通過作用於nei網絡治療血管病變的藥物的製作方法
2023-05-27 10:53:56 1
專利名稱：通過作用於nei網絡治療血管病變的藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類用於治療血管病變的藥物；更具體地說，涉及一類能積極作用於神經-內分泌-免疫系統網絡(NEI網絡)共有的信息分子(如神經遞質、神經肽、激素、細胞因子)及其受體、或能影響共有信息分子及其受體的信號轉導通路、從而治療血管病變的藥物；還進一步涉及這些藥物的製備方法。
背景技術：
腦血管病、心血管病、周圍血管病及糖尿病微血管病變等血管性疾病成為嚴重危害人類健康的重大疾病，其中腦血管病、心血管病分別為導致人類死亡的第一、三位疾病。據《CCEP項目2004年的執行情況及成果》報導，我國每年大約有260萬人死於急性心腦血管病，平均每天7000人死亡，每12秒死亡1人。因而急需建立具有中國特色、包括傳統中醫藥在內的血管病變防治的新藥物、新途徑和新方法。
NEI網絡(神經-內分泌-免疫網絡，Neuro-endocrine-immunityNetwork)是當代醫學和分子生物學研究的前沿問題，其概念由Besedovsky於1977年提出。神經、內分泌、免疫系統各司其職，又相互協調；越來越多的研究證實，神經系統通過其廣泛的外周神經突觸及其分泌的神經遞質和眾多的內分泌激素、甚至還有神經細胞分泌的細胞因子，來共同調控著免疫系統的功能；而免疫系統通過免疫細胞產生的多種細胞因子和激素樣物質反饋作用於神經內分泌系統，三個系統進行信息溝通的生物學物質基礎是各種神經遞質、神經肽、細胞因子、激素等，其細胞表面都有接收這些信息分子的受體，同時也能分泌這些信息分子，從而使三大功能系統形成人體穩態機制的多維立體網絡結構。現代NEI網絡的研究不僅是基礎醫學研究的前沿，在臨床醫學領域也有重大的發展。分子生物學研究進展使我們能夠更深入地了解各種激素、細胞因子等及其受體的基因表達和調控機制，從而更深刻地認識神經、內分泌、免疫系統之間的相互聯繫及其在發病和治療中的重要價值。其首先被引入類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的病因研究中，並取得了可喜的成果。
同時，神經、內分泌、免疫各系統在動脈粥樣硬化、急性心梗、心衰、高血壓、腦梗塞、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經病、糖尿病視網膜病變等血管性疾病發生和演變進程中所起的作用也日益得到人們的重視。如以動脈粥樣硬化為例近年來，源自神經系統內部的神經體液因素對動脈粥樣硬化形成的影響逐漸受到人們的關注，神經系統分泌的血管緊張素、神經肽Y、血管活性腸肽、生長抑素和血管肽素、降鈣素基因相關肽等信息分子作為神經體液調節的主要物質基礎，一方面可作為遞質或調質，通過影響心血管中樞神經元的活動，實現對心血管活動的調節；另一方面，可直接或間接作用於血管，影響血管內皮的功能和平滑肌細胞的增殖，對動脈粥樣硬化的形成起著重要的作用。另外免疫系統及其分泌的白細胞介素、腫瘤壞死因子、幹擾素等細胞因子在動脈粥樣硬化斑塊形成以及血管壁發生的炎性級聯反應過程中的作用也已經得到人們的共識。
綜合近年來的文獻資料分析，雖然神經、內分泌、免疫各分系統在血管性疾病的發生機制及防治中已有論述，但目前還未有運用NEI網絡理論探討研究和防治血管病變的報導，經中國醫學科學院醫學信息研究所檢索中國生物醫學文獻資料庫(1978-2005)及美國醫學文獻資料庫(1966-2005)的結果顯示，未檢索到「神經、內分泌、免疫網絡與血管病變相關性」的國內外文獻報導。
中醫學所說的絡脈是從經脈支橫別出、逐層細分、縱橫交錯、遍布全身、廣泛分布於臟腑組織間的網絡結構，是維持生命活動和保持人體內環境穩定的網絡系統。絡脈又分為經絡之絡(氣絡)和脈絡之絡(血絡)，經絡之絡運行經氣，脈絡之絡運行血液，共同發揮著「氣主煦之，血主濡之」的正常生理功能。「經氣」通過氣絡面性彌散到臟腑肌膚、四肢百骸，激發生命活力，維持人體物質代謝與能量代謝，發揮溫煦充養、防禦衛護、信息傳達、調節控制的作用，實現臟腑間信息傳遞與功能協調，維持機體內外環境的穩態。氣絡與NEI網絡在多維立體網絡系統、生命運動的穩態機制、整體系統的生命觀、生命運動的功能狀態研究、符合生物-心理-社會醫學模式的轉變等共性特徵方面高度相似，揭示氣絡與NEI網絡具有高度相關性和內在一致性。神經遞質、神經肽、激素、細胞因子等信息分子及其受體不僅是NEI網絡通用的生物學物質基礎，同時也應是氣絡在分子水平上的生物學基礎。綜合以上認識，本發明人由此提出「氣絡-NEI網絡」的概念。
