用於催化Heck,Suzuki-Miyaura,Sonogashira偶聯和Buchwald-Hartwig反應的鈀負載催...的製作方法

2023-05-27 15:58:26 1

專利名稱：：用於催化Heck,Suzuki-Miyaura,Sonogashira偶聯和Buchwald-Hartwig反應的鈀負載催...的製作方法用於催化Heck,Suzuki-Miyaura,Sonogashira偶聯和Buchwald-Hartwig反應的把負載催化劑的生產方法
技術領域：
：本發明涉及適合用於催化Heck,Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶聯和Buchwald-Hartwig反應的新型催化劑。本發明還提供用於生產催化劑的方法和工藝，其中該催化劑用於催化Heck,Suzuki-Miyaura,Sonogashira偶聯和Buchwald-Hartwig反應。
背景技術：
：過渡金屬催化的有機反應構成了當代有機合成的中心部分。特別是，把催化的碳-碳和碳-雜原子(N和0)成鍵過程代表了有機過程JL^領域中最重要的反應。本說明書中所引用的所有文件均併入本文作為參考，除非另有說明。雖然Heck,Sonogashira偶聯和Suzuki-Miyaura反應是用於芳基卣化物或三氟化物與合適的配對物之間的碳-碳偶fel應的極好工具，但是Buchwald-HartwigiL艮了用於碳-雜原子(N和0)成^t^應的快速手段。在過去的十年間，為了實現顯著JtA和建立實用方法學已經進行了值得讚揚的研究。在現代有機合成中存在著鉭催化偶聯反應的廣泛應用，這是因為所得到的偶聯產物經常發現在材料和藥物製備中的良好應用。由於這些均偶聯和雜偶聯反應(homo-andhetero-co叩lingreactions)的共同方面是相信作為催化劑的鈀，所以已經進行了大量嘗試將其製成可溶均相的。儘管發現可溶均相的Pd催化劑在多種偶聯^^應中表現出顯著活性，但是仍有一些缺點，例如低活性或無活性的膠體物質、不可再生和被產物汙染的可能性、成本等，這些問題在M過程中經常遇到。因此，已經利用各種固體或膠體載體固定技術開發了幾種方法，其目的是活性催化劑的有效再生和重複利用。在設計和開發聚合物負載的金屬催化劑方面獲得成功的主要問題大致包括提高聚合物基體內的穩定性、增加M的選擇性、區域選擇性(regioselectivity)、多次反覆再利用性以及由於位點特異性手性催化劑引起的優異的不對稱誘導。已經嘗試利用非均相把體系來克服涉及高反應溫度、純產物的分離、Pd配位化合物的再生和再利用。發現碳上的Pd和不同的金屬氧化物上的Pd對於某些反應是合適的催化劑。已經利用聚合物/樹狀物負載的Pd催化劑試驗了幾種基團，其中已經通過共價鍵和非共價鍵以及利用連接至聚合物結構的配位膦配體實現了鈀的固定。已經對利用負栽納米鈀配位化合物作為C-C偶聯>^應催化劑產生了顯著的興趣。最近，已經通過在高度交聯的IW基體中任選含有活化配體的微嚢化技術開發了異相Pd催化劑。這種聚合物負載的Pd催化劑的優點在於以下幾個方面例如最終產物中極低的殘留金屬和配體、易於過濾回收、重複使用和再循環、以及高活性、高選擇性和高相容性。雖然這些負載催化劑中的一部分在不同的反應中表現出極好的活性和選擇性，但是其中的大部分難以對所有條件具有普遍的依從性並且經常需要難以得到的且精心設計的聚合物結構。因此，對於本領域的進一步研究而言，程序複雜性和通用性似乎仍是重點和主要難點。最近，(B.Basu，S.Das，P.Das，A.K.Nanda，T^mA^Z/wi2005，46,8591-8593)報導了Pd仰固定在離子交換樹脂表面上的第一種異相Pd催化劑。該反應是還原反應並且主要關注凝膠型載體。入!1^611化@樹脂(11^@420，凝膠型，氯化物形式)首先與曱酸根陰離子交換以製備Amberlite樹脂甲酸鹽(記為ART),用水洗滌並乾燥，然後在氮氣氛下用在二曱基甲醯胺(DMF)中的催化量的Pd(OAc)2處理。在作為Amberlite樹脂的反陰離子的甲酸根陰離子存在下，很快發現Pd仰被還原成Pd，可能是由於Pd^在樹脂表面上沉積，使得ARF的灰色珠粒變黑。由於所得的吸收有鈀配位化合物的Amberlite樹脂曱酸鹽在合適的金屬催化劑(在此為曱酸根陰離子和鈀)存在下均具有還原源，因此該論i^望在催化轉移氬化中使用該配位化合物。實際上，該配位化合物在官能化的C-C或C-雜原子(N和O)雙鍵的催化轉移氳化方面表現出良好的效率。該催化劑事實上在進行氫化時表現良好。然而，該催化劑在進行異相C-C和C-N偶聯時不如預想的那樣有效，只觀察到很小的產率。然而，也很清楚的是，該配位化合物不夠穩定而且存在高活性鈀和無活性把v^^粒上的不可接受且不可控的高漏出。因此，需要一種解決關於穩定性和漏出問題的改進催化劑。特別是高活性鈀的漏出必須低且可控，以實現適用於Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶聯和Buchwald-Hartwig反應的異相催化劑的長業化且經濟的生產方法。非活性鈀的浸出必須保持在絕對最小值。
