縮氨基硒脲衍生物及其藥物組合物和用途
2023-05-27 17:42:31 2
縮氨基硒脲衍生物及其藥物組合物和用途
【專利摘要】本發明涉及縮氨基硒脲衍生物及其藥物組合物和用途，具體涉及式I化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、包含通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體的組合物、以及通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽在製備用於抗腫瘤或治療與腫瘤相關的疾病或症狀的藥物中的用途。
【專利說明】縮氨基砸脲衍生物及其藥物組合物和用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及縮氨基硒脲衍生物，這類化合物具有顯著的抗腫瘤細胞增殖和誘導腫瘤細胞凋亡的活性，對耐藥的腫瘤細胞具有非常顯著地活性。本發明還涉及製備該縮氨基硒脲衍生物的方法、包含該縮氨基硒脲衍生物的藥物組合物以及該縮氨基硒脲衍生物作為抗腫瘤藥物或用於抗腫瘤的用途。
【背景技術】
[0002]腫瘤是人體中正在發育的或成熟的正常細胞，在某些不良因素的長期作用下，某部的細胞群，出現的過度增生或異常分化而生成的新生物，在局部形成腫塊。但它與正常的組織和細胞不同，不按正常細胞的新陳代謝規律生長，而變得不受約束和控制，導致了細胞呈現異常的形態、功能和代謝，以致可以破壞正常的組織器官的結構並影響其功能。惡性腫瘤細胞還能向周圍浸潤蔓延，甚至擴散轉移到其他器官組織，繼續成倍增生，造成對人體或生命極大的威脅。
[0003]癌症一直是人類難以攻克的疾病，當前的化療方法對於許多癌症的治療效果仍不顯著。開發新型具有高選擇性的抗腫瘤藥物十分必要。細胞活性的維持和細胞增殖均需要鐵，銅等金屬元素，這些元素作為許多酶或蛋白的輔因子，參與到生命活動中的各個環節中去，對細胞生命的維持有著重要的作用，對人體生命的維持有著重要的意義。
[0004]目前癌症治療中許多藥物療效不夠理想，產生耐藥性等問題，仍然需要結構新穎、可通過多種機制產生抗腫瘤作用的化合物，這些化合物具有顯著的抗腫瘤細胞增殖和誘導腫瘤細胞凋亡的活性，對耐藥的腫瘤細胞具有非常顯著地活性，為腫瘤的治療提供新的治療藥物和策略。
【發明內容】
[0005]本發明人設計和合成了一類新的縮氨基硒脲衍生物，即式1、I1、II1、IV和V的化合物(下文有時也將其統稱為「本發明的化合物」)，它們具有良好的抗腫瘤活性，可用於多種腫瘤的治療，包括白血病、成膠質細胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤和人肝、骨、皮膚、腦、胰腺、肺、乳房、胃、結腸、直腸、前列腺、卵巢和宮頸的癌症。
[0006]一方面，本發明提供下式I的化合物，
[0007]
【權利要求】
1.式II所示的化合物，
或其異構體、藥學上可接受的鹽，其中 X1^ X2> X3和X4獨立地選自C或N ; R3和R4獨立地選自氫、羥基、滷素、氨基、硝基、三氟甲基、C「C1(I烷基、C2-Cltl烯基、C2-Ciq炔基、C3-Cltl環烷基X6-Cltl芳基或具有5~10個原子的雜芳基，該雜芳基具有至少一個獨立地選自N、O或S的雜原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基或雜芳基任選地被一個或多個取代基取代，該取代基獨立地選自羥基、滷素、氨基、硝基、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-Cltl炔基或C3-Cltl環烷基；以及 R8和R9獨立地選自氫、羥基、滷素、氨基、硝基、三氟甲基、C「C1(I烷基、C2-Cltl烯基、C2-Ciq炔基或C3-Cltl環烷基。
2.權利要求1所述的化合物，其中 X1^ X2> X3和X4獨立地選自C或N ; R3和R4獨立地選自氫、羥基、滷素、氨基、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、苯基或具有5~7個原子的雜芳基，該雜芳基具有至少一個獨立地選自N、O或S的雜原子；以及 R8和R9獨立地為氫。
3.式III所示的化合物，
或其異構體、藥學上可接受的鹽，其中 X1^ X2> X3和X4獨立地選自C或N ; R3和R4獨立地選自氫、羥基、滷素、氨基、硝基、三氟甲基、C「C1(I烷基、C2-Cltl烯基、C2-Ciq炔基、C3-Cltl環烷基X6-Cltl芳基或具有5~10個原子的雜芳基，該雜芳基具有至少一個獨立地選自N、O或S的雜原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基或雜芳基任選地被一個或多個取代基取代，該取代基獨立地選自羥基、滷素、氨基、硝基、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-Cltl炔基或C3-Cltl環烷基；以及R8和R9獨立地選自氫、羥基、滷素、氨基、硝基、三氟甲基、C「C1(I烷基、C2-Cltl烯基、C2-Ciq炔基或C3-Cltl環烷基。
4.權利要求3所述的化合物，其為式IV所示的化合物，