基於氣血相關的絡病理論特色，氣血可分不可離，氣為血之帥，氣絡病變可引起脈絡舒縮功能及血液運行障礙。「氣絡-NEI網絡」概念的提出，可以使人們從更廣泛的視角去認識神經、內分泌、免疫各系統及其調控失常對血管病變的影響，更深入地探討「氣絡-NEI網絡」在血管發病過程中的作用機制，有助於更深刻地認識血管病變發生發展的病理演變規律，同時也有利於揭示藥物在血管病變中的作用途徑、作用環節和作用靶點，以及在絡病理論指導下能夠運用兩千年傳統的通絡治法及通絡藥物來提高此類嚴重危害人類健康的重大疾病的防治水平。
發明內容
本發明人創造性地將氣絡-NEI與血管病變聯繫起來並發現，通過施用能積極作用於NEI網絡共有的所說信息分子及其受體、或所說共有信息分子及其受體的信號轉導通路的藥物(包含單味中藥、中藥組合物及其製劑、化學有效成分、藥用組合物及其製劑、生物有效成分、藥用組合物及其製劑)，就能夠治療血管病變，並據此篩選了相應的藥物，用於治療血管病變，比如高血壓，冠心病，糖尿病，高脂血症以及臨床上與動脈硬化、血栓、微循環障礙等有關的其它疾病。
因此，本發明的一個目的是，提供按中醫絡病理論劃分的七類已知能積極作用於NEI網絡共有的信息分子(例如神經遞質、神經肽、激素、細胞因子)及其受體、和/或共有信息分子及其受體的信號轉導通路的藥物(包含單味中藥、中藥組合物及其製劑、化學有效成分、藥用組合物及其製劑、生物有效成分、藥用組合物及其製劑)在製備治療血管病變、包括心腦血管疾病、高脂血症、糖尿病微血管併發症(如糖尿病並發的眼底病變、腎臟病變、心腦血管病變等、糖尿病足)、血栓等的藥物中的應用。
本發明的另一個目的是，提供一類能通過積極作用於NEI網絡共有的所說信息分子及其受體、或能積極影響所說共有信息分子及其受體的信號轉導通路、從而治療血管病變的新藥物(包含單味中藥、中藥組合物及其製劑、化學有效成分、藥用組合物及其製劑、生物有效成分、藥用組合物及其製劑)；本發明的一個進一步的目的是，提供這些藥物的製備方法。
與NEI網絡有關的信息分子至少包括以下幾類(1)神經遞質及激素乙醯膽鹼、多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、5-羥色胺、組胺、穀氨酸、門冬氨酸、γ-氨基丁酸、甘氨酸、P物質及其它速激肽、阿片肽(β-內啡肽、強啡肽、腦啡肽)、下丘腦調節肽及神經垂體肽(生長抑素)、血管升壓素、催產素、腦-腸肽(血管活性腸肽、胃泌素、促胰液素、膽囊收縮素、神經降壓素、胃動素、胰高血糖素、胃泌素釋放肽等)、降鈣素基因相關肽、神經肽Y、血管緊張素II、心房鈉尿肽、腺苷、ATP、一氧化氮、一氧化碳、花生四烯酸及其衍生物(前列腺素類)、神經類固醇、促腎上腺皮質激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、絨毛膜促性腺激素(CG)、黃體生成素(LH)、卵胞刺激素(FSH)、生乳素(PRL)、促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)、生長激素釋放激素(CHRH)、甲狀旁腺激素相關蛋白、胰島素樣生長因子；(2)細胞因子幹擾素類(IFN-α、IFN-β、IFN-γ)、白細胞介素類(IL)IL-(1～18)、腫瘤壞死因子(TNF-α、TNF-β)、集落刺激因子(粒細胞-CSF、巨噬細胞-CSF、粒巨噬細胞-CSF)、紅細胞生成素、轉化生長因子(TGF-α、TGF-β)。
(3)受體包括細胞表面受體(離子通道型受體、G蛋白耦聯型受體、酪氨酸蛋白激酶耦聯受體、酶活性受體)和細胞內受體。
(4)細胞信號轉導通路包括Ras蛋白信號通路、Rho通路、第二信使系統的信號傳遞途徑、受體酪氨酸激酶信號轉導途徑、非受體酪氨酸激酶信號途徑(Src非受體酪氨酸激酶信號途徑、Bcr/Abl非受體酪氨酸激酶信號途徑、JAK-STAT信號轉導通路)、受體耦聯絲氨酸/蘇氨酸激酶信號轉導(TGF-β/Smad信號轉導通路)、磷脂醯肌醇-3激酶(PI3K)-AKT通路、粘附分子信號途徑、核受體信號轉導、Wnt信號轉導、MAPK信號轉導通路、細胞凋亡信號途徑、細胞周期調控信號途徑、Notch信號轉導通路等。
本發明人結合現代醫學，總體考察了這些信息分子在血管病變的發病中的作用和機制，並具體研究和評價了影響這些生物分子的藥物在治療血管病變中的效果。
