用γ-醛酮清除劑治療炎症和高血壓的方法
2023-05-26 21:21:36
用γ-醛酮清除劑治療炎症和高血壓的方法
【專利摘要】本發明公開了治療炎症、銀屑病和/或高血壓中至少一種的方法，包括對有需要的患者施用有效γ-酮醛清除量的γ-酮醛清除化合物。
【專利說明】用Y-醛酮清除劑治療炎症和高血壓的方法
【技術領域】
[0001]本發明一般涉及治療和預防炎症的領域，更具體地，涉及控制異縮酮(isoketal)和神經縮酮(neuroketal)的領域。
[0002]本發明還涉及治療和預防高血壓的領域，更具體地，涉及通過控制異縮酮和神經縮酮治療和預防高血壓的領域。
[0003]本發明還涉及治療和預防銀屑病的領域，更具體地，涉及通過控制異縮酮和神經縮酮治療和預防銀屑病的領域。
【背景技術】
[0004]炎症是加重各種疾病的主要問題。雖然已使用許多藥理學方法來抑制炎症，且正研發許多新方法，如炎性細胞因子抑制劑等，但是數十年來，炎症的主要治療手段聚焦於通過用非留體抗炎藥(NSAID’s)抑制環氧合酶(COX)來阻止前列腺素的形成。雖然這種方法卓有成效，但是非選擇性和選擇性C0X-2抑制劑的使用都存在嚴重的缺陷。長期使用非選擇性COX抑制劑的主要併發症是其有引起胃潰瘍的傾向。選擇性C0X-2抑制劑的發展最初熱捧為巨大的進步，因為這些藥劑沒有抑制胃中的C0X-1，從而極大地降低了胃潰瘍發生的風險。然而，選擇性C0X-2抑制劑並沒有抑制血小板血栓素的生成，而是抑制導致血栓形成傾向的環前列腺素的生成。就這點而言，用羅非考昔(Rofecoxib)的臨床試驗與心肌梗塞的較高發病率有關，導致其從市場中撤回。
[0005]COX酶抑制劑得到 發展的基本原理是:通過PG合酶形成的終產物前列腺素(PG)有促炎作用，因此通過抑制COX來抑制PG的形成會有抗炎作用。然而，這個理論的主要問題在於，從未實現過柯赫氏法則(Koch』 s postulate)的等效結果來支持這種假設。這意味著雖然NSAID』 s發揮了抗炎作用，但並沒有個體顯示出通過多種PG合酶生成的PG以單獨或組合的方式實際上引發了各個方面的炎症。事實上，已將有效的抗炎作用歸因於形成的許多PG，包括PGD2、PGE2，PGJ2和PGI^28。PG有炎性作用的假設的歷史基礎源於數十年前進行的實驗，其表明將注入皮膚提高了由於注入緩激肽或組胺引起的血管通透性29;3°。然而，沒有文件記載其與炎性細胞滲透物有關，所以這種觀察報告可以簡單地單獨解釋為，當共注射兩種強血管舒張藥時，從毛細血管的體液滲出增加。
[0006]很大程度上忽略了 Salomon和同事幾年前證明的環氧合酶途徑中的內過氧化物中間產物PGH2非酶促地重排形成稱為乙醯腺素(levuglandins，LG)的高反應性的無環Y-酮醛U-KA)31。此外，本發明人還示出通過花生四烯酸的非酶促自由基催化氧化的異前列烷途徑還形成大量的類LG化合物(稱為異LG (IsoLG)或異縮酮(IsoK) )32。在炎症(其與由於由白血球和其它來源所引起的自由基生成的增加而導致的COX』 s途徑的產物的形成增加和IsoP途徑的產物的形成增加有關)情況下，本發明人發現NSAID’s的抗炎作用可以很大程度歸因於抑制LG的形成，並且IsoKs也會對炎症有貢獻。相應地，在不受理論或機理束縛的情況下，本發明人發現了發揮抗炎作用而不限制抗炎PG的形成的這些Y-KA的選擇性清除劑。因此，本發明的化合物沒有呈現出長期使用NSAID引起的副作用。