發明內容在第一方面中，本發明提供一種生產適用於催化Heck，Suzuki國Miyaura,Sonogashira偶聯和Buchwald-Hartwig反應的改進的異相催化劑的方法，其中上述問題已經得到解決。所述方法公開為以下步驟:一種生產適用於催化Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶聯和Buchwald-Hartwig>^應的異相催化劑的方法，包括以下步驟a)提供大孔載體，所述大孔載體由核和共價鍵合至所述核的表面的多個離子交提基團構成，其中至少卯％的結合至所述載體的離子是曱酸根離子；b)在極性溶劑中溶脹所述載體；c)提供把(II)鹽；d)將所述載體懸浮在有機溶劑中，由此得到懸浮液；e)將所述把鹽加入所述懸浮液中，並使所得混合物在0-70。C的溫度下反應直至所述載體變黑；f)在水中洗滌所述載體；和g)真空乾燥所述載體。本發明人出人意料地發現通it^提供鈀之前引入溶脹步驟b)以及使用諸如AmberliteIRA900Cl的大孔型載體，能夠控制高活性鈀的漏出和生產適用於催化上述反應的異相催化劑。載體在諸如甲醇、乙醇等極性溶劑、優選甲醇中溶脹以獲得更大的孔隙。不希望受到任何理論的束繂，本發明人猜想是在該新方法中使用溶脹步驟和AmberliteIRA900Cl時的出人意料的協同效應所致，但是似乎AmberliteIRA卯0Cl具有最為重要的作用。使用甲酸鈉替代曱^速了氯離子的交換。已經觀察到6倍係數。使用OH-樹脂可顯著提高離子交M應的速度，但是AmberliteIRA卯0Cl的大孔率似乎仍起最重要的作用。時間可從數日減少至數小時。這極大地提高了該新方法的商業價值。本發明人已經證明通過利用本發明所公開的新型大孔樹脂方法可將導致高活性把M粒上的漏出控制並保持在穩定的水平。通過在使載體懸浮的步驟(d)之後，在步驟(e)中即在加入把鹽的步驟(e)的同時引入冷卻步驟，很可能觀察到改善的催化特徵如延長漏出時間，即導致潛在的更高鈀負載並因此得到具有更長期的潛能的催化劑。冷卻步驟最有可能導致更緩慢的還原以及使把更深地滲入樹脂中。步驟(e)可從-78。C的溫度開始實施，然後緩慢升溫直至所述載體變黑。該新方法中的反應是偶^t^應而不是本領域常用的還原反應。本發明人出人意料地發現皿型樹脂如Amberlyst420不產生具有足夠產率的高活性把。尤其注意到高活性把和非活性把v^M^上的不可接受且不受控的高漏出。大孔樹脂提供具有足夠產率的高活性鈀。此外，出人意料的是，尺寸小於420pm的樹脂的效果不如具有更大尺寸的樹脂，這尤其是因為預期小尺寸提供增加的每克樹脂的表面積。通過使用大尺寸樹脂例如尺寸約為500pm的Amberlite卯0，已經證明與更小尺寸的樹脂相比表現出改善的催化效果。使用較大尺寸的樹脂的另一優點在於改善的處理工藝。但是，樹脂尺寸的影響不大可能達到使用大孔型樹脂例如AmberliteIRA900Cl的程度。因此，本方法涉及使用多孔載體，所述多孔載體由核和共^h鍵合至所述核的表面的多個離子交g團構成，其中至少卯。/。的結合至^N立的離子是甲酸根離子。優選至少95%的結合至#的離子是甲酸根離子。最優選至少99%的結合至#的離子是曱酸根離子。通常，載體可具有球粒形狀。通常還可以具有10pm~2mm的粒度和50~1000A的孔隙度。其它的粒度範圍可以是IOOpm~2mm，300jtm2mm，500^im2mm，700|iim~2mm。作為替代方案，載體可具有務本結構。載體的核通常由選自多孔二氧化矽、鋯、石墨的材料製成，或者可由選自單或多乙烯基單體單元的聚合物或共聚物製成，所述單或多乙烯基單體單元例如是苯乙烯及其取代衍生物、丙烯酸或曱基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的烷基酯、丙烯酸和曱基丙烯酸的羥烷基酯、丙烯醯胺和曱基丙烯醯胺、乙烯基吡咬及其取代衍生物、二乙烯基苯、二乙烯基吡咬、二丙烯酸亞烷基酯、二甲基丙烯酸亞烷基酯、二丙烯酸低聚乙二醇酯和二甲基丙烯酸低聚乙二醇酯，其中所述低聚乙二醇酯具有至多5個乙二醇重複單元、亞烷基二(丙烯醯胺)、派咬二(丙烯醯胺)、三丙烯酸三羥甲基丙酯、三甲基丙烯酸三羥甲基丙酯、三丙烯酸和四丙烯酸的季戊四醇酯以及它們的7混合物。