一種治療小兒感冒系列中藥製劑及其製備工藝和質控方法

2023-05-27 05:49:36

專利名稱：一種治療小兒感冒系列中藥製劑及其製備工藝和質控方法
技術領域：
本發明屬於中藥製劑領域，涉及一種治療小兒感冒的系列中藥製劑的製備工藝和 質量控制方法。
背景技術：
小兒感冒是最常見的兒童疾病之一，據世界衛生組織統計的結果表明，感冒在兒 科疾病中居首位。小兒感冒常見症狀為發燒、鼻塞、流涕、咳嗽等，以發熱為主，常為高熱，甚 至出現抽搐；中醫認為，小兒時期，正處在生長發育過程中，生機蓬勃，發育迅速，但臟腑嬌 嫩，形氣未足，體內精血、津液等物質基礎和各種生理功能都未成熟完善；所以對疾病的抵 抗力差，加之小兒寒冷不能自調，飲食不知自節，容易感受六淫之邪，內傷飲食而發病；並將 小兒感冒分為風寒、風熱、時行感冒等類型。在治療方法上，西醫常採用抗病毒藥物進行治 療，如阿司匹林、感冒通、速效感冒膠囊、百服寧、幼兒泰諾林液、白加黑等，雖能部分緩解發 熱、頭痛、流涕等症狀，但不能從根本上達到治癒目的；且易對兒童，尤其是1 3歲幼兒的 消化系統、小兒肝腎功能以及造血系統等造成不同程度的損害，且易產生耐藥性。小兒解感片收載於《中華人民共和國衛生部藥品標準》中藥成方製劑第二十冊，其 處方為大青葉830g、柴胡415g、黃芩415g、荊芥415g、桔梗250g、甘草165g ；製法為以上 六味，取桔梗125g粉碎成細粉；柴胡加水6倍量蒸餾提取揮髮油，蒸餾後的揮髮油與水溶液 另器收集；藥渣與大青葉、黃芩、荊芥、甘草及剩餘桔梗混合，加水6倍量煎煮二次(依次為 3、2小時)，合併煎液及蒸餾後的水溶液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 20 1. 25 (60 80°C),加乙醇使含醇量為70%，充分攪拌，靜止M小時，取上清液回收乙醇，並濃縮至相對 密度為1. 30 1. 35 (80°C )，加桔梗細粉混勻，制粒，乾燥，噴入揮髮油及輔料，混勻，壓制 成1000片，包衣，即得。本方劑針對小兒感冒的發病機理和主要症狀，選用大青葉清熱解 毒，柴胡解表和裡、退熱昇陽、消炎，黃芩瀉火解毒，與柴胡配伍加強退熱功效，荊芥疏風散 邪，桔梗宣肺利咽、祛痰，甘草調和諸藥，六藥配伍，共奏清熱解表、消炎止咳之功。用於感冒 發燒，頭痛鼻塞，咳嗽噴嚏，咽喉腫痛，適用於1 14歲兒童，是組方合理、適用範圍廣、安全 有效的小兒感冒藥。鑑於其臨床療效顯著，因此目前有多種在片劑的基礎上，進行劑型改革 的品種，如顆粒劑、泡騰片等。現代化學成分和藥理研究表明，柴胡揮髮油為該製劑組方「退熱」的物質基礎，是 治療小兒發熱的有效成分，並且具有退熱迅速的特點，因此，在小兒解感系列產品的製備工 藝中，揮髮油的提取非常關鍵，其有效的提取，合理的加入，合理的製劑工藝，每一步都對保 證療效都有顯著影響。按照原標準中規定的小兒解感片的製劑工藝，採用傳統溼法制粒，並 將揮髮油在最後的製劑工藝中噴灑至顆粒，在研究過程中發現①在生產過程中，揮髮油噴 灑至顆粒以及低溫烘乾、分裝等工藝操作的過程中，飄逸揮發，揮髮油成分損失高達20%以 上；②成品在存放過程中，經試驗測定，放置半年的片劑，其揮髮油成分己損失50%以上， 顆粒劑揮髮油成分則損失多達70 80% ；③揮髮油的不斷逸出，不僅影響了療效，還對產 品的穩定性產生了破壞。④方中黃芩、柴胡、桔梗等藥物中的黃芩苷、柴胡皂苷、桔梗皂苷等成分具有解熱、抗炎、止咳的藥理作用，是方中清熱解毒、消炎止咳的有效成分。在試驗過程 中發現，傳統的溼法制粒需要經過4 5天的加熱乾燥過程，在長時間高溫高溼條件下，黃 芩苷、柴胡皂苷、桔梗皂苷等低沸點有效成份含量可降低20%以上。上述情況均嚴重影響了 本品的臨床療效。此外，中國專利200510088659. 8公開了一種小兒解感泡騰片及其製備方法的專 利，其僅在劑型上進行了改革，但揮髮油亦採用噴灑技術，制粒亦採用傳統制粒技術，因此 仍存在由於揮髮油和有效成分的損失而影響療效的不足。

發明內容
