一種治療先兆性流產的黃體酮緩釋凝膠的製備方法

2023-05-27 17:45:51

專利名稱：一種治療先兆性流產的黃體酮緩釋凝膠的製備方法
技術領域：
:本發明屬於製劑領域，涉及治療先兆性流產的黃體酮緩釋凝膠，先製備含微粉化的黃體酮乳劑，再將這種乳劑分散到一種溫度敏感的在體凝膠基質中形成一種黃體酮溫敏型的緩釋凝膠。
背景技術：
:黃體酮是由卵巢黃體分泌的一種天然孕激素，在體內對雌激素激發過的子宮內膜有顯著形態學影響，為維持妊娠所必需。黃體酮臨床用於先兆性流產、習慣性流產等閉經或閉經原因的反應性診斷等。黃體酮是卵巢、胎盤和腎上腺分泌的一種類固醇激素，在充足雌激素存在時，黃體酮能使子宮內膜由增殖期改變為分泌期，為孕卵著床提供有利條件，在受精卵著床後，胎盤形成，可減少妊娠子宮的興奮性，保持妊娠狀態；可促進排卵

目前在治療先兆性流產黃體酮的藥物劑型有片劑，注射劑，栓劑和陰道凝膠，由於黃體酮口服在胃腸道及肝臟迅速破壞，難以起到補充和治療作用，因此黃體酮注射給藥成為一種常用的方法。血漿中的黃體酮90 %以上與蛋白質結合，游離的僅佔3 %，其代謝物主要與葡萄糖醛酸結合，從尿排洩。由於黃體酮注射劑使用不方便，且能引起肌肉板結、疼痛，且在血液中的藥物濃度波動大，易於引發毒副作用，因此採用黃體酮局部給藥的栓劑和凝膠就成為治療婦女先兆性流產的一個最佳的途徑。栓劑由於使用方便，依靠體溫軟化基質來釋放，藥物釋放較慢且不規則，因此黃體酮的劑量達到每粒200mg到400mg。陰道凝膠劑具有一定的粘附力，粘附在陰道壁，在給藥部位形成較大有效吸收面積，藥物吸收較快且恆定，因此具有緩釋的作用。由於黃體酮難溶於水，通常在局部難以吸收，陰道凝膠在存儲的過程中易於聚集，為了解決這個問題，英國Fleet Laboratories Ltd開發了一種黃體酮的陰道緩釋凝膠(商品名Crinone )，它是將黃體酮微粉化以後，製成乳劑，作為活性成分的黃體酮包裹在乳滴中，然後在分散到凝膠的基質中，這樣就解決了黃體酮的吸收和聚集的問題。汪衛軍等報導了一種黃體酮緩釋凝膠，採用了脂肪酸甘油酯作為乳化劑仿製了 Crinone 。由於凝膠為較稀的半固體，具有一定粘性和流動性，在給藥以後會隨著陰道分泌液流出，從而造成用藥的不便和藥物的流失而使療效降低。目前所報導的黃體酮陰道凝膠製劑中，均未考慮到藥物在給藥部位藥物會存在損失而影響藥效。本發明提供了一種新型的溫敏型陰道緩釋凝膠，將藥物黃體酮先微粉化到一定的粒度，然後使之形成水包油或油包水的乳劑，將黃體酮包裹在乳滴中，在將包有黃體酮的乳滴分散到一種溫度敏感的在體凝膠基質中，給藥以後，由於體溫的作用，凝膠進入給藥部位後固化，形成和陰道黏膜緊密結合的較大面積給藥區，由於採用了相容性好的生物材料，藥物從給藥區緩慢釋放，吸收進入體內起到穩定治療作用。本發明很好的解決了黃體酮的吸收、聚集和藥物的流失，提高了療效和給藥的順應性。

發明內容