如上所述，通過經由化學Jl應的官能化，在所述載體核的表面上引入離子交提基團。在另一實施方案中，通過在所述載體核的表面上的聚合反應、優選接枝聚合反應將離子交提基團引入載體。優選離子交拔基團是1型或2型的季銨基團。尤其優選的是，載體是大孑L珠粒，例如粒度為約1650目即1.2~0.3mm的AmberliteIRA國卯0(Acros,BE)。此外，本方法涉及使用鈀(II)鹽。原則上，在本方法中可以使用任意的把(II)鹽。優選的是乙酸把(Pd(CH3COO)2)和四氯化鈀二鈉(Na2PdCl4)。所述珠粒懸浮在有機溶劑中。可以使用大多數的有機溶劑。優選所述有機溶劑選自二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈、甲苯和二氧雜環已烷。尤其優選二甲基甲醯胺。然後，將所述把鹽加入所述懸浮液中並使所得的混合物在0~70。C、優選40~60。C的溫度下進行>^應。尤其優選45~55。C的溫度。當所述^W立變黑時認為反應已經結束。黑色與Pd(0)的沉積有關。將珠粒用水洗滌並真空乾燥。在一個優選實施方案中，已經結合有曱酸根離子的載體如Amberlite^N^可以製備如下將氯化物形式的Amberlite樹脂如AmberliteIRA-卯0(Acros，BE)暴露於曱酸或優選曱酸鈉中，直至不再觀察到從樹脂上釋放氯離子為止。在第二方面中，本發明還提供一種包含多孔載體的異相催化劑，所述多孔載體由核和共價鍵合至所述核的表面上的多個離子交提基團構成，通常是AmberliteIRA-900,在其表面上沉積有Pd(0)以及曱酸根。所述催化劑已經通過根據本發明第一方面的方法生產。下文中，基於AmberliteIRA-卯0的所述催化劑也稱為新Pd催化劑。在第三方面中，本發明提供一種反應器，其包括具有兩個開口端的中空管，所述反應器包含根據所述第二方面的異相催化劑。在第四方面中，本發明涉及使用所述催化劑來催化Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶聯和Buchwald-Hartwig反應。實驗部分現在將參考所附的實施例和附圖來說明本發明。圖1示出ARF的13CMASNMR。圖2示出新Pd催化劑的13CMASNMR。圖3示出ARF和新Pd催化劑的SEM顯孩i圖《象(放大lOOOOx)。圖4示出新Pd催化劑預催化劑的XPS測量鐠和Pd3d鐠。圖5示出由Pd(OAc)2製備的新鮮的新Pd催化劑預催化劑的Pd3d鐠。圖6示出ARF-Pd和新Pd催化劑間的鈀滲漏量之差(mcg)與催化循環次數的函數關係。圖7示出單位樹脂(g)的把含量(mg)與催化循環次數的函數關係。圖8示出合成產率(％)與催化循環次數的函數關係。實施例不應被視為對所附權利要求範圍的限制。實施例l:催化劑製備將AmberliteIRA900(氯化物形式)(Acros，BE)堆積成柱並用0.5%甲酸鈉溶液反覆處理，直至對氯離子的觀察為負響應為止。然後將該樹脂用水洗滌直至表現出低導電響應並將其真空乾燥。在DMF(4ml)中的ARF(2g)懸浮液中加入乙酸把(20mg，0.089mmol),在]\2下室溫攪拌該混合物1小時，然後在50。C下攪拌3小時。橙色或深橙色的溶液變成完全無色，而ARF珠粒則變黑。在對照實驗中，使用AmberliteIRA卯0(氯化物形式)和Pd(OAc)2或Na2PdCl4時沒有觀察到這種顏色變化，這暗示在反離子(作為還原源的甲酸根)的存在下，Pd仰被還原成Pd^並被吸附在樹脂表面上。此時，灰色珠粒變黑並且深橙色的上清液變得完全無色。將混合物冷卻，濾出樹脂珠粒並用水洗滌，直至洗出液幾乎不含鈉(每升水^0.1mg;用火焰光度計分析)(可應用於使用Na2PdCl4時)。然後將黑色樹脂真空乾燥(50°C/0.1mmofHg)。實施例2:從Na，PdCL開始製備催化劑重複實施例1的方法，只是使用等摩爾量的Na2PdCl4替代Pd(OAc)2。得到類似的結果。將AmberliteIRA卯0(氯化物形式)(Acros，BE)堆積成柱並用0.5%曱酸鈉溶液反覆處理，直至對氯離子的觀察為負響應為止。然後將該樹脂用水洗滌直至表現出低導電響應並將其真空乾燥。然後，將乾燥的樹脂(2g)置於甲醇中並靜置2小時。移除過量的曱醇並加入稀釋在DMF(15ml)中的乙酸把(20mg,0.089mmol)，在N2下室溫攪拌該混合物1小時，然後在5(TC下攪拌3小時。