具體地說，經過長期研究，發明人從傳統中藥中篩選出了作用於上述NEI網絡信息分子的七類藥物，這七類藥物分別是榮養絡脈類、流氣暢絡類、化瘀通絡類、散結通絡類、祛痰通絡類、祛風通絡類、解毒通絡類藥物；並且發現這些中藥或中藥組合物可以通過作用於以上一種或一種以上的信息分子、或受體、或通道而起到治療血管病變、尤其心腦血管疾病的作用，而且通過將這七類藥物進行不同組合，可以發揮更好的治療作用。
因此，本發明的一個方面涉及選自榮養絡脈類，流氣暢絡類，化瘀通絡類，散結通絡類，祛痰通絡類，祛風通絡類，解毒通絡類中的一種或多種藥物在製備治療血管病變的藥物中的應用，其中
榮養絡脈類中藥包括黃芪、鹿茸、阿膠、沙參、麥冬、紫河車、附子、肉桂、乾薑、生地黃、西洋參、黨參、白朮、山藥、甘草、熟地黃、白芍、何首烏、石斛、枸杞子、女貞子、桑寄生、仙靈脾、巴戟天、肉蓯蓉、菟絲子、杜仲、續斷、淫羊藿、牛膝。
流氣暢絡類中藥包括薤白、降香、乳香、桂枝、檀香、細辛、麝香、冰片、馬錢子、麻黃、旋覆花、薄荷、桑葉、菊花、柴胡、升麻、藿香、佩蘭、厚樸、陳皮、青皮、木香、香附、枳實。
化瘀通絡類中藥包括水蛭、土鱉蟲、雞血藤、當歸、桃仁、虻蟲、大黃、丹參、川芎、紅花、延胡索、鬱金、益母草、牛膝、三七、五加皮、丹皮、元胡、乳香、沒藥、僵蠶、水紅花子、王不留行、五靈脂、延胡索。
散結通絡類中藥包括鱉甲、莪朮、穿山甲、三稜、山楂核、橘核、露蜂房、斑蟊、牡蠣、龍骨、血竭、鬼箭羽、海藻、昆布。
祛痰通絡類中藥包括白附子、白芥子、竹瀝、皂莢、天南星、天竺黃、絲瓜絡、蒼朮、白豆蔻、砂仁、草豆蔻、半夏、杏仁、桔梗、款冬花、蘇子、貝母、枇杷葉。
祛風通絡類中藥包括鉤藤、蜈蚣、地龍、僵蠶、羚羊角、全蠍、蟬蛻、烏梢蛇、雷公藤、忍冬藤、青風藤、海風藤、絡石藤、天仙藤、菊花、荊芥、防風、蘇葉、天麻、石決明、羌活、獨活、威靈仙、秦艽。
解毒通絡類中藥包括牛黃、土茯苓、石膏、知母、犀角、龍膽草、夏枯草、金銀花、連翹、板藍根、大青葉、蒲公英、黃芩、黃連、黃柏、山梔、白頭翁、玄參、赤芍、白花蛇舌草。
本發明的另一個方面涉及提供可用於治療血管病變，例如高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血症以及臨床上與動脈硬化、血栓、微循環障礙等有關的疾病的藥物組合物，屬於中藥組合物的包括以上七類中的至少兩類(包括兩類)，每一類有至少一種中藥，例如一種、兩種或多種中藥。
在中藥組合物的所有情況下，組合物中任何兩種中藥原料的重量比可以是0.1-2∶0.1-2，優選0.5-1.5∶0.5-1.5，更優選0.8-1.2∶0.8-1.2，例如，一種中藥組合物包括A和B，那麼A和B的重量比可以是0.1-2∶0.1-2，優選0.5-1.5∶0.5-1.5，更優選0.8-1.2∶0.8-1.2。如果一種中藥組合物包括A、B和C三種原料，那麼A∶B∶C的重量比可以是0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，優選0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更優選0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2，依此類推。
根據一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自榮養絡脈類，和化瘀通絡類的每一類中的至少一種。
根據本發明的一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自祛痰通絡類和祛風通絡類的每一類中的至少一種。
根據本發明的另一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自榮養絡脈類，流氣暢絡類和化瘀通絡類的每一類中的至少一種。
根據本發明的另一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自流氣暢絡類，化瘀通絡類，祛痰通絡類和祛風通絡類的每一類中的至少一種。
根據本發明的另一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自榮養絡脈類，流氣暢絡類，化瘀通絡類，祛痰通絡類和祛風通絡類的每一類中的至少一種。
根據本發明的另一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自榮養絡脈類，化瘀通絡類，散結通絡類，祛痰通絡類，祛風通絡類，解毒通絡類的每一類中的至少一種。
根據本發明的另一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自榮養絡脈類，流氣暢絡類，化瘀通絡類，散結通絡類，祛痰通絡類，祛風通絡類和解毒通絡類的每一類中的至少一種。
