阿戈美拉汀固體製劑的製作方法
2023-05-27 16:28:31 3
專利名稱：：阿戈美拉汀固體製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及藥物製劑領域，具體的涉及阿戈美拉汀固體分散體及製備方法以及包含該固體分散體的製劑。
背景技術：
：阿戈美拉汀片(agomelatinetablets)由法國施維雅公司開發，規格是25mg,其商品名為維度新，Valdoxan/Thymanax。主要用於成人抑鬱症的治療，2009年2月獲得歐盟的上市批准，是世界上第一個褪黑激素受體激動劑抗抑鬱藥。其分子結構式如下H3阿戈美拉汀溶解性欠佳，其在pH=I.O的鹽酸溶液，在pH=4.5的醋酸鹽緩衝液，在pH=6.8的磷酸鹽緩衝液和水中幾乎不溶，因此在製劑工藝中需要提高其溶出度以增強其生物利用度。溶解性差的藥物在製劑開發中帶來了技術困難，主要是低溶出度導致吸收困難或生物利用度下降，因此需要解決溶解性差藥物的溶出問題。專利CN102218050A公開了一種製備阿戈美拉汀片的製備方法。其通過將阿戈美拉汀進行微粉化以提高溶出度的效果，特別是達到較小的顆粒度可以達到良好的溶出效果。但是對藥物進行微粉化需要專用的氣流粉碎設備，生產上比較繁瑣，需要對藥物進行顆粒度的質量控制，這都降低了生產效率。固體分散體是藥物以分子，無定形或微晶狀態高度分散在固體載體中的系統，許多研究者對固體分散體進行了廣泛深入的研究，證明將難溶性藥物製備成為固體分散體是提高其溶解度和溶出速度的方法之一。熱熔擠出法是固體分散體製備方法之一。該方法通過在加熱的單螺杆或雙螺杆擠出機中，實現物料的傳送，剪切混合和熔融擠壓，相對傳統的製備方法，該法生產效率高，不需要溶劑，適合工業化生產等特點。
發明內容本發明提供了一種新的阿戈美拉汀固體分散體及其製備方法，及含該固體分散體的固體製劑。本發明的第一方面，提供了一種阿戈美拉汀的固體分散體，其中包括a)阿戈美拉汀；b)載體；所述載體選自聚維酮、共聚維酮、泊洛沙姆、聚乙二醇中的一種或幾種，其中阿戈美拉汀與載體的重量比例為I:0.5至I:5之間。聚維酮(PVP)是一種白色到乳白色、無臭或幾乎無臭的吸溼性細粉，主要成分為I-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物。聚維酮對熱穩定性好，以聚維酮為載體的組合物主要用於提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度。共聚維酮為水溶性有機高分子化合物，是I-乙烯基-2-吡咯烷酮(PVP)與醋酸乙烯酯(VA)的共聚物(簡稱PVP/VA)。由於共聚維酮分子是PVP和VA的共聚結構，因此它兼具了兩者的性質，共聚維酮保留了PVP良好的水溶性、粘結性和成膜性，又比PVP具有相對低得多的吸水性和更為寬廣的溶解性能、更好的塑性和更強的表面活性，對疏水性表面的親和力比聚維酮(PVP)大。用於本發明的聚維酮(PVP)和共聚維酮可以通過公知的方法產生，或者可以選自市售的產品，市售商品例子包括「PlasdoneK-25」「PlasdoneK_29/32」、「PlasdoneS-630」(InternationalSpecialtyProducts)或「Kollidon25，，、「Kollidon30，，、「Kollidon12PF，，、「Kollidonl7PF，，、「KollidonVA64」、「KollidonVA64Fine」(BASF)等。泊洛沙姆是非離子型的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，用於本發明的泊洛沙姆選擇常溫下為固態的型號，比如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407。聚乙二醇選擇是固態等級，比如PEG1000，PEG1500、PEG1540、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG20000等。當高分子聚合物用量太少，阿戈美拉汀無法與載體形成的固體分散體，但當高分子聚合物用量太多，會導致在製劑工藝上的困難。比如由於高分子用量過多，會導致其他輔料使用量上受到限制，而產生一些比如物料流動性，可壓性不好，以及片子崩解時間過長等製劑工藝中遇到的問題。本發明人通過大量的實驗篩選發現當阿戈美拉汀與載體的比例為I:0.5至I:5之間可以獲得滿意性能固體分散體，此時既能滿足製備成為固體分散體，又能滿足製劑工藝的需要。阿戈美拉汀與載體的重量比例優選為I:0.5至I:3之間，更優選為I:I至I:3之間。本發明的第二方面，提供了一種製備上述的阿戈美拉汀固體分散體的方法，包含以下步驟(I)將阿戈美拉汀與所述載體混合；(2)將步驟「I」得到的混合物通過熱熔擠出機製備得到固體分散體。其中熱熔擠出機的加熱溫度優選控制100-160°C之間。根據本發明的方法製備得到的阿戈美拉汀固體分散體，其中阿戈美拉汀以無定型狀態存在。將本發明的阿戈美拉汀固體分散體，放在溫度40±2°C，相對溼度為75±5%的環境中，放置6個月，X射線衍射圖譜表明，這些分散體在放置6月後，依然以無定形狀態存在，說明固體分散體穩定。本發明的第三個方面提供了含有本發明所述的阿戈美拉汀固體分散劑的固體制齊U，所述固體製劑可以為片劑或膠囊劑。上述阿戈美拉汀固體製劑中還含有適量的藥學上可接受的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等輔料。通過將熱熔擠出製備提到的固體分散體進行粉碎後，再與上述輔料進行混合即可進行壓片，進一步製備即得上述固體製劑。