-40%溶劑。在一些情況下，在不到大約20分鐘內達到治療性的唑吡旦血液水平，並且在給藥後不到4小時之內逐漸減少到不足20ng/ml。在一些情況下，組合物包含唑吡旦或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的溶齊U，其中所述組合物包含於單位劑量噴霧泵容器內。所述容器的單次動作遞送單位劑量體積約50-約400mcL的所述組合物，其含有劑量約0.5_5mg唑吡旦或其藥學上可接受的鹽。在其他情況下，所述單位劑量體積約為50-200mcL，和/或唑吡旦劑量約為2_3mg。優選的實施方案詳述本發明實施方案提供了噴霧組合物，其提供了經由人患者口腔黏膜迅速吸收而導致快速發揮作用的具生物活性的睡眠誘導化合物。本發明實施方案涉及用含有唑吡旦或其藥學上可接受的鹽的治療有效量的口腔噴霧劑通過噴灑患者的口腔黏膜來治療患者失眠症的夜間給藥。本發明還提供了以下治療失眠症的方法當患者再次活動之前不能得到整晚睡眠時，用所述組合物在夜間或其它時間給藥來治療失眠症。本文的「夜間給藥」或「半夜給藥」意指當患者不能得到整晚睡眠時，在給予所述劑量之後和患者必須再次活動之前，提供治療失眠症的藥學上有效的劑量。夜間給藥可包括例如在凌晨2:00、凌晨3:00、或半夜至凌晨4:00等等給藥，當患者由於他或她的職業、旅遊或其它活動而在夜間需要保持活動並且通常在白天獲得睡眠時，還延伸至在白天期間提供劑量。因此，本文所使用的夜間給藥或半夜給藥包括在任何時間(當患者在大約4小時或者不到大約5-6小時之內必須再次活動時)給予所述劑量。一些實施方案，唑吡旦的劑量可為約0.5mg-約10.Omg(例如0.5mg、l.0mg、2.Omg、2.5mg、3.Omg,4.Omg,5.Omg或10.Omg)唑吡旦或藥學上可接受的鹽。例如0.5-2.5mg或更多的酒石酸唑吡旦。當唑吡旦或其藥學上可接受的鹽是活性化合物時，噴霧劑可含有大約0.01-20%重量/重量(w/w)唑吡旦、0.1-15%w/w唑吡旦、或0.5-5%w/w唑吡旦。術語「藥學上可接受的鹽」是指由藥學上可接受的非毒性酸或鹼(包括有機或無機酸或鹼)製成的鹽。口腔噴霧組合物可進一步包含藥學上可接受的極性或非極性溶劑或其混合物。溶劑可包含極性溶劑，例如，佔總組合物約10-99%重量。任選地，組合物可進一步包含推進劑，例如，佔總組合物約2-90%重量。還可任選包括掩味劑和/或矯味劑，例如，佔總組合物約0.01-10%重量。還可任選包含一種或多種防腐劑，例如，佔總組合物約0.001-1%重量。根據一個實施方案，用於唑吡旦跨黏膜給藥的口腔噴霧組合物包含佔總組合物以下重量％的以下物質0.05-10%唑吡旦或其藥學上可接受的鹽；88-99.05%極性或非極性溶劑或其混合物；0-1%掩味劑和/或矯味劑；和0-1%防腐劑。進一步的實施方案提供了氣霧劑閥門容器(aerosolvalvedcontainer)，其含有推進劑、溶劑組合物和活性劑。在氣霧劑閥觸發之後推進劑蒸發時，形成含有溶劑和活性化合物的霧滴。製劑可含有任選的推進劑用於作為噴霧劑遞送，或者可無需推進劑而用量閥噴霧泵進行遞送。合適的推進劑包括但不限於烴類(丁烷、丙烷、等等)、氯氟烴(CFC-11、CFC-12等等)、氫氟烷(HFA-134a、HFA-227ea等等)、和醚(二甲醚、二乙醚等等)。推進劑可基本上為非水性的。推進劑在氣霧劑容器內產生壓力，致使在正常使用下當閥被觸發而沒有過量的壓力例如使容器或閥封損壞時，其會產生足夠壓力將溶劑從容器中噴出。