根據本發明的另一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自榮養絡脈類，流氣暢絡類，化瘀通絡類和散結通絡類的每一類的至少一種。
根據本發明的另一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自榮養絡脈類，流氣暢絡類，化瘀通絡類，散結通絡類和祛痰通絡類的每一類中的至少一種。
根據本發明的另一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自榮養絡脈類，流氣暢絡類，化瘀通絡類，散結通絡類，祛痰通絡類和祛風通絡類的每一類中的至少一種。
根據本發明的另一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自流氣暢絡類，化瘀通絡類，散結通絡類，祛痰通絡類，祛風通絡類和解毒通絡類的每一類中的至少一種。
根據本發明的另一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自化瘀通絡類，散結通絡類，祛痰通絡類，祛風通絡類和解毒通絡類的每一類中的至少一種。
根據本發明的另一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自散結通絡類，祛痰通絡類，祛風通絡類和解毒通絡類的每一類中的至少一種。
根據本發明的另一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自祛痰通絡類，祛風通絡類和解毒通絡類的每一類中的至少一種。
根據本發明的另一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自祛風通絡類和解毒通絡類的每一類中的至少一種。
根據本發明的另一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自榮養絡脈類，化瘀通絡類，散結通絡類和解毒通絡類的每一類中的至少一種。
根據本發明的另一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自榮養絡脈類，化瘀通絡類，散結通絡類，祛痰通絡類和祛風通絡類的每一類中的至少一種。
根據本發明的另一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自榮養絡脈類，流氣暢絡類，化瘀通絡類，散結通絡類和祛風通絡類的每一類中的至少一種。
根據一個更優選的實施方案，本發明的中藥組合物包括人參和丹參，二者的重量比為0.1-2∶0.1-2，優選0.5-1.5∶0.5-1.5，更優選0.8-1.2∶0.8-1.2。
根據另一個更優選的實施方案，本發明的中藥組合物包括蜈蚣+半夏+全蠍，三者的重量比為0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，優選0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更優選0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2。
根據另一個更優選的實施方案，本發明的中藥組合物包括蜈蚣+天南星+雞血藤+枳實，四者的重量比為0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，優選0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更優選0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2。
根據另一個更優選的實施方案，本發明的中藥組合物包括蜈蚣+半夏+水蛭+人參+桂枝，五者的重量比為0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，優選0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更優選0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2。