或其異構體、藥學上可接受的鹽，其中 X1^ X2> X3和X4獨立地選自C或N ; R3和R4獨立地選自氫、羥基、滷素、氨基、硝基、三氟甲基、C「C1(I烷基、C2-Cltl烯基、C2-Ciq炔基、C3-Cltl環烷基X6-Cltl芳基或具有5~10個原子的雜芳基，該雜芳基具有至少一個獨立地選自N、O或S的雜原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基或雜芳基任選地被一個或多個取代基取代，該取代基獨立地選自羥基、滷素、氨基、硝基、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-Cltl炔基或C3-Cltl環烷基；以及 R8和R9獨立地選自氫、羥基、滷素、氨基、硝基、三氟甲基、C「C1(I烷基、C2-Cltl烯基、C2-Ciq炔基或C3-Cltl環烷基。
5.權利要求3所述的化合物，其為式V所示的化合物，
或其異構體、藥學上可接受的鹽，其中 \、\、X3和X4獨立地選自C或N ;以及 R3和R4獨立地選自氫、羥基、滷素、氨基、硝基、三氟甲基、C「C1(I烷基、C2-Cltl烯基、C2-Ciq炔基、C3-Cltl環烷基X6-Cltl芳基或具有5~10個原子的雜芳基，該雜芳基具有至少一個獨立地選自N、O或S的雜原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基或雜芳基任選地被一個或多個取代基取代，該取代基獨立地選自羥基、滷素、氨基、硝基、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-Cici炔基或C3-Cici環烷基。
6.權利要求3的化合物，其為式V所示的化合物，
或其異構體、藥學上可接受的鹽，其中 \、\、X3和X4獨立地選自C或N ;以及 R3和R4獨立地選自氫、羥基、滷素、氨基、硝基、三氟甲基、C「C1(I烷基、C2-Cltl烯基、C2-Ciq炔基、C3-Cltl環烷基、苯基或具有5~7個原子的雜芳基，該雜芳基具有至少一個獨立地選自N、0或S的雜原子。
7.權利要求3的化合物，其為式V所示的化合物，
或其異構體、藥學上可接受的鹽，其中 \、\、X3和X4獨立地選自C或N ;以及 R3和R4獨立地選自氫、羥基、滷素、氨基、硝基、三氟甲基、C「C1(I烷基、C2-Cltl烯基、C2-Ciq炔基、C3-C10環烷基、苯基或吡啶基。
8.權利要求3的化合物，其為式V所示的化合物，
或其異構體、藥學上可接受的鹽，其中 \、\、X3和X4獨立地選自C或N ;以及 R3和R4獨立地選自氫、羥基、滷素、氨基、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、苯基或吡啶基。
9.權利要求3的化合物，其為式V所示的化合物，
或其異構體、藥學上可接受的鹽，其中 \、\、X3和X4獨立地選自C或N ;以及 R3和R4獨立地選自氫、氨基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戍基、環己基、乙烯基、稀丙基、丙烯基、丁烯基、稀丁基、苯基或吡澱基。
10.化合物，其選自下組的化合物: 2- 二(吡啶-2基)亞甲基氨基-硒脲 N-甲基-2- 二(吡啶-2基)亞甲基氨基-硒脲 N-乙基-2- 二(吡啶-2基)亞甲基氨基-硒脲 N-烯丙基-2- 二(吡啶-2基)亞甲基氨基-硒脲 N-苯基-2- 二(吡啶-2基)亞甲基氨基-硒脲 N-環丙基-2- 二(吡啶-2基)亞甲基氨基-硒脲 N-環己基-2- 二(吡啶-2基)亞甲基氨基-硒脲 N，N- 二甲基-2- 二(吡啶-2基)亞甲基氨基-硒脲 N-(吡啶-2基)-2- 二(吡啶-2基)亞甲基氨基-硒脲 N-環戊基-2- 二(吡啶-2基)亞甲基氨基-硒脲 N-環丙基-2-(苯基(吡啶-2-基))亞甲基氨基-硒脲 N-甲基-2-(苯基(吡啶-2-基))亞甲基氨基-硒脲 N-烯丙基-2-(苯基(吡啶-2-基))亞甲基氨基-硒脲 N-異丙基-2-(苯基(吡啶-2-基))亞甲基氨基-硒脲 N-異丙基-2- 二(吡啶-2基)亞甲基氨基-硒脲 N- 丁基-2- 二(吡啶-2基)亞甲基氨基-硒脲 N-環己基-2-(苯基(吡啶-2-基))亞甲基氨基-硒脲 N-乙基-2-(苯基(吡啶-2-基))亞甲基氨基-硒脲 N-丙基-2- 二(吡啶-2基)亞甲基氨基-硒脲 N-丙基-2-(苯基(吡啶-2-基))亞甲基氨基-硒脲 N-環戊基-2-(苯基(吡啶-2-基))亞甲基氨基-硒脲 N-環戊基-2-(苯基(嘧啶-2-基))亞甲基氨基-硒脲 N-丙基-2-(苯基(嘧啶-2-基))甲基氨基-硒脲 N-乙基-2-(苯基(嘧啶-2-基))亞甲基氨基-硒脲 N-環己基-2-(苯基(嘧啶-2-基))亞甲基氨基-硒脲 N-烯丙基-2-(苯基(嘧啶-2-基))基亞甲基氨基-硒脲 N-異丙基-2-(苯基(嘧啶-2-基))亞甲基氨基-硒脲N-甲基-2-(苯基(嘧啶-2-基))亞甲基氨基-硒脲 N- 丁基-2-(苯基(嘧啶-2-基))亞甲基氨基-硒脲 N-環丙基-2-(苯基(嘧啶-2-基))亞甲基氨基-硒脲， 或它們的藥學上可接受的鹽。
11.一種藥物組合物，其包含權利要求1~10任一項的化合物，以及至少一種藥學上可接受的載體。
12.一種藥物組合物，其包含權利要求1~10任一項的化合物、一種或多種替尼類抗腫瘤藥物以及至少一種藥學上可接受的載體。
13.權利要求1~10任一項的化合物在製備藥物中的用途，其中所述藥物用於治療受試者的腫瘤。
【文檔編號】C07D239/26GK104177288SQ201310194130
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年5月23日 優先權日:2013年5月23日
【發明者】鍾武, 李松, 黃亞飛, 周辛波, 肖軍海, 李行舟, 鄭志兵 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所