本發明的目的是提供一種治療小兒感冒的系列中藥製劑。具體是指小兒解感顆 粒、小兒解感片、小兒解感膠囊。它們克服了原小兒解感片的製備工藝在保證主要有效成分 柴胡揮髮油含量方面的不足之處，採用環糊精包合技術，對組方中的柴胡揮髮油進行 包合，保證了揮髮油的含量，避免了生產、運輸及貯存過程中揮髮油的損失；將液態藥物固 體化，提高了藥物穩定性；保證了含有揮髮油成分即醫囑「後入」的藥味的有效成分含量，有 效保證了產品的臨床療效。本發明的另一個目的是在製劑技術方面，克服了傳統制粒技術加熱時間過長，導 致低沸點有效成分損失的不足，採用一步制粒技術，使混合、制粒、乾燥一步完成，實現流態 化乾燥，質熱傳遞快，可保證方中黃芩苷、柴胡皂苷、桔梗皂苷等低沸點有效成份和揮髮油 包合物的含量；減少了工序和周轉，有效防止汙染；縮短生產周期從4 5天減為1天；並 可節能降耗40% 50%。本發明的又一個目的是在對製備工藝完善的基礎上，進行合理的劑型改革，除採 用一步制粒技術外，又研製了顆粒劑和膠囊劑，為本方劑又增添了新劑型，適應廣大小患者 對不同劑型的要求。本發明的再一目的是在提取工藝上進行優化和篩選，優選出揮髮油提取時間，使 工藝條件更加明確。本發明的再一目的是在顆粒劑製劑過程中採用不同輔料進行篩選，優選利於顆粒 劑成型的輔料，保證了成品的穩定性。其中所述的輔料選自糊精、乳糖、蔗糖的一種或二種 或三種，其用量為30% 70%。本發明的再一目的是在膠囊劑製劑過程中採用不同輔料進行篩選，優選利於膠囊 劑成型的輔料，保證了成品的穩定性。其中所述的輔料包括填充劑和潤滑劑，其中填充劑選 自澱粉、糊精、乳糖的一種或二種或三種，其用量為15% 50%；潤滑劑選自硬脂酸鎂、十二 烷基硫酸鈉的一種或二種，其用量為0. 2% 1. 2%。本發明的再一目的是利用本品的提取製備得到的提取浸膏，還可以按照藥劑學上 允許的製備工藝，加入藥劑學允許的輔料，製成口服液和糖漿劑。本發明的再一目的是對製劑進行了詳細深入的質量標準研究，在原標準的基礎上 進行完善和改進。原《中華人民共和國衛生部藥品標準》中藥成方製劑第二十冊收載的小 兒解感片項下，僅有片劑的檢查項，未對組方中的藥味進行質量控制，本品在研製過程中， 對處方中各味藥材均進行了較深入的鑑別研究，建立了大青葉、柴胡、黃芩、桔梗、甘草的薄 層色譜鑑別方法和黃芩苷的含量測定方法。可有效地控制本品的質量，保證臨床療效。
本發明的技術方案是(1)取桔梗125重量份粉碎成細粉；(2)柴胡415重量份加 水蒸餾提取揮髮油，蒸餾後的揮髮油或揮髮油蒸餾液用環糊精包合成包合物；C3)藥渣 與大青葉830重量份、黃芩415重量份、荊芥415重量份、桔梗125重量份、甘草165重量份 混合，加水煎煮二次，第一次為3小時，第二次為2小時，合併煎液及柴胡蒸餾後的水溶液， 濾過，濾液濃縮至在60 80°C測得相對密度為1. 20 1. 25的濃縮液，加乙醇使含醇量為 70%，充分攪拌，靜止M小時，取上清液回收乙醇，並濃縮至在80°C測得相對密度為1. 30 1.35的清膏；(4)將上述清膏加入桔梗細粉及揮髮油包合物，混勻，即得本發明提取浸膏。在本發明的提取浸膏中，加入30% 70%的糊精、乳糖、蔗糖的一種或二種或三 種，混勻，一步制粒，製成顆粒，裝袋，即為本發明的顆粒劑。在本發明的提取浸膏中，加入10% 30%澱粉、10% 20%預膠化澱粉、2% 5%微晶纖維素，0.3% 1.0%硬脂酸鎂，0.5% 4%微粉矽膠，混勻，壓片，即為本發明的 片劑。在本發明的提取浸膏中，加入15% 50%澱粉、糊精、乳糖的一種或二種或三種， 0.2% 1.2%硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉的一種或二種，裝入膠囊，即為本發明的膠囊劑。本發明的使用方法開水衝服。一至三歲小兒，一次lg，四至六歲，一次2g，七至 十四歲，一次3g，一日3次，或遵醫囑。本發明的有益效果是(1)對處方中柴胡的揮髮油進行環糊精包合，柴胡揮髮油為該系列產品在臨 床應用上「退熱」迅速起效的物質基礎，傳統工藝採用揮髮油噴入的做法，在生產和存放過 程中揮髮油損失嚴重。採用揮髮油環糊精包合，保證了揮髮油的含量，避免了生產、運 輸及貯存過程中揮髮油的損失；將液態藥物固體化，提高了藥物穩定性；保證了含有揮發 油成分即醫囑「後入」的藥味的有效成分含量，有效保證了產品的臨床療效。