根據另一個更優選的實施方案，本發明的中藥組合物包括黃芪+土茯苓+獨活+川芎+鱉甲+天南星，六者的重量比為0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，優選0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更優選0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2。
根據另一個更優選的實施方案，本發明的中藥組合物包括蜈蚣+半夏+水蛭+人參+桂枝+鱉甲+赤芍，其中七者的重量比為0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，優選0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更優選0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2。
可以按常規方法來製備本發明的中藥組合物，例如可以通過將各種原料用原料總重量的200％-1000％的水煎煮一次或多次，取各次的濾液合併製成口服液；或者通過將各種原料粉碎，製成散劑，或製成蜜丸或水丸；或者通過將各種原料加原料總重量的200％-1000％的水煎煮一次或多次，取各次的濾液合併，濃縮，製成濃縮丸或膠囊；或者通過用水或有機溶劑例如乙醇、丙酮等提取各種原料的有效成分後，再將所有有效成分合併，用賦型劑製成適宜的劑型，例如顆粒製劑或注射液製劑。
本發明的中藥組合物可以採取口服液、膠囊、片劑、飲片、針劑、丸劑、濃縮製劑、顆粒製劑等任何一種適於臨床應用的劑型存在。本發明的中藥組合物不限於任何特定劑型。
組合物的中藥類型組合可以根據中醫臨床辨證來決定。例如，臨床辨證為氣血兩虛和心血瘀阻，可以採用榮養絡脈類和和化瘀通絡類藥物的組合。臨床辨證為痰濁壅塞、血脈凝滯者，可以採用祛痰通絡類和祛風通絡類的中藥組合。臨床辨證為痰濁壅塞，風邪、毒邪侵襲絡脈，可以採用祛痰通絡類，祛風通絡類和解毒通絡類的中藥組合。
本發明的中藥組合物的給藥量不是特別限制的，但可以根據病人的體重、年齡、具體疾病、劑型、醫生的臨床經驗來決定，但通常劑量是5-400g原料藥量總和/日，優選30-200g原料藥量總和/日，可以分一次或多次給藥。
具體實施例方式
下面對本發明所涉及的內容結合以下具體實施例及藥理試驗內容，逐一進行詳細說明。
實施例1 一類屬於榮養絡脈類並通過調節NEI網絡以治療血管性疾病的中藥榮養絡脈藥主要以補益藥為主，滋榮溫養絡中氣血陰陽不足，主要用於絡虛不榮證。此類藥物以人參為代表，還包括黃芪、鹿茸、阿膠、沙參、麥冬、紫河車、附子、肉桂、乾薑、生地黃、西洋參、黨參、白朮、山藥、甘草、熟地黃、白芍、何首烏、石斛、枸杞子、女貞子、桑寄生、仙靈脾、巴戟天、肉蓯蓉、菟絲子、杜仲、續斷、淫羊藿、牛膝。
試驗代表藥物人參實驗題目人參對急性心肌梗死大鼠交感神經遞質及腎素-血管緊張素系統的影響目的觀察人參對急性心肌梗死大鼠交感神經遞質及腎素-血管緊張素系統(RAS)的影響。
方法通過大鼠結紮左冠狀動脈前降支(LAD)造成心肌梗死動物模型，測定心肌梗死面積，血清去甲腎上腺素(NE)及腎上腺素(E)含量，血清血管緊張素轉化酶(ACE)及血漿腎素(R)活性。
結果人參對急性心肌梗死後24h大鼠可明顯縮小心肌梗死面積，明顯降低血清NE、E含量及血清血清ACE和血漿R活性。
結論人參對急性心肌缺血具有保護作用，可能與其抑制交感-腎上腺髓質過度興奮，減少兒茶酚胺(CA)大量分泌及其抑制RAS激活，減少血管緊張素II生成，調節NEI網絡的機制有關。
實施例2 一類屬於流氣暢絡類並通過調節NEI網絡以治療血管性疾病的中藥流氣暢絡類主要採用辛味藥辛香流氣，通暢絡氣，主要用於治療運行於氣絡中的絡氣鬱滯，同時也對脈絡的血液運行具有疏暢作用。此類藥物以薤白、降香為代表藥，還包括乳香、桂枝、檀香、細辛、麝香、冰片、馬錢子、麻黃、旋覆花、薄荷、桑葉、菊花、柴胡、升麻、藿香、佩蘭、厚樸、陳皮、青皮、木香、香附、枳實。
試驗代表藥物柴胡實驗題目柴胡對高血壓大鼠神經內分泌免疫系統的影響目的觀察柴胡對高血壓大鼠神經、內分泌、免疫等多項微觀指標的影響，以探討柴胡治療高血壓的作用機制。
方法所有動物均按1∶1比例隨機分為兩組，實驗組與空白對照組，療程為1個月。實驗採用高效色譜儀測定血漿去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(E)、多巴胺(DA)含量；採用放免法測定血漿β-內啡呔、ET、NO、降鈣素基因相關肽、神經肽Y等；採用雷射散射比濁法測定血漿免疫球蛋白IgG、IgA；結果實驗組的NE、ET、神經肽Y、β-內啡呔等縮血管物質減少；而腎上腺素、多巴胺、NO、降鈣素基因相關肽等擴血管物質含量增加，血漿免疫球蛋白IgG、IgA兩組無顯著性差異。
