一種琥珀酸多西拉敏的製備方法

2023-05-27 01:29:11 1

一種琥珀酸多西拉敏的製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種琥珀酸多西拉敏的製備方法，首先選用碘苯和鎂生成的Grignard試劑與2-乙醯吡啶反應生成2-吡啶基苯基甲基甲醇，經重結晶純化，然後2-吡啶基苯基甲基甲醇依次同氨基鈉和2-二甲氨基氯乙烷反應，得到多西拉敏，最後多西拉敏與琥珀酸成鹽反應得到琥珀酸多西拉敏。本製備工藝反應效率高，成本較低，適合工業化大生產。
【專利說明】一種琥珀酸多西拉敏的製備方法
【技術領域】
[0001]本領域屬於醫藥技術和有機合成領域，具體涉及一種抗組胺藥琥珀酸多西拉敏的製備方法 。
【背景技術】
[0002]玻拍酸多西拉敏(doxylamine succinate),化學名N, N- 二甲基-2_[1_苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸鹽，CAS號:562-10-7，是一種乙醇類抗組胺藥物，具有抗組胺作用、抗膽鹼作用和顯著的鎮靜作用，適用於多種過敏性皮膚病、枯草熱、哮喘性支氣管炎、過敏性鼻炎等；也可以用於失眠的短期治療，通過抑制中樞神經系統來產生睡意，其臨床安全有效。
[0003]發明專利CN201210587388.0公開了一種琥珀酸多西拉敏中間體2_吡啶基苯基甲基甲醇的製備方法，將苯乙酮溶解於甲基叔丁基醚中，同時加入三氟化硼、四氯化錫等催化劑催化反應製備得到2-吡啶基苯基甲基甲醇，然後用20倍的甲醇和丙酮混合溶劑重結晶。該工藝操作複雜，溶劑量較大，成本較高。
[0004]CN102108059A涉及了一種琥珀酸多西拉敏的合成方法，以2_乙醯吡啶為起始原料，與溴苯和鎂生成的格氏試劑反應，製備得到2-吡啶基苯基甲基甲醇粗品，經過蒸餾等後處理得到產品，然後將2-吡啶基苯基甲基甲醇依次同氨基鈉和2-二甲氨基氯乙烷反應15小時以上，得到多西拉敏。該方案反應效率較低，後處理複雜，2-吡啶基苯基甲基甲醇的熔點為33~34.5°C，蒸餾難以保證產品收率和純度。
[0005]本發明人克服現有技術的不足，提供了一種琥珀酸多西拉敏的製備方法，選用碘苯製備活性較高的格氏試劑，在不需要加三氟化硼、四氯化錫等路易斯酸催化劑的條件下與2-乙醯吡啶格氏反應，後處理用低溫重結晶的方法純化，將2-吡啶基苯基甲基甲醇依次同氨基鈉和2-二甲氨基氯乙烷反應得到最終產品。本發明反應效率高，後處理簡單，產品收率和純度較高，工藝成本較低，適合工業化大生產。

【發明內容】

[0006]本發明的目的是提供一種抗組胺藥琥珀酸多西拉敏的製備方法。
[0007]本發明的目的可以通過以下措施達到:一種琥珀酸多西拉敏的製備方法，其特徵在於包含以下步驟:
[0008]A、2_吡啶基苯基甲基甲醇(IV)的合成及純化
[0009]
【權利要求】
1.一種琥珀酸多拉西敏的製備方法，其特徵在於包含以下步驟: A.2-吡啶基苯基甲基甲醇(IV)的合成及純化
2.根據權利要求1所述的多拉西敏製備方法其特徵在於:步驟A在乙醚、甲基叔丁基醚或四氫呋喃中加入鎂屑、催化量的碘和碘苯溶液，反應引發後攪拌下滴加碘苯溶液，回流反應10~20小時，得到格氏試劑溶液，然後滴加2-乙醯基吡啶溶液，攪拌反應I~5h，後處理得到2-吡啶基苯基甲基甲醇(IV)。
3.根據權利要求2所述的多拉西敏製備方法其特徵在於碘苯和2-乙醯基吡啶的反應摩爾比為(1.1~4): 1，優選(1.4~2.5): I。
4.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述的後處理包括以下步驟: a)用氯化銨水溶液猝滅反應； b)將淬滅後的反應液分液保留有機相，用有機溶劑萃取水相，合併有機相，洗滌乾燥後脫除溶劑得2-吡啶基苯基甲基甲醇(IV)油狀物粗品； c)粗品重結晶得到2-吡啶基苯基甲基甲醇(IV)。
5.根據權利要求4所述的方法，其特徵在於:2_吡啶基苯基甲基甲醇(IV)粗品在有機溶劑中溶解攪拌，然後在≤-15°C低溫下進行重結晶，得到熔點33~34.5°C的2-吡啶基苯基甲基甲醇。
6.根據權利要求1或5所述的方法，其特徵在於重結晶的溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、甲苯、正己烷、石油醚中的一種或多種混合；優選正己烷和乙酸乙酯混合溶劑。 基甲基甲醇溶液混合反應，滴加二甲氨基氯乙烷溶液到反應體系中，回流反應。
7.根據權利要求4所述的方法，特徵在於2-吡啶基苯基甲基甲醇、氨基鈉和二甲氨基氯乙烷的反應摩爾比為1:(1.1~4): (2~6)，優選1:(1.6~2.5):(4~5)。
【文檔編號】C07D213/30GK103524403SQ201310456159
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年9月30日 優先權日:2013年9月30日
【發明者】包金遠, 宋志春, 蘇梅, 張孝清, 蔣玉偉 申請人:江蘇禮華生物技術有限公司