本發明的黃體酮緩釋凝膠的製備過程包括以下四個步驟:黃體酮原料的微粉化，黃體酮乳劑的製備，黃體酮溫敏凝膠基質的製備和黃體酮溫敏緩釋凝膠的製備。黃體酮和大多數激素類藥物性質接近，難溶於水，因此會造成藥物吸收的障礙，在體內口服難以吸收，只能通過注射或局部給藥起到治療作用。微粉化是改善藥物吸收的一個有效方法，是將藥物通過研磨和機械粉碎達到較小的粒度，從而增加了藥物和吸收介質的接觸面積，增加了藥物溶解到介質的速度，從達到增加藥物吸收的效果。黃體酮可採用不同製劑手段將其微粉化，如可採用球磨機、流能磨、粉碎機和其他微粉化設備，使之達到粒徑要求。 在本發明中，黃體酮微粉化後還可以降低乳滴的粒徑，在本發明中，黃體酮的粒徑控制在5-20um的粒粒徑大小。粒徑的測定採用雷射粒度測定儀，以D90判斷。為了更好將黃體酮分散均勻並不易聚集，先將其製備成黃體酮水包油乳劑，具體是將黃體酮分散到水相中，加入適量的助表面活性劑，然後將油相加熱到一定溫度，將油相加入含黃體酮的水相中，不斷攪拌，同時均質使乳劑的粒徑降低和均勻化。根據配方的不通也可先將其製備成黃體酮油包水乳劑，具體是將黃體酮分散到油相中，加入適量的乳化劑，然後將油相加熱到一定溫度，將水相加入含黃體酮的油相中，不斷攪拌，同時均質使乳劑的粒徑降低和均勻化。黃體酮水包油或油包水乳劑的粒徑控制在15-50um大小(顯微鏡檢測)。本發明中採用的油相是採用液體石蠟，形成的乳劑性質更為優良。油相中也可添加其他的可與其相容的成分，如:單硬脂酸甘油酯、乳化蠟、凡士林等，這些都是常用的乳膏基質，為藥學工作者所熟知。乳化劑是具有表面活性的物質，能降低液體間的界面張力，使互不相溶的液體易於乳化。乳化時，分散相是以很小的 液滴形式(直徑在0.1um至IOOum之間)均勻地分布在連續相中，乳化劑在這些液珠的表面上形成薄膜或雙電層，以阻止它們的相互凝聚，乳化劑可以加入單一組分的乳化劑，也可同時加入幾種乳化劑。在本發明中，可加入的乳化劑可以是脂肪酸山梨坦(親油型)、聚山梨酯(親水性)、棕櫚油甘油酯和氫化棕櫚油甘油酯類的合成乳化劑。乳化劑的使用可以是其中的一種，也可以以上多種任意的組合。乳化劑的用量為1% _20%，優選的用量為2-10%。本發明中採用水相可以是水、甘油、丙二醇、聚乙二醇等溶劑的一種或多種組合。為了保持藥物的分散和乳劑的稠度，油相和水相的比例經過試驗優選後可以是10-40%。根據需要進行調整，這些水相基質的用量和比例，可通過簡單試驗來得出。溫敏凝膠基質的製備作為凝膠劑的基質，常用的有卡波姆和纖維素的衍生物，作為凝膠基質常用的卡波姆型號為934、940、974和941，基於給藥部位特殊的pH值，在本發明中優選的凝膠基質材料為卡波姆974，優選的比例為2-8%。為了能夠使半固體的凝膠在給藥部位形成固狀物，在本發明中採用了溫度敏感的材料泊洛沙姆407，泊洛沙姆407是由聚氧乙烯與聚氧丙烯以7: 3的比例構成，平均相對分子質量為11500。試驗證實在本發明的溫敏凝膠基質中加入一定比例的泊洛沙姆407可使緩釋凝膠在35°C以上凝膠的粘度發生急劇增加，凝膠失去流動性，從而在粘附在給藥部位釋藥發揮藥效。