在一些情況下，非極性溶劑是非極性烴類，例如直連或支鏈構型的C7_18烴類、脂肪酸酯、和甘油三酯如miglyol。合適的非極性溶劑可例如含有(c2-c24)脂肪酸(c2-c6)酯、c7-c18烴類、c2-c6烷醯基酯、和相應酸的甘油三酯。溶劑應優選溶解活性化合物並可與推進劑溶混，即溶劑和推進劑應優選在0-40°C、l-10atm之間壓力範圍下形成單相。極性噴霧劑的溶劑包括，例如，300-1000MW的(優選400-600)低分子量聚乙二醇類(PEG)；低分子量的(C2-C8)單和多元醇；和(7-(18直連或支鏈烴醇；和/或甘油和水。可採用很多其它合適的極性和非極性溶劑，如酸化水和/或水緩衝液。可由密封的壓力容器(pressurizedcontainer)給予本發明的極性和非極性氣霧劑組合物。通過觸發量閥釋放容器中的內容物，這不允許大氣氣體在每次觸發時進入。進一步的實施方案提供了含有泵噴霧製劑組合物的泵式噴霧容器和適用於從容器中釋放預定量所述組合物的量閥。儲存於容器中的組合物可處於或者低於大氣壓。又一個實施方案提供了通過噴霧劑將唑吡旦夜間給予口腔黏膜(即口腔、舌和/或舌下等的黏膜)以治療失眠症的方法。優選的實施方案給予體積約25-400mcL、約50-200mcL或約lOOmcL的噴霧劑至口腔黏膜。在另一個實施方案中，噴霧劑體積為約50mcL。噴霧劑體積可含有範圍在，例如，約0.5mg-10.Omg劑量的唑吡旦。可在患者重新活動之前約2、3、4或不到約5或6小時給予所述劑量。活性化合物可包括唑吡旦鹼及其衍生物，如酒石酸唑吡旦和/或它的其它藥學上可接受的鹽或其它形式。在優選的實施方案中，活性化合物是酒石酸唑吡旦。活性化合物可以以離子化的鹽形式或作為其藥學上可接受的鹽的游離鹼(前提是對於氣霧或泵噴霧組合物而言，它們在噴霧劑溶劑中是可溶的)。這些化合物在極性和非極性溶劑中在有效濃度下是可溶性的。這些濃度可與標準的唑吡旦接受劑量重疊或者顯著低於標準的唑吡旦接受劑量。化合物經由口腔黏膜的增強吸收、活動和睡眠的快速發生、代謝的快速發生和其它因素有利於組合物的藥效及夜間給藥方法。作為極性和非極性噴霧劑的推進劑，可使用丙烷、正丁烷、異丁烷、正戊烷、異戊烷、新戊烷、四氟乙烷、七氟丙烷、四氟甲烷、二乙醚、二甲醚以及它們的混合物。正丁烷、異丁烷、HFA-134和HFA-227作為單一氣體，是優選的推進劑。可按合成的方式製備推進劑，以使對活性化合物有害的汙染物的存在最小化。這樣的汙染物可包括氧化劑、還原劑、路易斯酸或鹼。這些汙染物中每種的濃度應低於0.1%。任選的矯味劑包括，例如，合成的或天然的薄荷、胡椒薄荷、留蘭香、冬青、柑橘油、果香香料、增甜劑(乙醯舒泛(acesulfame)、阿司帕坦(aspartame)、紐甜(neotame)、糖精、三氯半乳蔗糖、糖類等等)及其組合。組合物可進一步包含可掩蓋或淡化不期需味道如苦味或酸味的掩味劑。代表性的掩味劑是香蘭素、乙基香蘭素、麥芽酚、乙酸異戊酯、老姆醚、大茴香醛、和丙二醇(市售的自PharmaceuticalFlavorClinicofCamden,N.J.白勺「PFC9885BitterMask")白勺組合。活性物質包括鎮靜劑。用於本發明口腔噴霧劑的合適鎮靜劑包括但不限於右美託咪定(dexmedetomidine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、英地普隆(indiplon)、唑吡旦和扎萊普隆(zal印Ion)。當唑吡旦或其藥學上可接受的鹽是活性化合物時，口腔噴霧劑含有約0.01-20%重量/重量(w/w)的唑吡旦、約0.1-15%(w/w)的唑吡旦或約0.5-5%(w/w)的唑吡旦。