橙色或深橙色的溶液變成完全無色，而ARF一則變黑。在對照實驗中，使用AmberliteIRA卯O(氯化物形式)和Pd(OAc)2或Na2PdCl4時沒有觀察到這種顏色變化，這暗示在反離子(作為還原源的甲酸根)的存在下，Pd叨被還原成PdW並被吸附在樹脂表面上。此時，灰色珠粒變黑並且深橙色的上清液變得完全無色。將混合物冷卻，濾出樹脂珠粒並用水洗滌，直至洗出液幾乎不含鈉(每升水SO.lmg;用火焰光度計分析)(可應用於使用Na2PdCl4時)。然後將黑色樹脂真空乾燥(5(TC/0.1mmofHg)。將AmberliteIRA900(氯化物形式)(Acros,BE)堆積成柱並用0.5%甲酸鈉溶液反覆處理，直至對氯離子的觀察為負響應為止。然後將該樹脂用水洗滌直至表現出低導電響應並將其真空乾燥。然後，將乾燥的樹脂(2g)置於甲醇(4ml)中並靜置2小時。移除過量的曱醇並加入DMF(4ml)。將懸浮液冷卻到-78。C並加入Pd(OAc)2(30mg0.134mmol)在DMF(15ml)中的預冷溶液。將該混合物在溫和攪拌下留置過夜直至達到室溫。橙色或深橙色的溶液變成完全無色，而ARF珠粒則變黑。在對照實驗中，使用AmberliteIRA卯0(氯化物形式)和Pd(OAc)2或Na2PdCl4時沒有，見察到這種顏色變化，這暗示在反離子(作為還原源的曱酸根)的存在下，Pd^被還原成Pd^並被吸附在樹脂表面上。此時，灰色珠粒變黑並且深橙色的上清液變得完全無色。將混合物冷卻，濾出樹脂珠粒並用水洗滌，直至洗出液幾乎不含鈉(每升水^).1mg;用火焰光度計分析)(可應用於使用Na2PdCl4時)。然後將黑色樹脂真空乾燥(50。C/0.1mmofHg)。實施例3:新Pd催化劑的FT-IR光譜首先用IR光鐠來表徵新Pd催化劑。羧酸鹽由^^有兩個相同的C^O鍵的共4MI定羧酸根陰離子所精確表示，因此給出了M稱和對稱的拉伸吸收。在表l中給出了對於不同甲酸鹽、ARF和新Pd催化劑的FT-IR光鐠數據。將新Pd催化劑與甲酸銨(HCOONH4)、甲酸鉀(HCOOK)和ARF進行對比。觀察到1595-1593cm"範圍內的由於HCOONH4、HCOOK和ART的羧酸根陰離子的反對稱拉伸導致的吸收，而新Pd催化劑的吸收在1653cm—1。在羧酸根陰離子的對稱拉伸的情況下注意到類似的觀察結果。新Pd催化劑的、ax的顯著增加指示可能的把金屬沉積和可能的把金屬與甲酸根g結合。表1:羧酸才艮陰離子FT—IR數據(KBr)tableseeoriginaldocumentpage11實施例4:"CMASNMR譜記錄ARF(圖l)和新Pd催化劑(圖2)的MAS13CNMR鐠，同時特別關注^J^(甲酸才艮)的6位置。與ARF的甲酸根j^碳相比，對於新Pd催化劑而言，j^^現出約810ppm的高場偏移。因此，ARF中的g碳出現在約S170ppm(圖1)，而新Pd催化劑的n碳出現在約S160卯m(圖2)。新Pd催化劑中的這種高場偏移可能是由於鈀與甲酸根氣基結合所致。實施例5:掃描電子顯微圖使用JEOLJSM5700F掃描電子顯微鏡以10000x的放大率檢查ARF和新Pd催化劑的掃描電子顯微圖。SEM圖(圖3)清楚地示出表面和形狀特徵的差異，一個可能的解釋是釔已經沉積在樹脂表面中。實施例6:XPS研究通過XPS測量鐠(圖4)確認了在表面中存在鈀。Pd3d線的結合能(BE)指示鈀的主要成分為金屬形式(335.7eV)，而少部分可歸屬於Pd叨陽離子(337.8eV)。在新Pd催化劑的XPS鐠中觀察到兩條Pd(w線(335.7eV(3d5/2)和340.8(3d3/2)eV)。Pd叨的少量存在可能是由於在ARF-Pd製備過程中Pd(叨鹽沒^"完全被還原。與Pd(OAc)2製備的新Pd催化劑(10mg/g或7.5mg/g新Pd催化劑)的鐠圖對比發現類似的觀察結果和催化活性(圖5)。實施例7:催化活性Heck偶M應首先在Heck偶M應中檢驗新Pd催化劑的催化活性。作為第一模型，本發明人選擇3-氯碘苯與丙烯酸乙酯的反應。這兩種偶聯配對物之間的Heck偶flll應已知在均相或其他異相把催化劑存在下得到高產率的偶聯產物。使用本發明的異相催化劑即新Pd催化劑並且在三乙基胺和曱M在下進行反應，本發明人能夠分離出86%產率的反式-3-氯肉桂酸乙酯。雙鍵的反式立體化學歸因於偶合常數值(/=15.9Hz)。當用NMR進行表徵時，本發明人沒有發現該反應中的任何其他產物。筒單通過濾出樹脂結合催化劑然後色鐠純化濃縮的殘餘物來分離出純物質形式的產物。利用其他取代的湊氏芳烴進行類似的反應，結果歸納於表2中。在每種情況下，NMR鐠圖指示丙烯酸2-芳酯的反式雙鍵，J值範圍在15.616.2HZ。