結論柴胡可能是通過調節神經內分泌系統，改善血管的舒張功能而起到降壓作用的。
實施例3 一類屬於化瘀通絡類並通過調節NEI網絡以治療血管性疾病的中藥化瘀通絡藥主要用於絡脈瘀阻，其代表藥物有水蛭、雞血藤、土鱉蟲，還包括當歸、桃仁、虻蟲、大黃、丹參、川芎、紅花、延胡索、鬱金、益母草、牛膝、三七、五加皮、丹皮、元胡、乳香、沒藥、僵蠶、水紅花子、王不留行、五靈脂、延胡索。
試驗代表藥物土鱉蟲實驗題目土鱉蟲對實驗性動脈粥樣硬化家兔血管內皮功能障礙的影響目的觀察土鱉蟲對實驗性動脈粥樣硬化家兔血管內皮功能障礙的影響；方法複製家兔動脈粥樣硬化模型，測定內皮細胞抗過氧化損傷，抗血栓形成，以及血管活性多肽的表達；結果土鱉蟲能降低血清過氧化脂質含量，升高血漿前列腺素(PGI2)、一氧化氮(NO)和降鈣素基因相關肽水平，降低血栓素A2(TXA2)水平，並可拮抗內皮素-mRNA(ET-mRNA)在主動脈內膜中內皮細胞(EC)、平滑肌細胞(SMC)、巨噬細胞的過度表達；結論提示土鱉蟲通過對NEI網絡中的信息分子調節進而改善血管內皮功能，可能是其抗動脈粥樣硬化作用的重要機制之一。
實施例4 一類屬於散結通絡類並通過調節NEI網絡以治療血管性疾病的中藥散結通絡藥常用於邪氣稽留絡脈，瘀血與痰濁凝聚成形息而成積的病變。其代表藥物有鱉甲、莪朮，還包括穿山甲、三稜、山楂核、橘核、露蜂房、斑蟊、牡蠣、龍骨、血竭、鬼箭羽、海藻、昆布。
試驗代表藥物莪朮實驗題目莪朮水提液抗大鼠動脈粥樣硬化的研究目的觀察莪朮水提液抗動脈粥樣硬化的作用；方法採用經典餵養法複製家兔動脈粥樣硬化的模型，餵高脂飼料，同時灌胃莪朮水提物連續12周。實驗結束後採血測定一氧化氮、P物質、內皮素、血管內皮生長因子(VEGF)、白細胞介素-3，白細胞介素-8、巨噬細胞集落刺激因子(MCSF)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)；結果莪朮可明顯升高血清一氧化氮、P物質，降低血清內皮素、血管內皮生長因子(VEGF)、白細胞介素-3，白細胞介素-8、巨噬細胞集落刺激因子(MCSF)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)的水平；結論莪朮水提液可通過調節NEI網絡中的神經遞質、細胞因子等信息分子，抑制炎症反應，改善血管內皮功能而發揮抗動脈粥樣硬化的作用。
實施例5 一類屬於祛痰通絡類並通過調節NEI網絡以治療血管性疾病的中藥祛痰通絡類藥常用於以痰溼為主的絡脈瘀阻。其代表性藥物有白附子、白芥子、竹瀝，還包括皂莢、天南星、天竺黃、絲瓜絡、蒼朮、白豆蔻、砂仁、草豆蔻、半夏、杏仁、桔梗、款冬花、蘇子、貝母、枇杷葉。
試驗代表藥物天竺黃實驗題目天竺黃對高脂血症致血管內皮細胞損傷作用的研究目的觀察天竺黃對高脂血症致血管內皮細胞損傷的影響；方法選用健康雄性的日本大耳白兔，隨機分為對照組、模型組、中藥組，給與動物高脂飲食餵養建立高脂血症模型，模型成功後，中藥組給予天竺黃水提物灌胃，各組於6周後處死動物，採集動物血液及胸主動脈標本，檢測低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、單核細胞趨化蛋白-1、C反應蛋白、細胞間粘附分子、內皮素及受體的表達、γ-幹擾素等指標；結果中藥組與模型組相比，其血液及組織中的高密度脂蛋白、γ-幹擾素升高明顯，而單核細胞趨化蛋白-1、C反應蛋白、細胞間粘附分子、內皮素及受體的表達呈不同程度的降低；結論天竺黃對高脂血症致血管內皮細胞的損傷具有明顯的保護作用，這種保護作用可能是通過調節NEI網絡實現的。
實施例6 一類屬於祛風通絡類並通過調節NEI網絡以治療血管性疾病的中藥祛風通絡類藥是運用辛散祛風或息風止痙的入絡藥物，治療風邪襲絡所致的抽搐、痙攣、動搖、震顫等病證。其代表性的藥物有鉤藤、蜈蚣、地龍，還包括僵蠶、羚羊角、全蠍、蟬蛻、烏梢蛇、雷公藤、忍冬藤、青風藤、海風藤、絡石藤、天仙藤、菊花、荊芥、防風、蘇葉、天麻、石決明、羌活、獨活、威靈仙、秦艽。
試驗代表藥物地龍實驗題目地龍抗家兔動脈粥樣硬化的研究目的觀察地龍水提物抗動脈粥樣硬化的作用；方法採用經典餵養法複製家兔動脈粥樣硬化的模型，餵高脂飼料，同時灌胃地龍水提物連續12周，實驗結束耳採血測定一氧化碳、內皮素、血管緊張素II、神經肽Y，白細胞介素-2，白細胞介素-10，觀察病理，流式細胞儀檢測平滑肌細胞增殖周期；結果地龍可明顯升高血清一氧化碳和白細胞介素-10水平，降低內皮素、血管緊張素II、神經肽Y以及白細胞介素-2，抑制血管平滑肌細胞的分裂、增殖；結論地龍可通過調節NEI網絡中的共有信息分子的表達，改善血管內皮功能，抑制血管平滑肌的增殖而發揮抗動脈粥樣硬化的作用。