當活性化合物是酸時，可由藥學上可接受的非毒性鹼製成鹽。從無機鹼衍生的鹽包括例如，鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等等。特別優選的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。從藥學上可接受的有機非毒性鹼衍生的鹽包括以下物質的鹽伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代胺在內的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N，N二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺和三丙胺等等。當活性化合物是鹼時，可由藥學上可接受的非毒性酸製成鹽。這樣的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙璜酸、富馬酸、葡糖酸、穀氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、7酒石酸和對甲基磺酸等等。特別優選的是檸檬酸、氫溴酸、氫氯酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。在本文治療方法的論述中，對鎮靜劑或活性化合物的提及意味著還包括其藥學上可接受的鹽。雖然本文提出了某些劑量和製劑，但是對有需要的哺乳動物或人給予的實際量可由患者需要、主治醫師和/或食品和藥物管理局(FoodandDrugAdministration)來確定。以下實施例旨在為闡述性而非限制性的。除非另有特別說明，否則所有數值均以重量百分比計算。實施例1唑吡旦製劑tableseeoriginaldocumentpage8tableseeoriginaldocumentpage9實施例2臨床研究1利用唑吡旦噴霧製劑進行對照的、交叉的、開放標記的(openlabel)、劑量範圍內的、多次治療的藥物動力學試驗。研究1包括10名年齡在18-40歲的健康空腹男性志願者。每名受試對象在不同的給藥調查(dosingvisit)中接受一次2.5mg、5mg和10mg劑量的唑吡旦噴霧製劑。每名受試對象還分別在不同的給藥調查中接受10mg酒石酸唑吡旦(Ambien)片劑。在每次給藥調查中於以下時間實施總共19次的抽血1)給藥前10分鐘；2)給藥後立即；3)給藥後3、6、9、12、15、20、30、45、60、90、120、180、240、360、480、600和720分鐘。在圖1-3中對研究1的結果進行了說明。圖1顯示了在給藥後最初30分鐘期間藥物濃度水平的平均值和標準誤差。30分鐘的間隔被認為特別重要，因為它代表根據入睡前等待時間所測量的Ambien的治療作用開始時間。即使在沒有劑量調節下，在給藥後15分鐘，2.5mg、5mg和10mg口腔噴霧劑的平均濃度水平分別是口服片劑的約3、8和9倍。在給藥後12、15和20分鐘，10mg噴霧劑和口服片劑之間的差異是統計學顯著的。在給藥後12和15分鐘，5mg口腔噴霧劑比10mg口服片劑產生統計學顯著的更高的濃度水平。顯然，口腔噴霧劑給藥比片劑能提供唑吡旦在血流中更快的出現。實施例3臨床研究2和3利用45名健康男性和女性志願者的第一個單中心研究是隨機的、四向交叉的(4-waycrossover)、開放標記的、劑量範圍研究(研究2)。