(2)在製劑過程中採用先進的一步制粒技術，能夠保證方中黃芩苷、柴胡皂苷、桔 梗皂苷等清熱解毒、消炎止咳有效成分含量，克服了傳統常壓乾燥過程中對低沸點有效成 分的損失；減少了工序和周轉，有效防止汙染；使縮短生產周期從4 5天減為1天；可節 能降耗40% 50%。(3)進行了質量標準的完善和提高。原《中華人民共和國衛生部藥品標準》中藥成 方製劑第二十冊收載的小兒解感片項下，僅有片劑檢查項，未對組方中的藥味進行質量控 制，本品在研製過程中，對處方中各味藥材均進行了較深入的鑑別研究，建立了大青葉、柴 胡、黃芩、桔梗、甘草的薄層色譜鑑別方法和黃芩苷的含量測定方法，可更加有效地控制本 品的質量，保證臨床療效。(4)本發明顆粒劑和膠囊劑是在原小兒解感片片劑的基礎上進行劑型改革的品 種，與片劑相比，顆粒劑和膠囊劑崩解更快、生物利用度更高，同時為本方劑又增添了二個 新劑型，可充分適應廣大感冒小患者對不同劑型的要求。下面通過具體試驗數據對上述發明顆粒劑、片劑和膠囊劑製劑過程中的揮髮油包 合工藝及顆粒劑的輔料進行篩選和優化。試驗1 包結設備的選擇雖然目前國內有許多揮髮油包合技術的文獻發表，但其內容基本局限於實驗室小 試研究，真正將揮髮油包合技術及設備成功應用於中藥大生產的並不多見，並且目前國內
6藥機設備市場上沒有揮髮油包結的專用設備。我們同設備廠家共同設計，根據生產工藝特 點定製了專門的環糊精包合設備。該生產工藝在一個反應罐內，可以連續完成包合(具 有獨立的蒸汽加熱管道，可以滿足溫度為30°C _60°C的包結反應條件；具有雙層攪拌槳，可 以保證揮髮油及β-CD溶液充分混勻，反應完全)、冷沉(同時具有冰鹽水冷卻管道，可以滿 足0-10°C冷沉24h的條件)及濾過分離(下端配有過濾器，上清液一次放出，包結物混懸液 一次出液)過程，減少了工序和周轉次數，設備一次生產量可以達到100kg，操作簡便，生產 效率高。試驗2 揮髮油蒸餾液包結工藝條件優選用正交表L9 (34)篩選柴胡揮髮油蒸餾液β -⑶反包結的最佳工藝條件，因素水平 表見表1。表1 因素水平表
權利要求
1.一種治療小兒感冒的系列中藥製劑，其特徵在於其製備工藝為(1)取桔梗125重 量份粉碎成細粉；( 柴胡415重量份加水蒸餾提取揮髮油，蒸餾後的揮髮油或揮髮油蒸餾 液用β-環糊精包合成包合物；C3)藥渣與大青葉830重量份、黃芩415重量份、荊芥415 重量份、桔梗125重量份、甘草165重量份混合，加水煎煮二次，第一次為3小時，第二次為 2小時，合併煎液及柴胡蒸餾後的水溶液，濾過，濾液濃縮至在60 80°C測得相對密度為 1. 20 1. 25的濃縮液，加乙醇使含醇量為70%，充分攪拌，靜止M小時，取上清液回收乙 醇，並濃縮至在80°C測得相對密度為1. 30 1. 35的清膏；(4)將上述清膏加入桔梗細粉及 揮髮油包合物，混勻，即得提取浸膏，加入選自糊精、乳糖、蔗糖的一種或二種或三種作為制 粒輔料，進行一步制粒，混勻，即得小兒解感顆粒。
2.如權利要求1所述的一種治療小兒感冒的系列中藥製劑，其特徵在於其製備工藝步 驟中的提取浸膏加入選自澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素的一種或二種或三種，作為填 充劑進行一步制粒，再加入選自硬脂酸鎂、微粉矽膠的一種或二種，作為潤滑劑，進行壓片， 即得小兒解感片。
3.如權利要求1所述的一種治療小兒感冒的系列中藥製劑，其特徵在於其製備工藝步 驟中的提取浸膏加入選自澱粉、糊精、乳糖的一種或二種或三種，作為填充劑進行一步 制粒，再加入選自硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉的一種或二種，作為潤滑劑，裝膠囊，即得小兒解感膠囊。
4.如權利要求1所述的一種治療小兒感冒的系列中藥製劑，其特徵在於其製備工藝步 驟( 所述的柴胡揮髮油提取工藝條件為加水量4 10倍量，浸泡6小時，蒸餾提取揮發 油3 5小時。
5.如權利要求1所述的一種治療小兒感冒的系列中藥製劑，其特徵在於其製備工藝步 驟( 所述的柴胡揮髮油包結工藝條件是將揮髮油用環糊精攪拌包合成包合物，包合 時揮髮油與β-環糊精的比例為重量比1 2 10。