有意思的是，溴取代物保持不變，這對於在芳族部分上的其他滷素例如氯或氟基團通常也可以觀察到，由此使得在Heck偶聯反應中具有更高的選擇性。鄰位取代不會導致任何立體位阻，如在其他偶聯反應中所通常觀察到的那樣，這可歸因於催化劑的高活性。在3-碘苯的情況下，當反應在100。C下進行7小時時，單偶聯和雙偶聯產物的分離比率為1:2。Heck>^應的典型程序在甲苯(2ml)中的新Pd催化劑(300mg,2mol%Pd)的懸浮液中加入4-溴-l-碘苯曱醚(313mg,1mmol)、丙烯酸乙酯(220mg，2.2mmo1)、三甲基胺(202mg,2mmol)，並將>^應混合物在溫和>^攪拌下於N2T卯。C加熱10小時。^A^混合物通過棉床(cottonbed)以分離出催化劑並用二氯甲烷對其洗滌。減壓濃縮合併的洗滌液得到殘餘物，其通過在珪膠上柱色鐠進行純化。用乙酸乙酯/石油醚(l:10)洗脫，得到作為無色固體的3-(5-溴-2曱H^苯基)丙烯酸乙酯(256mg，卯％產率)；熔點63~64。C;IR(Nujol):vmax1713，1632,1589cm1;力NMR(300MHz,CDC13，300K):8=7.87(d，1H，/=16.2Hz);7.59(d，1H，/=2.4Hz);7.40(dd,2H,/=8.7&2.4Hz);6.77(d,1H,/=9Hz);6.48(d,1H，/=16.2Hz)，4.26(q，2H,/=7.2Hz);3.85(s，3H);1.33(t，3H，/=7.2)。13C匪R(75MHz,CDC13，300K):3=166.9,157.1，138.2,133.6，131.0,125.3,119.8，113.1，112.8,60.8,55.6,14.2。表2:使用新Pd催化劑的芳基碘化物和丙烯酸乙酯的Heck偶fl^應項目卣代芳烴狎a溫>￡/時間產物產率[y。[b，CICl1862(X90flC/5h813OCH3SO4I95。C/9hBrCOOEtJOOEt735(a)(b)3065在作為溶劑的甲苯中進行反應；新Pd催化劑的用量為300mg/mmol溴代芳烴。分離出的純混合物的產率，通過IR光鐠和NMR鐠數據表徵。實施例8:Suzuki-Mivaura偶聯反應溴代烷烴和芳基硼酸之間的Suzuki-Miyaura偶:i^應被視為製備二芳基化合物的最重要方法之一。Suzuki-Miyaura偶聯在S.Kotha,K.Lahiri,D.Kashinath,T^m/iMra/i2003,5S，9363-9695中進行了討論；Heck偶聯在I.P.Beletskaya，A.V.Cheprakov，Oie附.及ev.2000,7W，3009-3066中進行了討論。雖然該反應的發現要追溯至25年前，但是目前的關注點主要涉及更具潛力和通用性的催化劑的開發。使用低負載量高活性催化劑不僅出於成本原因使得鈀用量最小化，而且提供了付出最小努力得到不M化劑的產物的優點。當嘗試4吏用新Pd催化劑的Suzuki-Miyaura反應時，本發明人首次利用催化劑和DMF中的鹼進行了4-溴-2-曱基苯甲醚與苯基硼酸的偶聯。在N2下、110°C加熱混合物5小時，接著通過過濾除去新Pd催化劑，對殘餘物進行色鐠純化，得到82%產率的期望的不對稱聯苯化合物。催化劑的高活性涉及我們對於一鍋法^^應中多重偶聯的關注，本發明人密切注意在二-或三-溴代芳烴的一鍋法順序偶聯中評估新Pd催化劑的活性。實際上，本發明人能夠以良好至極好的產率製備二-或三-偶聯的芳基苯，這證明了異相Pd催化劑顯著的活性。在l，2-二溴苯的情況下，本發明人之前在使用Pd(OAc)2作為鈀源的一鍋法雙偶聯反應中失敗了。而新Pd催化劑的高活性使得該偶M應成功，由此得到55%產率的雙偶聯產物(鄰-三聯苯)。類似地，9，10-二溴蒽得到卯％產率的對應的二苯基蒽。結果示於表3中。Suzuki-Miyaura>^應的典型程序將1，3-二溴苯(236mg，1.0mmol)、苯基硼酸(271mg，2.2mmol)和碳酸鈉(424mg,4mmol)的混合物置於DMF(2ml)中，然後加入新Pd催化劑(300mg,2mol%Pd),接著加入0.5ml水。將該混合物在氮氣下110°<:加熱2.5小時。冷卻後，用10ml冷水稀釋反應混合物並經由棉床過濾。濾出液用乙醚(3x30ml)萃取，用無水Na2S04乾燥合併的有機層。