該研究比較了5mg和10mg劑量的唑吡旦口腔噴霧劑與同樣劑量的AMBIEN片劑。利用24名年長的健康男性和女性志願者的第二次單中心研究是5mg唑吡旦口腔噴霧劑和5mgAMBIEN片劑隨機的、雙向交叉的(2-waycrossover)、開放標記的、藥物動力學(PK)/藥效動力學(PD)研究(研究3)。該研究的唑吡旦噴霧劑配方如下百分比(mM酒石酸唑吡旦，EP4.66—水合檸檬酸，USP9.57NEOTAME0.01稀鹽酸，NF2.33丙二醇，USP35.00苯甲酸，USP/EP0.05W.S.人工櫻桃香精0.25淨化水，USP48.13設計藥物動力學/藥效動力學的研究，根據對Cmax和AUC的測定，評價唑吡旦口腔噴霧劑和AMBIEN片劑的藥物動力學概況(pharmacokineticprofile)的總體可比性。該研究的目的還包括對唑吡旦口腔噴霧劑的藥物吸收速率度量和藥效動力學性質的比較性評價，以及對其安全性和耐受性概況的評價。來自兩項研究的數據顯示了唑吡旦口腔噴霧劑與AMBIEN片劑相比的藥物動力學概況的總體可比性。該評估基於對最大濃度水平Cmax和藥物濃度曲線下面積AUC(至最後一次可測量的觀察和外推至無窮大)的評價。在45名健康志願者中的四向交叉研究中，接受5mg唑吡旦口腔噴霧劑的患者中有64%和接受10mg唑吡旦口腔噴霧劑的受試對象中有78%在給藥後15分鐘達到治療性藥物水平(>=20ng/ML)。唑吡旦口腔噴霧劑的效果統計學上顯著高於5mg和10mg口服片劑，5mg和10mg口服片劑中分別僅有18%和24%的受試對象在同樣的給藥後15分鐘期間達到治療性藥物水平。通過用連續檢測的LC/MS/MS分離測定血漿唑吡旦濃度。四向交叉研究的結果在下面的表I和II及圖4-6中顯示。在24名老年志願者(65歲以上的受試對象)的雙向交叉研究中，5mg唑吡旦口腔噴霧劑組的結果統計學上顯著高於5mg口服片劑，其中有79%的受試對象在給藥後15分鐘達到治療性藥物水平，而用口服片劑的受試對象有29%在同樣的時間範圍達到治療性效果。雙向交叉研究的結果在下面的表III和IV中顯示。在兩項研究中，對初級藥效學端點(primarypharmacodynamicendpoint)(定義為從給藥前的基線到給藥後13分鐘的數字符號替換測驗(DigitSymbolSubstitutionTest,DSST)評分的變化)的評價都顯示了口腔噴霧劑比口服片劑的統計學顯著優勢。顯然，5mg唑吡旦口腔噴霧劑與10mgAMBIEN片劑相比，顯示出更快的起始吸收和更強的起始藥效。重要的是，所觀察到的藥物吸收的藥物動力學和藥效動力學度量差異與對研究藥物總體接觸的增加無關最大濃度水平(Cmax)和曲線下面積(AUC)在唑吡旦口腔噴霧劑和AMBIEN片劑之間是相似的。正如早期給藥後時間點的較高的濃度水平和AUC所證實的，口腔噴霧劑組一致地顯示比片劑組更快的藥物吸收。例如，在給藥後15分鐘所達到的AUC方面，10mg口腔噴霧劑為同樣劑量的AMBIEN片劑的約9倍，而5rng口腔噴霧劑為同樣劑量的AMBIEN片劑的約5倍。藥物吸收速度的初級度量(給藥後15分鐘達到至少20ng/ml治療性藥物水平的受試對象的百分比)顯示出口腔噴霧劑組與同樣劑量的口服片劑相比的統計學顯著優勢(p<0.001)。顯然，在第一項研究中，與給予lOmgAMBIEN片劑的受試對象中的24%相比，在接受5mg口腔噴霧劑之後有64%的受試對象達到該藥物水平。該治療差異也是非常顯著的(p=0.0005)。因此，與片劑相比，口腔噴霧劑縮短了治療作用發生的時間。