[0007]本文使用的一些縮寫的匯總:F2-異前列烷(F2-1soP)、F4-神經前列烷(F4-NeuroP)、異縮酮(IsoK)、神經縮酮NeuroK)、4-羥基壬烯酸(HNE)、阿茲海默病(AD)、花生四烯酸(AA)、二十二碳六烯酸(DHA)、澱粉樣前蛋白(APP)、乙型澱粉樣(Αβ)、成對螺旋纖維(PHF)、神經纖維纏結(NFT)、吡哆胺(PM)、水楊醯胺(SA)、載脂蛋白E(ApoE)、血管性痴呆(VaD)、路易體痴呆(DLB)、多系統萎縮(MSA)、轉基因的(Tg)、同型半胱氨酸(HCys)、液相色譜法(LC)、電噴射離子化(ESI)、質譜法(MS)、碰撞誘導解離(CID)、腦脊液(CSF)。
[0008]異縮酮是迄今為止鑑別的最活潑的脂質過氧化產物。IsoK幾乎瞬間加合到蛋白質賴氨酸殘基上，且很容易誘導蛋白質-蛋白質交聯。儘管IsoK反應性顯著，本發明人已鑑別出有效攔截(清除)IsoK加合到蛋白質的化合物。
[0009]本發明的IsoK清除劑是本發明的化合物如水楊醯胺(SA)及其類似物。本發明的化合物防止暴露在一般氧化劑-過氧化氫的致死濃度下時細胞中的細胞死亡。
[0010]如本文所示，IsoK是氧化劑引起的細胞損傷/死亡的主要介質。另外，如本文所示，本發明的IsoK清除劑的治療用途在與氧化損傷有關的多種多樣的疾病中具有有益效果O
【專利附圖】
【附圖說明】
[0011]圖1示出Y-KA誘導的蛋白質交聯，其由凝膠電泳進行分析。
[0012]圖2是示出結合到Y-KA的抗體的圖。
[0013]圖3是示出抗體效價的圖。
[0014]圖4是示出抗體效價的圖。
`[0015]圖5是示出用水楊醯胺處理後細胞死亡的圖。
[0016]圖6和7是示出腫脹計算的圖。
[0017]圖8是示出NF-κ B誘導的圖。
[0018]圖9是示出NF-κ B逐步減少的圖。
[0019]圖10是示出NF-κ B活性降低的圖。
[0020]圖11是示出嗜中性細胞計數降低的圖。
[0021]圖12是示出高血壓降低的圖。
【發明內容】
[0022]本發明的一個實施方案是治療炎症的新方法。
[0023]本發明的另一實施方案是通過本發明的至少一種化合物的給藥治療炎症的方法。
[0024]本發明的實施方案的創新之處在於它們挑戰了已被接受了數十年的教條，即因為NSAID's抑制了通過各種PG合酶形成的終產物PG的形成，所以其有抗炎性。
[0025]本發明的實施方案示出￥-1^清除劑至少和標準吧410』 s 一樣有效，其可以導致對基本沒有如今廣泛使用的標準NSAID’s的副作用的新抗炎藥的研發。
[0026]炎症會加重創傷和感染、炎性腸疾病、銀屑病、糖尿病、動脈硬化、哮喘、各種形式的關節炎以及神經退行性疾病等過多的人類疾病的發病。儘管如此，降低炎症水平的現有技術方法目前非常有限。這些包括用NSAID和皮質類固醇進行處理，其均有實質性且嚴重的副作用。非選擇性NSAID’s有(a)導致胃潰瘍、(b)降低腎功能受損的患者的腎功能以及(C)由於抑制血小板功能導致出血的強的傾向。C0X-2的選擇性抑制劑沒有導致胃潰瘍的傾向，但它們與心肌梗塞的較高發病率有關，導致羅非考昔從市場中撤回。這已通過以下事實解釋，即C0X-2抑制劑沒有抑制血小板血栓素的生成，但確實抑制了內皮細胞環前列腺素的生成，其限制了血小板激活並抵消血小板生成的血栓素A2的血管收縮作用。皮質類固醇很明顯有抗炎作用，但長期的皮質類固醇給藥會有許多嚴重的副作用，包括腎上腺萎縮，導致不能對各種應激進行正常反應、感染風險增加、胃腸出血、骨質疏鬆症、體重增加、情緒變化、導致血壓增高的體液瀦流、高血糖、白障眼和青光眼以及無菌性骨壞死。