乳酸性酸中毒什麼原因引起的（全面解讀乳酸性酸中毒）

2023-05-27 15:40:13

乳酸性酸中毒

譯 | 藍雨 來源 | 「重症醫學」授權轉載

乳酸性酸中毒是由於乳酸和氫離子在體液中聚集造成，並且常常與不良的臨床預後相關。乳酸性酸中毒的影響由其本身的嚴重程度和臨床情況決定。

當乳酸酸中毒合併低流量狀態時，死亡率增加近三倍，並且乳酸越高，預後越差。儘管高乳酸血症常常是由於組織缺氧造成，但是也可以由其他原因導致。病因的控制是唯一有效的治療方法。

然而，由於對其病理生理學特點以及在此狀態下引起細胞功能障礙的因素兩方面的研究進展，從而導致了新療法的出現。

這篇乳酸性酸中毒的綜述不僅強調乳酸性酸中毒病理生理，而且關注其乳酸性酸中毒的診斷和治療。我們僅討論L-乳酸的聚集，因在臨床中遇到的乳酸性酸中毒中絕大多數情況如此。

病理生理學特徵

正常乳酸代謝乳酸產生和消耗的完整反應方程如下：

丙酮酸 NADH H ⇋乳酸 NAD

丙酮酸的生成主要通過無氧糖酵解（糖酵解途徑）。乳酸和丙酮酸的互變反應（氧化還原）發生在細胞漿中，反應過程被乳酸脫氫酶（LDH）催化，LDH是為四聚體，擁有5個亞型，每個亞型都是由兩個亞基組成的不同複合物：LDHA和LDHB。

亞基LDHA與丙酮酸的親和力比LDHB與丙酮酸的親和力更高，並且還原能力比LDHB更強。因此，組織中的LDH亞型的特性影響乳酸的代謝。

血乳酸和丙酮酸通常的比例為10:1，但當NADH濃度（[NADH]）和NAD 濃度（[NAD ]）的比例升高（氧化還原狀態）時會升高。

人體每天每公斤體重大約產生20mmol的乳酸，主要在含有LDH（富含LDHA型）的高度糖酵解組織中，例如骨骼肌。

乳酸可以在富含LDHB亞型的器官，如肝臟、腎臟或其他組織的線粒體中再轉化為丙酮酸進而被消耗。這些通路包括科裡循環（在肝臟和腎臟裡通過消耗ATP生成葡萄糖（糖異生）），以及肝臟、腎臟、肌肉、心臟、大腦以及其他組織中的三羧酸循環和氧化磷酸化（丙酮酸被氧化為二氧化碳和水，並產生ATP）。

乳酸的消耗通過器官內和器官間的乳酸穿梭推動的，而乳酸穿梭是通過單羧酸轉運（MCTs）推動的，MCTs介導乳酸伴氫離子的流入和流出。

正常情況下，乳酸的產生和消耗是相等的，從而導致血乳酸濃度處於穩定狀態。乳酸的產生可以明顯的升高，例如在做極限運動過程中可以升高几百倍，但是在停止運動、癲癇或者外源性乳酸輸注後，也可以被快速的消耗。

乳酸產生的生物能學可以總結如下：

葡萄糖 2（ADP 無機磷酸鹽）→2乳酸 2H 2ATP

依靠糖酵解產生乳酸離子的同時，伴有等量氫離子的釋放，這些氫離子來源於ATP的水解。相反的，乳酸的消耗清除等量的氫離子，從而維持體內的酸鹼平衡。

高乳酸血症

當乳酸生成超過消耗時就會出現高乳酸血症。它也意味著氫離子的增加等於乳酸離子的增加，不管當時的酸鹼平衡狀態。

明確高乳酸血症發病機制對治療是有指導意義的。無論是全身組織缺氧還是局部組織缺氧，乳酸過量產生和利用不足均是線粒體氧化功能受損的結果。

即使全身氧輸送降低並不足以引起全身缺氧時，微循環障礙就可以導致局部組織缺氧與高乳酸血症。共存的酸血症導致肝臟清除乳酸的能力下降；嚴重缺氧和酸血症可以使肝臟變成一個純粹的乳酸生成器官。