6.如權利要求1所述的一種治療小兒感冒的系列中藥製劑，其特徵在於其製備工藝步 驟(2)所述的柴胡揮髮油蒸餾液包結工藝條件是將揮髮油蒸餾液用環糊精攪拌包合成 包合物，包合時揮髮油蒸餾液與β-環糊精的比例為體積與重量比100 1 6。
7.如權利要求5、6所述的包結工藝條件，其特徵在於包合溫度為30°C 60°C。
8.如權利要求5、6所述的包結工藝條件，其特徵在於包合攪拌時間為池 4h。
9.如權利要求1所述的一種治療小兒感冒的系列中藥製劑的質量檢測方法為大青葉的薄層鑑別如下取本品8g，研細，加熱水20ml使溶解，放冷，用比例為25 5 的正丁醇-乙醇混合溶液提取2次，每次30ml，合併正丁醇提取液，用正丁醇飽和的氫 氧化鈉溶液洗滌4次，每次25ml，棄去鹼液，正丁醇液加無水硫酸鈉10g，振搖，濾過，濾液蒸 幹，殘渣加乙醇Iml使溶解，作為供試品溶液；另取大青葉對照藥材0. 5g，加三氯甲烷20ml， 加熱回流1小時，濾過，濾液蒸乾，殘渣加三氯甲烷Iml使溶解，作為對照藥材溶液；再取靛 玉紅對照品，加三氯甲烷製成每Iml含Img的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗， 吸取供試品溶液8μ 1、對照藥材溶液5μ 1及對照品溶液2μ 1，分別點於同一以羧甲基纖維 素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板上，以比例為5 4 1的苯-三氯甲烷-丙酮為展開劑，展 開，取出，晾乾；供試品色譜中，在與對照藥材色譜和對照品色譜相應的位置上，顯相同的淺 紫紅色的斑點；柴胡的薄層鑑別如下取柴胡對照藥材5g，加50%乙醇100ml，加熱回流1小時，濾過， 濾液置水浴上濃縮至約20ml，放冷，餘下按大青葉鑑別項下供試品溶液製備方法製備，殘渣 加乙醇2ml使溶解，作為對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取對照藥材溶液2 μ 1及大 青葉鑑別項下供試品溶液8 μ 1，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板 上，以比例為8 2 0.2的三氯甲烷-甲醇-水為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以5%磷鉬 酸乙醇溶液，在105°C加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置 上，顯相同顏色的斑點；黃芩的薄層鑑別如下取本品lg，加甲醇10ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液作為供試 品溶液；另取黃芩對照藥材lg，同法製成對照藥材溶液；再取黃芩苷對照品，加甲醇製成每 Iml含Img的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述三種溶液各5μ 1，分別點 於同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板上，以比例為9 :3:1: 1的乙酸乙 酯-丁酮-甲酸-水為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以2%三氯化鐵乙醇溶液；供試品色譜 中，在與對照藥材色譜和對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；桔梗的薄層鑑別如下取本品5g，加2%硫酸溶液30ml，加熱回流1小時，濾過，濾液加 10%氫氧化鈉溶液調pH值至5，用乙醚提取2次，每次30ml，合併乙醚液，揮幹，殘渣加甲醇 2ml使溶解，作為供試品溶液；另取桔梗對照藥材1. 