除去溶劑，留下固體殘餘物，用M上色鐠進行純化(石油醚)得到作為無色固體的m-三聯苯(193mg,84%產率)；熔點87~880C(Lit.30熔點890C);IR(Nujol):vmax1454，1377cm";力NMR(300MHz，CDC13，300K):3=7.78(s，1H)，7.62~7.28(m,13H),13CNMR(75MHz，CDC13，300K):S=141.7，141.1,129.1,128.7，127.3，127.20，126.1。表3:使用新Pd催化劑的芳基溴化物和芳基硼酸之間的Suzuki-Miyaura偶聯tableseeoriginaldocumentpage15反應在DMF中進行；對lmmol溴代芳烴使用新Pd催化劑(300mg)。產率為分離產物的產率，通過熔點、IR和NMR鐠數據進行表徵。實施例9:Buchwald-Hartwig(C-N)偶:ii^應在過去十年間，由Buchwald和Hartwig獨立尤艮的Pd催化的C-N偶聯反應已經成為一種從芳基卣化物、三氟化物等製備烷基胺的通用工具，參見J.P.Wolfe,S.Wagaw，J.F.Marcoux，S.L.Buchwald，及m.1998，37，805-818andJ.F.Hartwig,戶w^j/;//.1999，77，1417-1423。雖然採用了與卣代吡啶的類似偶聯，但是Buchwald在獲得高產率產物方面遇到了困難，可能是因為形成了穩定的鈀與吡啶的配位化合物。然而，通過使用螯合的二膦配體迴避了這種從催化循環中捕獲Pd的問題，並且使用Pd2dba3-BINAP和其他此類催化組合成功地完成了溴代吡啶的胺化。由於溴代吡咬是藥物和染料的通用中間體，因此本發明人的興趣在於將本發明的樹脂結合把催化劑應用於溴代吡啶的胺化。之前，本發明人報導了KF/氧化鋁可以用作無溶劑條件下胺化反應的潛在基礎表面。本發明人首次實驗了在新Pd催化劑存在下在KF/氧化鋁表面上的2-溴代吡咬與吡咯烷的偶聯。有利的是，觀察到通過在KF/氧化鋁表面上95°C加熱反應混合物2小時完成反應。在反應結束後，將固體混合物筒單置於矽膠柱上，分離出卯％產率的期望產物。利用新Pd催化劑對幾種二溴代吡啶和胺實施類似的反應。在所有研究案例中，本發明Ai^擇性地得到了單胺化產物。顯著特徵^J^化不需要配體(膦)，這是工業化應用的主要特徵。該結果歸納於表4中。卣代吡咬胺化的典型程序在氮氣下混合2，5-二溴代吡啶(237mg，1mmol)和1g的KF/A1203[28]，然後加入新Pd催4t劑(300mg,2mol%Pd)和4-苯基派咬(486mg,3mmol)。將最終混合物覆蓋在N2下並置於卯。C的預熱油浴中2.5小時。冷卻至室溫後，將固體混合物轉移至皿柱上並用乙酸乙酯/石油醚(l:49)洗脫，得到2-(4-苯基哌咬-1-基)-5-溴代吡咬(291mg，88%);熔點78°C;IR(Nujol):vmax1582，1543,1472cm1;力NMR(300MHz，CDC13，300K):3=8.16(d,1H，/=2.4Hz)，7.47(dd，1H,/=9&2.4Hz)，7.31-7.13(m,5H),6.51(d,1H，/=9Hz)，4.22-4.18(m,2H)，2.80-2.70(m,2H),2.55(d,2H，/=6.9Hz),1.82-1.69(m，3H)，1.31-1.18(m,2H)。13CNMR(75MHz,CDC13，300K)S=157.9，148.4,140.2，139.6,129.1,128.2,125.9,108.5,106.7,45.7，43.1，38.2，31.6。表4:使用新Pd催化劑的用仲胺進行溴代吡啶的Buchwald-Hartwig胺化tableseeoriginaldocumentpage17[a使用KF/氧化鋁而不使用任何溶劑進行反應；新Pd催化劑(300mg)/mmol溴代吡咬。[b產率為分離產物的產率，通過熔點、IR和NMR謙數據進行表徵。實施例10:有效催化活性所需的表面上最小鈀濃度為了發現表現出有效催化活性所需的最小鈀原子濃度，本發明人選擇Suzuki-Miyaura偶^i^應作為模型。在不同條件下，使用不同量的乙酸把(1~10mg)/lgARF來固定鈀，並在1，4-二溴苯與苯基硼酸的Suzuki-Miyaura偶聯中使用所得的新Pd催化劑。至多5mg來自Pd(OAc)2的把/lgARF的負載用量似乎在第二次Suzuki-Miyaura偶聯中降低了催化效率。在不同溫度下重複固定程序不會導致催化活性的任何顯著增強。事實上，利用10mgPd(OAc)2/lgARF在50。C固定鈀3小時的確表現出極好的催化活性，甚至在第5次循環中仍形成80~84%產率的偶聯產物。儘管檢測了把從新Pd催化劑上的浸出，但ICP-OES研究表明在每次合成期間浸出的鈀量相對穩定。