高乳酸血症也可以由有氧糖酵解造成，這個術語表示有別於組織缺氧因素導致亢進的糖酵解亢進。

有氧糖酵解在應激過程中激活，即使效率不高，但也是一種有效的、快速的生成ATP的機制。

在膿毒症高動力循環階段，β2腎上腺素受體激動劑直接的或通過增強細胞膜Na-K-ATP酶（大量消耗ATP）來增加糖酵解通量。腎上腺素水平升高的其他疾病，例如重症哮喘（特別是β2受體激動劑過度應用的）、嚴重的創傷、心源性或失血性休克或嗜鉻細胞瘤，可以通過這種機制導致高乳酸血症。

在炎症狀態下，有氧糖酵解也可以被細胞因子依賴性刺激的細胞葡萄糖攝取所驅使；在鹼血症障礙下，有氧糖酵解也可以被6-磷酸果糖激酶活性增強所驅使。

有氧糖酵解和組織缺氧並不是相互排斥的；在某些情況下，都有助於高乳酸血症的產生。

有些藥物損害氧化磷酸化，例如抗逆轉錄病毒藥物和異丙酚等，這些藥物可以增加乳酸的產生，在一些罕見情況下可以導致嚴重的乳酸性酸中毒。接受這些藥物治療的患者應該得到仔細的監測。

肝臟可以清除70%的乳酸。在膿毒症患者中，即使他們的血流動力學穩定及肝功能正常，乳酸清除率也是降低的，可能是通過抑制丙酮酸脫氫酶造成的。

慢性肝病加重膿毒症或其他疾病的高乳酸血症，但是在缺乏這些疾病的情況下，即使嚴重的肝硬化也很少引起血乳酸水平升高。

然而，高乳酸血症通常出現在急性暴發性肝臟疾病中，這反映了乳酸清除率下降和生成增加，並且是影響預後的重要因素。

對細胞功能的影響

高乳酸情況下細胞功能障礙是複雜的。如果存在缺氧，那麼這是主要因素。如果細胞的周圍環境也是嚴重酸中毒，那麼細胞功能障礙有可能加劇。

單獨的嚴重酸中毒就能降低心肌收縮力、心排量、血壓以及組織灌注；可以導致心律失常閾值降低；同時削弱心血管系統對兒茶酚胺類藥物的反應性。

一些研究顯示，與高乳酸血症相比，酸血症是細胞功能障礙和臨床預後更好的預測因素。然而，由於酸-鹼紊亂時酸血症通常是不單獨顯示的。全身酸度和血乳酸之間的相互作用和他們對臨床預後的影響需要進一步研究。

高乳酸血症本身是否對細胞功能存在影響依然是不清楚的。體外實驗提示乳酸可以抑制心肌收縮力，但是在心臟手術後，輸注乳酸鈉溶液使血乳酸水平至15mmol/L並不能抑制血流動力學指標。

病因

表1中列出了乳酸性酸中毒的主要原因及推測機制。

通常情況下，這些原因被分為組織缺氧型（A型）和無組織缺氧型（B型）。然而，組織缺氧的證據可能是微妙的，並且高乳酸血症可以是由組織缺氧和非組織缺氧共同造成。

心源性和低容量性休克、嚴重心衰、嚴重創傷以及膿毒症是乳酸性酸中毒最常見的原因，能對絕大多數病例給予解釋。

診斷

嚴重心肺疾病、SIRS、膿毒症、嚴重創傷以及容量不足的證據對於診斷乳酸性酸中毒提供了重要的線索。

血清陰離子間隙升高，尤其是高於30mmol/L時，可以提供支持性證據。然而，陰離子間隙升高的其他原因，例如：酮症酸中毒和有毒酒精攝入，應該始終被考慮到。

陰離子間隙的升高（△AG）可以反映血乳酸的水平，但是它們之間的緊密聯繫並不可能總是被發現，因為除了乳酸以外的其他陰離子也經常使△AG升高。

正常的陰離子間隙不能排除乳酸性酸中毒。在一項研究顯示，血清乳酸水平在5-10mmol/L之間的患者中有50%並沒有出現陰離子間隙升高。血清白蛋白校正的陰離子間隙可以提高其敏感性，但是在許多情況下仍然不能被檢測到。