因此，認識到非常需要研發新的抗炎治療劑。研究中或目前正在研發的新抗炎治療劑包括抗細胞因子治療劑、蛋白酶抑制劑、NF-kB抑制劑、信號傳導的小分子抑制劑、活化補體抑制劑以及過氧化物酶體增生物-活化劑受體(PPAR)的活化33。 [0027]毫無疑問，NSAID’s發揮強抗炎作用。然而，有悖論試圖解釋NSAID’s發揮它們的抗炎作用的關鍵機制。佔主導地位的說法一直是NSAID’s的抗炎作用可歸因於其抑制通過不同PG合酶即PGE2、PGD2等形成的多種PG的形成的能力。然而，非常令人驚訝地是，從沒有出現過任何終產物PG或終產物PGs的組合實際引起真的炎症。因此，從未實現過柯赫氏法則(Koch』 s postulate)的等效物來支持炎症是由終產物PGs引起的那個觀點。事實上，如前所述，大量的研究已描述了 PGE2、PGDjPPGI2的抗炎作用卜28。這其中便鋪設下需要解釋的真正的難題。最近2009年的Scher和Pillinger的題為「The Ant1-1nflammatoryEffects of Prostaglandins (前列腺素的抗炎作用)」的論文中總結到:「越來越清楚的是，確認PG專有促炎作用的任何範例既是有限的，又需要修正」18。
[0028]公認的發炎過程的另一個重要方面是白血球會聚集到炎症位點。雖然很好地確認了這些炎性細胞的激活上調了導致PG形成增加的C0X-2的表達，但這還伴有由這些細胞通過NADPH氧化酶等生成活性氧(ROS)。因此，已認識到氧化應激也是炎症的重要組成部分，但反之亦然，氧化應激也會導致炎症的發展34。
[0029]因此，本發明人解決的兩個重要問題是:(a)為什麼COX抑制劑是抗炎的，和(b)在氧化應激產物和促炎的COX途徑的產物之間是否存在一些共性。如前所述，很難將COX途徑的酶促生成的各種終產物的產生歸因於炎症，因為總的來說已顯示出這些產物能發揮抗炎作用。
[0030]然而，有之前被其他人忽略的COX途徑的其它產物。具體地，其是通過PGH2非酶重排形成的無環Y-酮醛(Y-KA)產物。1989年Robert Salomon博士發現了這些產物，其顯示出可快速加合到蛋白質的賴氨酸殘基，且經由進一步反應形成的大量的蛋白質-蛋白質和DNA交聯35;36。他將這些化合物按其與乙醯丙酸的結構相似性命名為乙醯腺素(LG)E2和仏(見下列示意圖):
[0031]
【權利要求】
1.治療炎性自身免疫反應的方法，其通過對有需要的患者施用有效量的至少一種Y-KA清除劑化合物來進行。
2.抑制Y-KA及其衍生物的形成的方法，包括對有需要的患者施用以下化學式的有效Y-KA清除化合物:
3.抑制Y-KA及其衍生物的形成的方法，包括對有需要的患者施用以下化學式的有效Y-KA清除化合物:
4.治療、預防或緩解炎性自身免疫反應的方法，包括對有需要的患者施用以下化學式的化合物:
5.治療、預防或緩解炎性自身免疫反應的方法，包括對有需要的患者施用以下化學式的化合物:
6.如權利要求1-5中一項所述的方法，其中所述化合物具有以下化學式:.NH2
7.如權利要求1-5中的一項所述的方法，其中所述化合物具有以下化學式:
8.如權利要求1-5中的一項所述的方法，其中所述化合物具有以下化學式:
9.如權利要求1-5中的一項所述的方法，其中所述化合物具有以下化學式:
10.如權利要求1-9中的一項所述的方法，其中所述炎性反應與克羅恩病、炎症性腸病、和潰瘍性結腸炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、慢性阻塞性肺疾病以及自身免疫疾病如格雷夫斯氏病、類風溼關節炎、系統性紅斑狼瘡和銀屑病有關。
11.如權利要求1-9中的一項所述的方法，其中所述炎性反應與類風溼關節炎、骨關節炎、炎性關節病(例如強直性脊柱炎、銀屑病關節炎、萊特爾氏症候群)、急性痛風、痛經(月經痛)、轉移性骨痛、頭痛和偏頭痛、術後痛、炎症和組織損傷引起的中度到重度痛、發熱(發燒)、腸梗阻以及腎絞痛有關。
12.如權利要求1-9中的一項所述的方法，其中所述患者需要治療以為有需要的患者:(a)減少炎症、疼痛或發燒；(b)治療胃腸失調；(c)促進創傷癒合；(d)治療或逆轉胃腸、腎臟和/或呼吸道的毒性；(e)治療炎性疾病；(f)降低高血壓，和/或(f)治療眼科疾病。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述胃腸失調是炎症性腸病、克羅恩病、胃炎、腸道易激綜合症、便秘、潰瘍性結腸炎、胃潰瘍、應激性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多、消化不良、胃輕癱、佐林格-埃利森症候群、胃食管返流疾病、細菌感染、短腸(吻合術)症候群或與系統肥大細胞增生症或嗜鹼細胞性白血病和血組胺過多有關的分泌過多狀態。
14.如權利要求12所述的方法，其中所述創傷可以是潰瘍。
15.如權利要求12所述的方法，其中所述炎性疾病可以是心血管疾病、對缺血性器官的再灌注損傷、血管生成、關節炎、哮喘、支氣管炎、早產、腱炎、粘液囊炎、自身免疫性疾病、免疫紊亂、皮膚相關的病症、瘤形成、疾病中的炎性過程、肺部炎症、中樞神經系統紊亂、過敏性鼻炎、呼吸窘迫症候群、內毒素休克症候群、微生物感染、細菌引起的發炎、病毒引起的發炎、泌尿障礙、泌尿系統失調、內皮功能紊亂、器官惡化、組織惡化、性功能障礙或激活以及炎症部位的中性粒細胞的粘連和浸潤。
16.治療炎症、銀屑病和/或高血壓中至少一種的方法，包括對於有需要的患者施用有效量的以下化學式的化合物:
17.治療炎症、銀屑病和/或高血壓中至少一種的方法，包括對有需要的患者施用有效量的以下化學式的化合物:
18.如權利要求16或17所述的方法，其中所述化合物具有以下化學式:
19.如權利要求16或17所述的方法，其中所述化合物具有以下化學式:.NH2NH2
20.如權利要求16或17所述的方法，其中所述化合物具有以下化學式:
21.如權利要求16或17所述的方法，其中所述化合物具有以下化學式:
22.用於治療炎症、銀屑病和/或高血壓中的至少一種的藥物的製備方法，包括將具有以下化學式表示的結構的化合物:
23.用於治療炎症、銀屑病和/或高血壓中的至少一種的藥物的製備方法，包括將具有以下化學式表示的結構的化合物:
24.化合物用於治療炎症、銀屑病和/或高血壓中的至少一種的用途，其中所述化合物具有由以下化學式表示的結構:
25.化合物用於治療炎症、銀屑病和/或高血壓中的至少一種的用途，其中所述化合物具有由以下化學式表示的結構:
【文檔編號】A61K31/435GK103796648SQ201280044440
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年7月12日 優先權日:2011年7月12日
【發明者】L·傑克遜·羅伯茨, 維卡塔拉曼·阿馬爾納特, 大衛·G·哈裡森 申請人:範德比爾特大學