在兩項研究中，研究者對所有參與者實施數字符號替換測驗DSST(給藥前兩次，給藥後13和23分鐘)和12項視覺模擬評分(VisualAnalogScale)(給藥前兩次，給藥後12和22分鐘)。DSST是一項複雜的試驗，DSST分數的減少被認為是睡意和鎮靜作用的指標。在兩項研究中，將從給藥前基線到給藥後13分鐘的DSST變化預先規定為初級藥效學端點。從該端點觀察到統計學顯著的治療差異。重要的是，在第一項研究中，與10mgAMBIEN片劑相比，5mg口腔噴霧劑有統計學顯著的優勢。重要的是，從安全性的觀點出發，在整個12小時觀察期內所達到的平均最大血漿濃度(Cmax)和通過曲線下面積所測量的生物利用度方面，10mg口腔噴霧劑並沒有超過口tableseeoriginaldocumentpage11tableseeoriginaldocumentpage12tableseeoriginaldocumentpage13實施例4根據以上研究中一種或多種製劑，在夜間給予罹患失眠症的患者一定劑量的酒石酸唑吡旦。所述製劑在單位劑量體積約50mcL的口腔噴霧組合物中含有劑量例如約2.5mg的唑吡旦。在大約凌晨2:00，患者的失眠症可以是這樣的儘管患者在大約晚上11:00上床就寢並且在毫無困難或很小困難下睡著，但他或她仍會在半夜例如凌晨2:00醒來，再也不能夠入睡。或者，患者在大約凌晨2:00上床就寢而沒有嘗試早睡，但可認為抗失眠藥物對於在大約4-5小時內再次醒來之前入睡或者獲得任何有效程度的睡眠是必需的。在上述任一種情況下，均通過口腔噴霧劑給予以上提及的唑吡旦製劑的夜間劑量，即使患者必須在比如說凌晨6:00(即經由口腔噴霧劑接受半夜的抗失眠治療劑量之後大約4-5小時)醒來並恢復清醒的活動。這樣清醒的活動包括例如工作或鍛鍊。這些清醒活動在沒有任何來自通過口腔噴霧劑遞送的抗失眠藥物和組合物的不適當後遺作用下實施。凌晨6:00醒來時的血漿水平將在治療水平以下，即在大約20ng/ml以下。權利要求一種治療失眠症的方法，所述方法包括通過口腔噴霧劑給予罹患失眠症的患者約50-約400mcL單位劑量體積的口腔噴霧藥物組合物；所述單位劑量體積含有約0.5mg-約5.0mg的唑吡旦或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的溶劑，所述溶劑用於使治療有效量的唑吡旦經由口腔黏膜跨黏膜吸收至患者的全身循環系統；在患者需要恢復清醒活動之前不到約5個小時內實施所述給藥，在23分鐘之內達到治療性的唑吡旦血液水平並且在給予所述患者口腔噴霧組合物之後不到5小時之內逐漸減少到不足20ng/ml。2.權利要求1的方法，其中所述單位劑量體積包含約2.0-3.Omg的唑吡旦或其藥學上可接受的鹽。3.權利要求1的方法，其中所述單位劑量體積包含約2.5mg的唑吡旦或其藥學上可接受的鹽。4.權利要求1的方法，其中所述的給藥在患者需要恢復清醒活動之前不到約4個小時內實施。5.權利要求1的方法，其中所述組合物包含約1.0-約10.0%重量的唑吡旦或其藥學上可接受的鹽；約40-約60%的水；以及約20-50%的溶劑。6.權利要求1的方法，其中所述組合物包含約3.0-約7.0%重量的唑吡旦或其藥學上可接受的鹽；約45-約50%的水；約30-40%的溶劑。7.權利要求1的方法，其中在不到20分鐘內達到治療性的唑吡旦血液水平，並在給藥後不到4小時內逐漸減少到不足約20ng/ml。8.