因此，血清陰離子間隙作為乳酸性酸中毒的篩查工具是缺乏敏感性和特異性的。

由於在酮症酸中毒情況下經常出現△AG與血清碳酸氫根[HCO3-]濃度降低程度（△HCO3-）是1:1的關係，偏離這一比率提示有酸鹼平衡紊亂共存。

在乳酸酸中毒中，△AG: △HCO3−的比值常常大於1，部分的原因是因為氫離子的表觀分布容積大於乳酸；因此，比值的增加並不總能常常提示共存有酸鹼失衡。

血乳酸升高是診斷的必要條件。

在臨床化驗室之間，血乳酸水平的正常值下限是一致的，為0.5mmol/L；而正常值上限是相差很大，從1.0mmol/L到2.2mmol/L不等。

因此，各個實驗室之間異常的臨界值是不同的。在重症病人中，正常值上限的乳酸水平與死亡率增加相關。於是，正常值上限水平的乳酸濃度或較以前基線值輕度增加的血乳酸濃度（儘管在正常範圍內），均可以提示患者預後較差，並且需要密切監測患者情況。

此前乳酸性酸中毒的定義包括PH≤7.35以及血清[HCO3-]≤20mmol/L。然而，由於並存有酸鹼失衡，不滿足某個特徵或二者均不符合併不能排除乳酸性酸中毒。

例如，並存呼吸性鹼中毒情況下可以是血PH處於鹼血症範圍；反之，並存有代謝性鹼中毒是可以導致高重碳酸氫鹽血症和鹼血症（圖1與2）。相反，並存呼吸性酸中毒可以導致嚴重的酸血症（圖2）。

由於癲癇大發作導致的乳酸性酸中毒的患者血鉀通常是正常的，因為乳酸和氫離子同時進入細胞內消除了為保持電中性而對鉀離子從細胞內轉移到細胞外的需求。

然而，由於常常合併腎功能衰竭，所以危重症患者中高血鉀是常見的。此外，組織破壞也釋放鉀離子。然而，當β2受體激動驅使血鉀進入細胞內時，可以出現低血鉀。

一些病例報導出現血清滲透壓間隙超過20mOsm/L的情況（實際血清滲透壓與計算值之差為滲透間隙，異常情況下，血液中內源性溶質增多，外源性毒物、藥物等增多都可以使血清滲透壓間隙增大，可以粗略地反映細胞線粒體和溶酶體損害的程度，反映損害的細胞外溢的溶質數量），可能反映存在滲透活性的溶質從缺血組織中釋放。

然而，其他以滲透壓間隙增加和高乳酸為特徵的疾病應該被排除（例如有毒醇類中毒）。

治療

在治療乳酸性酸中毒患者過程中，恢復血流動力學紊亂患者的組織灌注是必要的。

血管加壓素和正性肌力藥物應按需使用。酸血症降低兒茶酚胺類藥物的敏感性，從而需要增壓所需的劑量。高劑量的兒茶酚胺類藥物可以通過減少組織灌注或者過度刺激β2受體而加重高乳酸血症。

因此，使用劑量應該仔細調整。在恢復組織灌注方面，晶體液和膠體液是同樣有效的。

然而，報告的有關人工合成羥乙基澱粉膠體液相關的急性腎損傷、出血，以及增加死亡率方面的證據限制了它的應用。如果需要膠體，可以使用白蛋白。

生理鹽水的使用可以導致或加劇正常陰離子間隙性代謝性酸中毒、降低血鈣水平以及降低心功能的因素。此外，富含氯離子的溶液可以導致急性腎損傷。

含有碳酸氫鹽或其前體（平衡鹽溶液）的晶體液，例如乳酸林格、醋酸以及葡萄糖酸Plasma-Lyte溶液，這些溶液不會導致正常陰離子間隙酸中毒，並可減少急性腎損傷的機會。但是偶爾可導致代謝性鹼中毒。