適合本發明的阿戈美拉汀固體製劑的稀釋劑包括甘露醇、乳糖、微晶纖維素、澱粉、玉米澱粉、部分預膠化澱粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、普魯蘭糖、糊精、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、麥芽糖醇。適合本發明的阿戈美拉汀固體製劑的崩解劑包括羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮，優選羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮。適合本發明的阿戈美拉汀固體製劑的粘合劑包括羥乙基纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、澱粉糖漿、山梨醇、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、馬鈴薯澱粉、部分預膠化澱粉、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素。適合本發明的阿戈美拉汀固體製劑的潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、微粉矽膠。本發明提供的阿戈美拉汀固體分散體質量穩定，所得到固體製劑具有良好體外溶出性能，並且製備固體分散體的方法簡單，清潔，適合工業化生產。圖I為阿戈美拉汀原料藥的X-射線粉末衍射圖譜；圖2為實施例2製備的阿戈美拉汀固體分散體的X-射線粉末衍射圖譜；圖3是共聚維酮的X-射線粉末衍射圖譜。具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步的詳細說明，但並不局限於下述的實施例。其中是指「重量％」。為證明該技術的優點，實施例1-14所用的阿戈美拉汀為同一批次原料，具有相同顆粒度。實施例I阿戈美拉汀固體分散體的製備稱取IOg阿戈美拉汀和5g聚維酮(型號Kollidon12PF)混合均勻後加入到熱熔擠出機中，擠出機的溫度設定為100°c。實施例2阿戈美拉汀固體分散體的製備稱取IOg阿戈美拉汀和5g共聚維酮(型號KollidonVA64)混合均勻後加入到熱熔擠出機中，擠出機的溫度設定為130°C。實施例3阿戈美拉汀固體分散體的製備稱取IOg阿戈美拉汀和IOg聚維酮(型號Kollidon30)混合均勻後加入到熱熔擠出機中，擠出機的溫度設定為160°C。實施例4阿戈美拉汀固體分散體的製備稱取IOg阿戈美拉汀和5g聚維酮(型號Kollidon12PF)，5g泊洛沙姆407混合均勻後加入到熱熔擠出機中，擠出機的溫度設定為120°C。實施例5稱取IOg阿戈美拉汀和5g共聚維酮(型號KollidonVA64)，5g泊洛沙姆188混合均勻後加入到熱熔擠出機中，擠出機的溫度設定為120°C。實施例6阿戈美拉汀固體分散體的製備稱取IOg阿戈美拉汀和IOg聚維酮(型號Kollidon12PF)，IOg泊洛沙姆188混合均勻後加入到熱熔擠出機中，擠出機的溫度設定為130°C。實施例7阿戈美拉汀固體分散體的製備稱取IOg阿戈美拉汀和30g共聚維酮(型號KollidonVA64)，20g泊洛沙姆407混合均勻後加入到熱熔擠出機中，擠出機的溫度設定為130°C。實施例8阿戈美拉汀固體分散體的製備稱取IOg阿戈美拉汀和IOg聚維酮(型號Kollidon30)，IOgPEG6000混合均勻後加入到熱熔擠出機中，擠出機的溫度設定為150°C。實施例9阿戈美拉汀固體分散體的製備稱取IOg阿戈美拉汀和20g共聚維酮(型號KollidonVA64)，30gPEG6000混合均勻後加入到熱熔擠出機中，擠出機的溫度設定為130°C。實施例10阿戈美拉汀固體分散體的製備稱取IOg阿戈美拉汀和IOg聚維酮(型號Kollidon12PF)，20gPEG4000混合均勻後加入到熱熔擠出機中，擠出機的溫度設定為130°C。實施例11阿戈美拉汀片，處方如下權利要求1.一種阿戈美拉汀的固體分散體，包括a)阿戈美拉汀；b)載體；所述載體選自聚維酮、共聚維酮、泊洛沙姆、聚こニ醇中的ー種或幾種，其中阿戈美拉汀與載體的重量比例為I:O.5至I:5之間。2.權利要求I的阿戈美拉汀固體分散體，其中阿戈美拉汀與所述載體的重量比例為IO.5至I:3之間。3.根據權利要求2的阿戈美拉汀固體分散體，其中阿戈美拉汀與所述載體的重量比例為I:I至I:3之間。4.根據權利要求I的阿戈美拉汀固體分散體，其特徵在於將阿戈美拉汀與所述載體通過熱熔擠出機製備得到。5.根據權利要求4所述的阿戈美拉汀固體分散體，其特徵在於熱熔擠出機的加熱溫度控制在100-160°C之間。6.根據權利要求5所述的阿戈美拉汀固體分散體，其特徵在於所述阿戈美拉汀以無定形狀態存在。7.製備如權利要求I的阿戈美拉汀固體分散體的方法，包含以下步驟1)將阿戈美拉汀與所述載體混合；2)將步驟「I」得到的混合物通過熱熔擠出機製備得到固體分散體。8.根據權利要求7所述的方法，其中熱熔擠出機的加熱溫度控制在100-160°C之間。9.ー種固體製劑，其特徵在於含有如權利要求I所述阿戈美拉汀的固體分散體。10.根據權利要求9的固體製劑，所述固體製劑選自片劑或膠囊劑。全文摘要本發明提供了一種阿戈美拉汀固體製劑。該固體製劑通過將阿戈美拉汀與載體進行熱熔擠出得到阿戈美拉汀的固體分散體，固體分散體進一步可製備成為固體製劑。本發明提供的產品溶出良好，質量可控。文檔編號A61K9/14GK102670514SQ20121014347公開日2012年9月19日申請日期2012年4月29日優先權日2012年4月29日發明者代孔恩,彭俊清,李巧霞,胡李斌,葛光華申請人:浙江華海藥業股份有限公司