泊洛沙姆407和卡波姆974的用量是形成溫敏緩釋凝膠的關鍵因素，對於本發明的陰道溫敏緩釋凝膠來說，泊洛沙姆407的用量為4-10%，卡波姆974的用量在2_8%能夠達到溫敏的最佳效果，比如:泊洛沙姆407的用量5%，卡波姆974用量5%的轉變溫度為35 ;泊洛沙姆407的用量7%，卡波姆974用量3% ;泊洛沙姆407的用量15%，卡波姆974用量2% ;泊洛沙姆407的用量15%，卡波姆974用量2 %，這些組合製備的溫敏型凝膠均具有較好的相轉變溫度。在本發明中，溫敏凝膠基質的酸鹼度採用氫氧化鈉、三乙醇胺來進行調節，調節到
3.5-4.5最為適宜。將微粉化黃體酮乳劑加入到溫敏凝膠基質中，攪拌，分散均勻，然後採用藥劑中的半固體分裝設備將其分裝，包裝。
具體實施例方式應充分說明的是，以下實施例僅用於進一步說明本發明，而不用於限制本發明的權利範圍。實施例1
黃體酮80g
液體石蠟IOOg
甘油150g
聚乙二醇400250g·
卡波姆9745g
泊洛沙姆40735g
司盤-8020g
純化水400g工藝:黃體酮乳液製備:油相，將液體石蠟、司盤-80加熱熔融，至70°C後，加入微粉化黃體酮攪拌。水相,將聚乙二醇400、純化水和甘油混合，加熱至60°C。油相加入到水相中，同時不斷攪拌，降溫。均質、形成乳液。溫敏凝膠的製備:將泊洛沙姆407，加入到充分溶脹的卡波姆974水溶液中，攪拌均勻，將黃體酮的乳液加入到溫敏凝膠基質中，不斷攪拌，降溫，用氫氧化鈉溶液調節PH至
4.5,即可。實施例2
黃體酮80g
液體石蠟200g甘油IOg
聚乙二醇400IOOg
卡波姆9415g
泊洛沙姆40740g
山梨酸IOg
吐溫-8025g
純化水51 Og工藝:黃體酮乳液製備:油相,將液體石蠟、吐溫-80加熱熔融，至70°C後，加入微粉化黃體酮攪拌。水相,將純化水、聚乙二醇400、山梨酸、甘油混合溶解，加熱至60°C。油相加入到水相中，同時不斷攪拌，均質、形成乳液。溫敏凝膠的製備:將泊洛沙姆407，加入到充分溶脹的卡波姆974水溶液中，用氫氧化鈉溶液調節PH至4.1，攪拌均勻，將黃體酮的乳液加入到溫敏凝膠基質中，不斷攪拌，降溫，即可。實施例3
黃體酮80g
液體石蠟IOOg
聚乙二醇400IOOg
卡波姆97425g
聚卡波非IOg
泊洛沙姆40740g
氫化棕櫚油甘油酯40g
EDTA 二鈉Ig
純化水500g工藝:黃體酮 乳液製備:油相，將液體石蠟、氫化棕櫚油甘油酯、單硬脂酸甘油酯加熱熔融，至70°C後，加入微粉化黃體酮攪拌。水相，將聚乙二醇400、純化水、EDTA 二鈉混合溶解，加熱至60°C。油相加入到水相中，同時不斷攪拌，均質、形成乳液，氫氧化鈉調節pH至3.5。溫敏凝膠的製備:將泊洛沙姆407，加入到充分溶脹的卡波姆水溶液中，攪拌均勻，將黃體酮的乳液加入到溫敏凝膠基質中，不斷攪拌，降溫，即可。實施例4黃體酮80g
單硬脂酸甘油酯80g
甘油IOg
聚乙二醇400IOOg
卡波姆94018g
泊洛沙姆40760g
司盤-8032g
純化水520g黃體酮乳液製備:油相，將司盤-80、單硬脂酸甘油酯加熱熔融，至70°C後，加入微粉化黃體酮攪拌。水相,將聚乙二醇400、純化水和甘油混合溶解，加熱至60°C。將水相加入到油相中，同時不斷攪拌，均質、形成乳液。