據報導，與輸注生理鹽水相比，在重症患者中輸注平衡鹽溶液可以減少對腎替代治療的需求，但是關於應用哪個液體更好的問題上，目前存在分歧。

含有D-乳酸和L-乳酸消旋混合物的溶液產生的鹼基與等摩爾的僅含有L-乳酸的溶液一樣多。

輸注大量的乳酸林格可以導致血乳酸水平升高，但是在沒有乳酸清除率異常的情況下，這種增加是非常小的。含有檸檬酸鹽的溶液可導致微血栓的形成。需要隨機對照研究來確定最有效和安全的晶體。

氧輸送到組織依賴於心排量、局部血流量、血紅蛋白濃度，以及氧分壓（PO2）。給予紅細胞輸注以使血紅蛋白濃度維持在70g/L以上。通過保證適當的吸氧濃度來維持充足的PO2，必要時給予氣管插管以及呼吸機機械通氣。有創通氣可能還需要防止高碳酸血症，特別是酸血症持續存在或者惡化。

改善微循環

如果持續存在微循環異常，可以預示患者臨床惡化和死亡。

幾種藥物（包括多巴酚丁胺、乙醯膽鹼和硝酸甘油）已經被證明可以改善微血管灌注（這種作用與全身血流動力學無關）、降低高乳酸血症，甚至改善預後。拯救微循環的措施可能在未來是最先採取的治療措施。

啟動對因治療措施

復甦的工作應該輔以針對乳酸性酸中毒的原因措施。

這些措施包括：

應用適當抗生素治療膿毒症；

處理心律失常、心臟再同步治療，以及左室輔助裝置治療晚期心衰；

急性心肌梗死的冠狀動脈介入治療；

針對創傷、組織缺血以及中毒性巨結腸的手術，應用透析去除毒素或藥物；

停用某些藥物；

縮小腫瘤的大小。

鹼化治療

鑑於酸性環境的潛在有害作用，一些臨床醫生把靜脈輸注碳酸氫鈉治療嚴重酸血症（pH<7.2）作為推薦療法。

然而，碳酸氫鈉治療在降低死亡率和改善血流動力學方面的價值依然沒有被證實。

沒有證據表明碳酸氫鈉治療是有益的，主要是歸因於發生在治療期間的兩個不良事件：由於碳酸氫鈉治療後二氧化碳聚集和離子鈣水平PH值依賴性的降低導致的細胞內酸化，這是心肌收縮力的調節器。

由於嚴重循環衰竭阻礙了二氧化碳從組織和肺部的清除，當這些患者快速輸注大量碳酸氫鈉時，細胞內酸化被認為是更頻繁和嚴重的。規避這些併發症才可能顯現出碳酸氫鈉治療可能的益處。

應用透析來提供碳酸氫鹽可以防止鈣離子的減少、防止容量過負荷和高滲（碳酸氫鈉輸注的潛在併發症）、以及清除乳酸性酸中毒的相關物質（例如二甲雙胍）。

通過鹼化作用，鹼化治療，無論是輸注或透析，增加乳酸淨產量。透析可以大量清除乳酸，儘管在嚴重乳酸性酸中毒中，這些清除的數量遠低於乳酸產生的量。

連續透析相對於間斷性透析往往更受青睞，因為連續透析可以以較低的速度輸注碳酸氫鈉，並且在那些血流動力學不穩定的患者中有著更少的不良反應。

關於透析在乳酸酸中毒中的作用的對照研究是必要的。其他一些緩衝劑已經被開發出來，這些緩衝劑可以產生最少的二氧化碳，包括THAM（三羥甲基氨基甲烷）和Carbicarb（混合碳酸鈉和碳酸氫鈉的1:1混合物）。