實施例7 一類屬於解毒通絡類並通過調節NEI網絡以治療血管性疾病的中藥或含有此類中藥的組合藥解毒通絡類常用於毒邪滯於絡脈引起的病證。其代表性的藥物有牛黃，還包括土茯苓、石膏、知母、犀角、龍膽草、夏枯草、金銀花、連翹、板藍根、大青葉、蒲公英、黃芩、黃連、黃柏、山梔、白頭翁、玄參、赤芍、白花蛇舌草。
試驗代表藥物土茯苓實驗題目土茯苓對糖尿病腎病大鼠神經內分泌系統的作用目的觀察土茯苓對糖尿病腎病大鼠神經內分泌系統的調節作用；方法利用尾靜脈注射鏈脲黴素(STZ)方法，建立糖尿病大鼠動物模型，研究土茯苓對大鼠血糖、胰高血糖素、垂體生長激素、紅細胞免疫粘附、下丘腦神經遞質等指標的影響；結果土茯苓有降低血漿胰高血糖素、垂體生長激素、提高紅細胞免疫粘附功能等作用，而且這種作用的實現與抑制下丘腦多巴胺能神經元和腎上腺素能神經元功能異常活躍有關。
結論通過調節NEI網絡中的神經內分泌功能及紅細胞免疫粘附功能是土茯苓治療糖尿病腎病的重要機制之一。
實施例8 一類通過調節NEI網絡以治療血管性疾病的七類藥物中任選兩類藥物中的一種或幾種的中藥組合藥試驗代表藥物人參+丹參(1∶1)目的觀察該複方對急性心肌梗死大鼠交感神經遞質及腎素-血管緊張素系統(RAS)的影響。
方法通過大鼠結紮左冠狀動脈前降支(LAD)造成心肌梗死動物模型，測定心肌梗死面積，血清去甲腎上腺素(NE)及腎上腺素(E)含量，血清血管緊張素轉化酶(ACE)及血漿腎素(R)活性。
結果該複方對急性心肌梗死後24h大鼠可明顯縮小心肌梗死面積，明顯降低血清NE、E含量及血清ACE和血漿R活性。
結論該複方對急性心肌缺血具有保護作用，可能與其抑制交感-腎上腺髓質過度興奮，減少兒茶酚胺(CA)大量分泌及其抑制RAS激活，減少血管緊張素II生成，調節NEI網絡機制有關。
實施例9 一類通過調節NEI網絡以治療血管性疾病的七類藥物中任選三類藥物中的一種或幾種的中藥組合藥實驗代表藥物蜈蚣+半夏+全蠍(2∶1∶2)目的觀察該複方抗動脈粥樣硬化的作用；方法採用經典餵養法複製家兔動脈粥樣硬化的模型，餵高脂飼料，同時灌胃該複方連續12周，實驗結束耳採血測定一氧化氮、內皮素、血管緊張素II、神經肽Y，白細胞介素-2，白細胞介素-10，觀察病理，流式細胞儀檢測平滑肌細胞增殖周期；結果該複方可明顯升高血清一氧化氮和白細胞介素-10水平，降低內皮素、血管緊張素II、神經肽Y以及白細胞介素-2，抑制血管平滑肌細胞的分裂、增殖；結論此複方可通過調節NEI網絡中的共有信息分子，改善血管內皮功能，抑制血管平滑肌的增殖而發揮抗動脈粥樣硬化的作用。
實施例10 一類通過調節NEI網絡以治療血管性疾病的七類藥物中任選四類藥物中的一種或幾種的中藥組合藥試驗代表藥物蜈蚣+天南星+雞血藤+枳實(1∶1∶3∶2)目的觀察該複方對NEI網絡在冠狀動脈痙攣調節作用中的影響；方法選用健康日本大耳白兔，隨機分為對照組、痙攣組、通絡組，運用高脂飲食餵養四周後，耳緣靜脈注射麥角新鹼建立冠脈痙攣模型，並於注藥後0.5h、1h、4h、8h、12h、24h分別處死動物，採集血液、冠狀動脈標本，檢測血液及組織中內皮素(ET)、去甲腎上腺素(NE)、一氧化氮(NO)、神經肽Y、血管加壓素(AVP)、腫瘤壞死因子、白介素-1、內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性等指標的變化，免疫組織化學方法檢測內皮型一氧化氮合酶(eNOS)及血管緊張素轉換酶(ACE)的表達；結果與痙攣組相比，通絡組血液及組織中的ET、NE、ACE、神經肽Y、AVP、腫瘤壞死因子、白介素-1等水平有不同程度的降低，NO水平有所升高，動脈內皮組織中eNOS表達呈強陽性，而ACE表達有所減弱；結論該複方可在一定程度上緩解冠狀動脈痙攣，其發揮作用的機制可能與調節NEI網絡有關。
實施例11 一類通過調節NEI網絡以治療血管性疾病的七類藥物中任選五類藥物中的一種或幾種的中藥組合藥試驗代表藥物蜈蚣+半夏+水蛭+人參+桂枝(2∶1∶2∶1∶3)目的觀察此複方對大鼠慢性心肌梗塞模型的療效；
方法選用SD大鼠，隨機分為對照組、模型組和通絡組，運用高脂飲食加Ameroid環冠脈縮窄法建立慢性心肌梗塞模型，於兩周(血脂增高時)給與以上三種藥物的複方灌胃，並分別於4、8、12、16周處死動物採集血液及胸主動脈、心臟標本，檢測血漿及組織中的一氧化氮、SOD、MDA、ET、血管緊張素II、IL-10、IL-6等的變化，光鏡下觀察心肌梗塞的面積；結果與模型組相比，通絡組光鏡下心肌梗塞的面積有所減小，血漿及主動脈組織中一氧化氮、IL-10含量、SOD活性明顯升高，而MDA、ET、血管緊張素II、IL-6水平顯著降低；結論該複方對慢性心肌梗塞有一定的作用，其發揮作用的機制是通過調節NEI網絡中的信息分子來實現的。