溫敏凝膠的製備:將泊洛沙姆407，加入到充分溶脹的卡波姆940水溶液中，用氫氧化鈉溶液調節PH至3.5，攪拌均勻，將黃體酮的乳液加入到溫敏凝膠基質中，不斷攪拌，降溫，即可。實施例5
黃體酮80g
液體石蠟IOOg
甘油150g
卡波姆97420
聚卡波菲5g
泊洛沙姆40735g
棕櫚油甘油酯20g
苯甲酸鈉0.5g
純化水600g黃體酮乳液製備:油相,將液體石蠟、棕櫚油甘油酯加熱熔融,至65°C後，加入微粉化黃體酮攪拌。水相，將甘油、純化水、山梨酸混合溶解，，加熱至65°C。水相逐步加入到水相中，同時不斷攪拌，均質、形成乳液。溫敏凝膠的製備:將泊洛沙姆407，加入到充分溶脹的卡波姆974水溶液中，攪拌均勻，將黃體酮的乳液加入到溫敏凝膠基質中，不斷攪拌，降溫，用氫氧化鈉溶液調節PH至
4.3,即可。實施例6黃體酮80g
液體石蠟50g
甘油IOOg
聚乙二醇400IOOg
卡波姆94135g
泊洛沙姆40730g
氫化棕櫚油甘油酯50g
山梨酸2g
純化水400g工藝:
黃體酮乳液製備:油相，將液體石蠟、甘油和氫化棕櫚油甘油酯，加熱至70°C後，加入微粉化黃體酮攪拌。水相,將聚乙二醇400、純化水、山梨酸混合溶解，加熱至60°C。油相加入到水相中，同時不斷攪拌，均質、形成乳液。溫敏凝膠的製備:將泊洛沙姆407，加入到充分溶脹的卡波姆水941溶液中，攪拌均勻，將黃體酮的乳液加入到溫敏凝膠基質中，不斷攪拌，降溫，用氫氧化鈉調節PH至4.0,即可。
權利要求
1.一種治療先兆性流產黃體酮緩釋凝膠的製備方法。將黃體酮微粉化後包裹到乳滴中，再分散到溫度敏感的凝膠基質中，最顯著特徵是含有一定量的泊洛沙姆407作為溫度敏感材料。
2.權利要求1所述的黃體酮緩釋凝膠，其中採用泊洛沙姆407作為溫度敏感材料，進一步優選的用量為4% -10% (重量比)。
3.權利要求2所述的黃體酮緩釋凝膠，其中黃體酮原料經過適當工藝微粉化，黃體酮的優選粒徑為4-20um。
4.權利要求3所述的黃體酮緩釋凝膠，採用乳劑的製備方法將微粉化的黃體酮包裹形成水包油或油包水的乳劑，對其均質，均質後優選的黃體酮乳劑的可接受的粒徑範圍是15_50umo
5.權利要求4所述的黃體酮緩釋凝膠，優選的乳化劑為吐溫-80、司盤-80、氫化棕櫚油甘油酯和棕櫚酸甘油酯一種或其任意的組合。
6.權利要求5所述的黃體酮緩釋凝膠，其中所述的乳化劑選用的乳化劑用量為2% -10% (重量 比)。
全文摘要
本發明涉及治療先兆性流產的黃體酮緩釋凝膠，先製備含微粉化的黃體酮乳劑，再將這種乳劑分散到一種溫度敏感的在體凝膠基質中形成一種黃體酮溫敏型的緩釋凝膠。
文檔編號A61P15/00GK103239389SQ20131021479
公開日2013年8月14日 申請日期2013年6月3日 優先權日2013年6月3日
發明者張自強, 鄭一美, 謝曉燕, 戴青, 徐張展 申請人:南京澤恆醫藥技術開發有限公司, 無錫漢強醫藥科技有限公司