目前臨床上只有THAM可用，但是關於這些或其他緩衝劑（與酸反應不產生二氧化碳的新型複合物；甚至更好的可以消耗二氧化碳複合物）的進一步研究在治療代謝性酸中毒中確定他們的潛在角色是必要的。

未來有潛力的治療方案

Na -H 交換酶在乳酸性酸中毒過程中被激活，導致心臟內有害的鈉和鈣超載；抑制它的激活可以減輕細胞損傷。

在由於膿毒症、低氧血症、失血性休克以及心臟驟停導致的乳酸性酸中毒試驗模型中，NHE1抑制劑可以減輕乳酸性酸中毒和低血壓、改善心肌功能和提高組織氧輸送、啟動復甦、並且降低死亡率。

這些在動物身上取得的可喜的結果需要對照研究來驗證對人是否有效。

癌細胞通過利用有氧糖酵解並產生乳酸來作為主要的能量來源（Warburg效應）。在腫瘤局部微環境中乳酸和氫離子的清除已經成為癌症進展、修復以及轉移的關鍵調節點。

LDH和MCT乳酸轉運蛋白抑制劑正作為一種有前景治療癌症的方法被研究。這些複合物也可能在治療腫瘤誘導的或其他類型的全身乳酸性酸中毒中是行之有效的。

患者監測、治療目標以及預後

監測的措施和推薦的治療目標見表2▼

全面細緻的評估血流動力學、氧合以及酸鹼狀態是最重要的。組織缺氧的檢測對於復甦效果的評估和用於匹配氧輸送和氧需求的其他方法需求的評估是重要的。

儘管血乳酸水平的測量常常用於此目的，但是高乳酸血症並不總是意味著缺氧。

中心靜脈血氧飽和度已經被建議作為替代或互補的措施，它的目標值為≥70%。

最近的膿毒症研究表明與無中心血流動力學指標的常規治療方案相比，應用此測量指標作為目標的治療並未顯現出額外的益處。關於此問題的研究需要進一步開展。檢測組織缺氧的新方法可能證明是有用的（例如監測體液中缺氧誘導因子的濃度）。

血乳酸的測量依然是乳酸性酸中毒監測的基石。乳酸可以從動脈血和靜脈血測量，因為它們的值實際上是可以替換的。床旁即時監測裝置是可用的。

儘管一次升高的乳酸水平經常提示不良的預後，但是持續的高乳酸血症與更差的預後相關。瞬間的高乳酸血症並不一定能夠預測臨床預後不良。建議每間隔2-6小時測量一次乳酸，但是這個問題並沒有得到過嚴格的檢驗。

在不同疾病的住院患者中，持續升高的高乳酸血症與死亡率大幅度增加相關，不管是關於休克或者是低血壓狀態。

另外，在乳酸與死亡率之間存在劑量-反應關係：乳酸水平越高，死亡風險越大。

一些研究表明，酸血症伴高乳酸血症增加死亡率，但是全身酸度影響臨床預後的作用還有待進一步研究。血乳酸的變化已經被用於指導治療。

在一項隨機對照研究中，血清乳酸水平每2小時降低至少20%作為第一個8小時復甦的治療目標；乳酸清除率實現這一目標與發病率和死亡率下降相關聯。

有證據表明，在極度危重患者中，即使正常範圍上限的乳酸水平與不良的臨床結果相關，但仍主張把血乳酸正常化作為首要的治療目標，乳酸指導療法的有效性和乳酸的目標仍在研究中。

鑑於微循環在乳酸性酸中毒中的核心地位，各種幹預措施前後對微循環評估可能是有用的。微循環直接可視化手持設備已經出現，並且它們的臨床作用正在研究中。

在嚴重循環損害的患者當中，相對於動脈或外周靜脈血，中心靜脈血反應組織酸鹼狀態更為準確。然而，在嚴重低灌注患者當中監測中心靜脈血氣是否改善臨床預後依然是未被證實的。當然，評估肺的氣體交換時，監測動脈血氣是必需的。

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