5g，同法製成對照藥材溶液；照薄層色 譜法試驗，吸取供試品溶液2μ1、對照藥材溶液5μ1，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為 黏合劑的矽膠G薄層板上，以比例為4 2 1的正己烷-乙酸乙酯-冰醋酸為展開劑，展 開，取出，晾乾，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105°C加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在 與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；甘草的薄層鑑別如下取本品2g，加甲醇20ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸乾，殘渣 加熱水20ml使溶解，放冷，用水飽和的正丁醇提取3次，每次20ml，合併正丁醇液，用正丁醇 飽和的水洗滌3次，每次20ml，棄去水液，正丁醇液蒸乾，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試 品溶液；另取甘草對照藥材lg，加甲醇10ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液作為對照藥材溶 液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μ 1，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為黏 合劑的矽膠G薄層板上，以比例為40 10 1的三氯甲烷-甲醇-水為展開劑，展開，取 出，晾乾，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105°C加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照 藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點； 黃芩苷的含量測定如下照高效液相色譜法測定，以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以比例為50 50 0.2 的甲醇-水-磷酸為流動相；檢測波長為280nm ；理論板數按黃芩苷峰計算應不低於2500 ； 取黃芩苷對照S^ig，精密稱定，置5ml量瓶中，加甲醇溶解並稀釋至刻度，搖勻；精密 量取0. 5ml，置5ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，即得每Iml含黃芩苷40 μ g的對照品溶液； 取裝量差異項下的本品，研細，取約0. 4g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入70% 乙醇25ml，稱定重量，在功率100W，頻率40kHz的條件下超聲處理20分鐘，放冷，再稱定重 量，用70%乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續濾液1ml，置IOml量瓶中，加水稀 釋至刻度，搖勻，即得；分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20 μ 1，注入液相色譜儀，測定，即得。
全文摘要
本發明公開了一種治療小兒感冒的系列中藥製劑及其製備工藝和質控方法，其特徵在於它們是由中藥大青葉、柴胡、黃芩、荊芥、桔梗、甘草和藥用輔料製備而成，具有清熱解表，消炎止咳之功效，用於感冒發燒，頭痛鼻塞，咳嗽噴嚏，咽喉腫痛。柴胡揮髮油為該製劑組方「退熱」的物質基礎，具有退熱迅速的特點，是治療小兒外感發熱的有效成份，傳統的製備工藝是採用揮髮油噴入的做法，由於其含量低，在生產和貯存過程中幾乎損失殆盡，嚴重地影響臨床療效。本發明採用β-環糊精包合技術對柴胡揮髮油進行包合，使液態藥物固體化，減少了在生產和貯藏過程中揮髮油損失，同時提高了藥物的穩定性，保證了藥物的臨床療效。此外，本發明還具有更加完善的質量控制方法來保證質量，同時也豐富了臨床用藥劑型，可以更好的滿足臨床用藥需求。
文檔編號G01N30/90GK102114075SQ201010011610
公開日2011年7月6日 申請日期2010年1月6日 優先權日2010年1月6日
發明者凌沛學, 劉妍妍, 吳維群, 張海立, 張玲, 賈美春 申請人:山東明仁福瑞達製藥有限公司