樹脂表面中Pd的最小有效濃度建立為使用7.5mgPd(OAc)2/lgARF並且在DMF中於50°C下製備3小時，隨後在DMF中於100°C下處理新Pd催化劑2小時。表5:來自Pd(OAc)2的鈀的最小濃度tableseeoriginaldocumentpage18tableseeoriginaldocumentpage19[a]不時振搖ARF和Pd(OAc)2在DMF和水中的懸浮液.研究偶聯配對物1,4-二溴苯(111111101)和苯基硼酸(2.511111101)之間的SM反應。在高溫下進行固定時觀察催化活性的任何變化。[dl在應用於反應中之前檢測Pd的4i^r浸出.實施例ll:鈀的再循環實驗和浸出同樣採用1,4-二溴苯與苯基硼酸的Suzuki-Miyaura偶聯來lHiE再循環實驗。^^應後，將催化劑(新Pd催化劑)濾除並用二氯甲烷、水洗滌，最後真空乾燥待用。測試連續5次循環以評估由10mgPd(OAc)2/lgARF(表5,項目l)製備的新Pd催化劑的活性。同樣對由7.5mgPd(OAc)2/lgARF(表5,項目2)製備的新Pd催化劑進行3次循環的測試，得到幾乎相等的效率。結果示於表6中，顯示即4吏在第5次循環/第3次循環中催化劑也具有顯著的活性，因此分離出的偶聯產物p-三聯苯的產率並無明顯下降。表6:在使用新Pd催化劑的Suzuki-Miyaura偶聯中的再循環實驗tableseeoriginaldocumentpage20試劑和條件1,4-二溴苯(2mmo1)、苯基硼酸(4.5mmol)、新Pd催化劑*=600mg、DMF(4ml),U0。C。*新Pd催化劑由10mgPd(OAc)2/lgARF(表5,項目l)製備[b括號中的產率表示使用來自7.5mgPd(OAc)2/lgARF(表5，項目2)的新Pd催化劑.鈀的浸出通常取決於及JL所用溶劑的特性。雖然有證據表明甲苯作為溶劑可防止鈀浸出，但是偶聯配對物和附帶的鹼(Na2C03)在甲苯中的低溶解度會導致產物的低產率。本發明人因此在作為溶劑的DMF和水中進行了1，4-二溴苯與苯基硼酸之間的Suzuki-Miyaura偶聯。使用回收的新Pd催化劑重K應，其鈀含量利用ICP-OES測量.通it^合成後測量新Pd催化劑的Pd含量(圖8)和在反應後測量溶劑中的Pd濃度(圖7)來計算鈀浸出。這些測量指示存在低但是穩定的從催化劑中的鈀浸出。這與使用凝膠型ARF-Pd樹脂(DowexSBR500,DowexSBRLCNGbothequivalentwithAmberliteIRA420)的情形不同。雖然涉及Pd^的機理通常接受為均相催化偶^i^應，但是對於異相催化劑的想法仍在考慮。表面結合的Pd^是活性種，類似於均相催化的偶聯反應，其對芳基c-滷素鍵進行氧化加成。如新Pd催化劑的xps研究所觀察到的，Pd譜圖顯示在聚合物表面同時存在Pd仰和Pd^。在此階段，本發明人提出Pd^是活性種，可能是通過Pd叨鹽被羧酸根官能團(甲酸根)還原而吸附在樹脂表面處。總之，本發明人已經首次證明合適設計的離子交換樹脂可用作提取和固定鈀金屬的潛在聚合物表面，而所得的鈀吸附的離子樹脂可用作有效的異相催化劑。使用甲酸根作為反陰離子的主要優點在於促進Pd(n)到Pd(o)的原位還原並隨後沉積在表面上。異相Pd催化劑在Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶聯(C-C成鍵)和Buchwald-Hartwig(C-N成鍵)>^應中表現出高催化效率。無膦或無配體^^應條件對於C-C和C-N偶M應中異相催化劑的商業應用可具有潛在的利益。對於異相催化劑而言，有吸引力的方面在於不需要沒有空氣或水氣這樣嚴格的要求，並且易於分離出催化劑、以良好或極好的產率分離出產物以及新Pd催化劑在至少5次循環中的重複使用。吸附有催化劑的樹脂可以貯存數周而不需特別的保護措施，例如在氬氣氣氛下或低溫下。實施例12Sonogashira偶聯碘代芳烴乙炔條件產物產率將300mg新Pd催化劑用於1mmol湊R芳烴。使用1.2當量的乙炔。所有反應在CH3CN(溶劑)中進行並在色譜分離後獲得產率。還沒有測試新Pd催化劑的回收。反應是清潔的，在TLC板上沒有檢測到其他產物。在前三種情況下，發現Et3N比吡啶更適合作為鹼。權利要求1.一種生產適合用於催化Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶聯和Buchwald-Hartwig反應的異相催化劑的方法，包括以下步驟a)提供大孔載體，所述大孔載體由核和共價鍵合至所述核的表面的多個離子交換基團構成，其中至少90％的結合至所述載體的離子是甲酸根離子；b)在極性溶劑中溶脹所述載體；c)提供鈀(II)鹽；d)將所述載體懸浮在有機溶劑中，由此得到懸浮液；e)將所述鈀鹽加入所述懸浮液中，並使所得混合物在0-70℃的溫度下反應直至所述載體變黑；f)在水中洗滌所述載體；和g)真空乾燥所述載體。