—種催眠的方法，所述方法包括給予罹患失眠症的患者一定劑量的口腔噴霧組合物；所述組合物含有鎮靜劑或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的溶劑；所述給藥在患者需要醒來之前不到約5小時之內實施。9.權利要求8的方法，其中所述鎮靜劑是酒石酸唑吡旦。10.權利要求8的方法，其中所述劑量含有約0.5-約5.Omg的唑吡旦或其藥學上可接受的鹽。11.權利要求8的方法，其中所述劑量的體積在約50-約400mcL的範圍內。12.權利要求8的方法，其中所述劑量的體積在約50-約200mcL的範圍內。13.權利要求8的方法，其中治療性唑吡旦水平在給藥後不到30分鐘之內達到。14.權利要求8的方法，其中治療性唑吡旦水平在給藥後23分鐘之內達到。15.權利要求8的方法，其中治療性唑吡旦水平在給藥後22分鐘之內達到。16.權利要求8的方法，其中治療性唑吡旦水平在給藥後13分鐘之內達到。17.權利要求8的方法，其中治療性唑吡旦水平在給藥後12分鐘之內達到。18.權利要求11的方法，其中唑吡旦的血液水平在給藥後不到5小時之內逐漸減少到不足20ng/mlo19.權利要求11的方法，其中唑吡旦的血液水平在給藥後不到4小時之內逐漸減少到不足20ng/mlo20.權利要求8的方法，其中所述溶劑包括選自水、酸化水和水緩衝液的極性溶劑。21.權利要求8的方法，其中所述溶劑包括選自丙二醇和乙醇的非極性溶劑。22.權利要求8的方法，其中所述組合物進一步包含掩味劑或矯味劑。23.權利要求8的方法，其中所述組合物進一步包含推進劑。24.—種抗失眠藥物組合物，所述組合物包含唑吡旦或其藥學上可接受的鹽；以及藥學上可接受的溶劑；其中所述組合物包含於單位劑量噴霧泵容器內，並且其中所述容器的單次觸發遞送單位劑量體積約50-約400mcL的所述組合物，其含有劑量為約0.5-5mg的唑吡旦或其藥學上可接受的鹽。25.權利要求24的組合物，其中所述單位劑量體積為約50-約200mcL。26.權利要求24的組合物，其中所述唑吡旦的劑量為約2-3mg。27.權利要求24的組合物，其中當通過口腔噴霧劑將單位劑量遞送給病人時，在給藥後不到30分鐘內達到治療性唑吡旦水平。28.權利要求24的組合物，其中當通過口腔噴霧劑將單位劑量遞送給病人時，在給藥後23分鐘內達到治療性唑吡旦水平。29.權利要求24的組合物，其中當通過口腔噴霧劑將單位劑量遞送給病人時，在給藥後22分鐘內達到治療性唑吡旦水平。30.權利要求24的組合物，其中當通過口腔噴霧劑將單位劑量遞送給病人時，在給藥後13分鐘內達到治療性唑吡旦水平。31.權利要求24的組合物，其中當通過口腔噴霧劑將單位劑量遞送給病人時，在給藥後12分鐘內達到治療性唑吡旦水平。32.權利要求24的組合物，其中當通過口腔噴霧劑將單位劑量遞送給病人時，在給藥後不到5小時內唑吡旦的血液水平逐漸減少到不足20ng/ml。33.權利要求24的組合物，其中當通過口腔噴霧劑將單位劑量遞送給病人時，在給藥後不到4小時內唑吡旦的血液水平逐漸減少到不足20ng/ml。全文摘要唑吡旦組合物及其製備方法以及治療失眠症的用途。組合物配製為用於唑吡旦跨黏膜吸收的口腔噴霧劑。在一些情況下，所述治療方法涉及夜間按劑量給藥，以實現在20分鐘之內達到治療性唑吡旦的血液水平，在給藥後不到5小時、在一些情況下不到4小時之內逐漸減少至低於20ng/ml。文檔編號A61K9/20GK101801346SQ200880024192公開日2010年8月11日申請日期2008年5月12日優先權日2007年5月10日發明者D·伯格斯特羅姆,F·E·布倫迪諾,F·奧帕瓦勒申請人:諾瓦德爾藥品公司