2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，使用極性溶劑例如甲醇、乙醇並優選甲醇來實施步驟b)。3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，將在步驟i)之後得到的載體催化選自Heck,Suzuki-Miyaura和Buchwald-Hartwig反應的化學反應。4.根據權利要求1~3中任一項所述的方法，其特徵在於，所述載體具有粒度為10pm~2mm和孑L隙度為50~1000A的^^形狀或^^結構。5.根據權利要求1~4中任一項所述的方法，其特徵在於，所述載體的核由選自多孔二氧化矽、鋯、石墨的材料製成或由選自單或多乙烯基單體單元的聚合物或共聚物製成，所述單或多乙烯基單體單元例如為苯乙烯及其取代衍生物、丙烯酸或曱基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的烷基酯、丙烯酸和甲基丙烯酸的羥烷基酯、丙烯醯胺和甲基丙烯酖胺、乙烯基吡咬及其取代衍生物、二乙烯基苯、二乙烯基吡啶、二丙烯酸亞烷基酯、二甲基丙烯酸亞烷基酯、二丙烯酸低聚乙二醇酯和二曱基丙烯酸低聚乙二醇酯，其中所述低聚乙二醇酯具有至多5個乙二醇重複單元、亞烷基二(丙烯醯胺)、哌咬二(丙烯醯胺)、三丙烯酸三羥甲基丙酯、三甲基丙烯酸三羥曱基丙酯、三丙烯酸和四丙毒酸的季戊四醇酯以及它們的混合物。6.根據權利要求5所述的方法，其特徵在於，所述載體是Amberlite離子交換棘。7.根據權利要求1~5中任一項所述的方法，其特徵在於，在權利要求l所述的方法中的步驟c)之前，通過經由化學反應的官能化，在所述栽體的表面上引入離子交M團。8.根據權利要求7所述的方法，其特徵在於，通過在所述載體的核的表面上聚合包括離子交g團的單體來將所述離子交換基團引入所述載體，所述聚合優選接枝聚合。9.根據權利要求1~8中任一項所述的方法，其特徵在於，所述離子交換基團為l型或2型季銨基團。10.根據權利要求1~9中任一項所述的方法，其特徵在於，所述結合至所述載體的離子中的至少95%、優選至少99%為曱酸才艮離子。11.根據權利要求1~10中任一項所述的方法，其特徵在於，所述鈀(II)鹽選自乙酸4巴(Pd(CH3COO)2)和四氯化把二鈉(Na2PdCl4)。12.根據權利要求1~11中任一項所述的方法，其特徵在於，步驟c)中的所述有機溶劑選自二甲基曱醯胺(DMF)、乙腈、曱苯和二氧雜環己烷。13.根據權利要求1~12中任一項所述的方法，其特徵在於，使所得混合物在4060。C、優選4555。C的溫度下反應。14.根據權利要求1~13中任一項所述的方法，其特徵在於，用於最終洗滌的所述極性溶劑選自二甲基甲醯胺、水、二氯甲烷、丙酮、二乙醚、四氫呋喃和二氧雜環己烷。15.—種包含多孔載體的異相催化劑，所述多孔載體由核和共價^^合至所述核的表面的多個離子交提基團構成，在所述核的表面上沉積有Pd(0)以及甲酸根陰離子，其特徵在於，所述催化劑由根據權利要求114中任一項所述的方法生產。16.—種包括中空管的反應器，所述管具有兩個開口端，其特徵在於所述反應器含有根據權利要求15所述的異相催化劑。17.根據權利要求15所述的異相催化劑在催化Heck,Suzuki-Miyaura,Sonogashira偶聯和Buchwald-Hartwig>^應中的用途。全文摘要本發明涉及一種生產適合用於催化Heck，Suzuki-Miyaura，Sonogashira偶聯和Buchwald-Hartwig反應的異相催化劑的方法，包括以下步驟a)提供大孔載體，所述大孔載體由核和共價鍵合至所述核的表面的多個離子交換基團構成，其中至少90％的結合至所述載體的離子是甲酸根離子；b)在極性溶劑中溶脹所述載體；c)提供鈀(II)鹽；d)將所述載體懸浮在有機溶劑中，由此得到懸浮液；e)將所述鈀鹽加入所述懸浮液中，並使所得混合物在0-70℃的溫度下反應直至所述載體變黑；f)用水洗滌所述載體；和g)真空乾燥所述載體。文檔編號C07C37/18GK101678330SQ200880016159公開日2010年3月24日申請日期2008年5月14日優先權日2007年5月14日發明者巴蘇德布·巴蘇,弗雷德裡克·阿爾姆奎斯特申請人:諾迪克化學探索公司