實施例12 一類通過調節NEI網絡以治療血管性疾病的七類藥物中任選六類藥物中的一種或幾種的中藥組合藥試驗代表藥物黃芪+土茯苓+獨活+川芎+鱉甲+天南星(1∶2∶1∶2∶0.5∶2)目的觀察該複方對糖尿病腎病大鼠神經內分泌系統的調節作用及紅細胞免疫粘附功能的影響；方法利用尾靜脈注射鏈脲黴素(STZ)方法，建立糖尿病大鼠動物模型，研究該複方對大鼠血糖、胰高血糖素、垂體生長激素、紅細胞免疫粘附、下丘腦神經遞質等指標的影響；結果此複方有降低空腹血糖、血漿胰高血糖素、垂體生長激素、提高紅細胞免疫粘附功能等作用，而且這種作用的實現與抑制下丘腦多巴胺能神經元和腎上腺素能神經元功能異常活躍有關。
結論通過調節NEI網絡中的神經內分泌功能及紅細胞免疫粘附功能是該複方治療糖尿病腎病的重要機制之一。
實施例13 一類通過調節NEI網絡以治療血管性疾病的七類藥物中任選七類藥物中的一種或幾種的中藥組合藥試驗代表藥物蜈蚣+半夏+水蛭+人參+桂枝+鱉甲+赤芍(2∶1∶2∶2∶1∶0.5∶1)
目的觀察此複方對大鼠慢性心肌梗塞模型的療效；方法選用SD大鼠，隨機分為對照組、模型組和通絡組，運用高脂飲食加Ameroid環冠脈縮窄法建立慢性心肌梗塞模型，於兩周(血脂增高時)給與以上三種藥物的複方灌胃，並分別於4、8、12、16周處死動物採集血液及胸主動脈、心臟標本，檢測血漿及組織中的一氧化氮、SOD、MDA、ET、血管緊張素II、IL-10、IL-6等的變化，光鏡下觀察心肌梗塞的面積；結果與模型組相比，通絡組光鏡下心肌梗塞的面積有所減小，血漿及主動脈組織中一氧化氮、IL-10含量、SOD活性明顯升高，而MDA、ET、血管緊張素II、IL-6水平顯著降低；結論該複方對慢性心肌梗塞有一定的作用，其發揮作用的機制可能是通過調節NEI網絡中的信息分子來實現的。
以上根據具體實施方案舉例說明了本發明，但本領域的技術人員清楚，在不偏離本發明的精神和範圍的情況下，可以在本發明的基礎上做出許多變化和改動，這些變化和改動包括在本發明的範圍內。
權利要求
1.已知能積極作用於神經-內分泌-免疫系統網絡(NEI網絡)共有的信息分子及其受體、或影響共有信息分子及其受體的信號轉導通路的藥物在製備治療血管病變、尤其心腦血管疾病的藥物中的應用。
2.按照權利要求1的應用，其中所說的藥物包括一種或多種選自單味中藥、中藥組合物及其製劑、化學有效成分、藥用組合物及其製劑、生物有效成分、藥用組合物及其製劑的物質。
3.按照權利要求2的應用，其中所說的藥物包括一類或多類選自下述類別的單味中藥、中藥組合物及其製劑榮養絡脈類，流氣暢絡類，化瘀通絡類，散結通絡類，祛痰通絡類，祛風通絡類，解毒通絡類；每一類有至少一種單味中藥、中藥組合物或其製劑；榮養絡脈類單味中藥包括黃芪、鹿茸、阿膠、沙參、麥冬、紫河車、附子、肉桂、乾薑、生地黃、西洋參、黨參、白朮、山藥、甘草、熟地黃、白芍、何首烏、石斛、枸杞子、女貞子、桑寄生、仙靈脾、巴戟天、肉蓯蓉、菟絲子、杜仲、續斷、淫羊藿、牛膝；流氣暢絡類單味中藥包括；薤白、降香、乳香、桂枝、檀香、細辛、麝香、冰片、馬錢子、麻黃、旋覆花、薄荷、桑葉、菊花、柴胡、升麻、藿香、佩蘭、厚樸、陳皮、青皮、木香、香附、枳實；化瘀通絡類單味中藥包括水蛭、土鱉蟲、雞血藤、當歸、桃仁、虻蟲、大黃、丹參、川芎、紅花、延胡索、鬱金、益母草、牛膝、三七、五加皮、丹皮、元胡、乳香、沒藥、僵蠶、水紅花子、王不留行、五靈脂、延胡索；散結通絡類單味中藥包括鱉甲、莪朮、穿山甲、三稜、山楂核、橘核、露蜂房、斑蟊、牡蠣、龍骨、血竭、鬼箭羽、海藻、昆布；祛痰通絡類單味中藥包括白附子、白芥子、竹瀝、皂莢、天南星、天竺黃、絲瓜絡、蒼朮、白豆蔻、砂仁、草豆蔻、半夏、杏仁、桔梗、款冬花、蘇子、貝母、枇杷葉；祛風通絡類單味中藥包括鉤藤、蜈蚣、地龍、僵蠶、羚羊角、全蠍、蟬蛻、烏梢蛇、雷公藤、忍冬藤、青風藤、海風藤、絡石藤、天仙藤、菊花、荊芥、防風、蘇葉、天麻、石決明、羌活、獨活、威靈仙、秦艽；解毒通絡類單味中藥包括牛黃、土茯苓、石膏、知母、犀角、龍膽草、夏枯草、金銀花、連翹、板藍根、大青葉、蒲公英、黃芩、黃連、黃柏、山梔、白頭翁、玄參、赤芍、白花蛇舌草。
4.通過積極作用於NEI網絡共有的所說信息分子及其受體、或積極影響所說共有信息分子及其受體的信號轉導通路、從而治療血管病變的新藥物。
5.按照權利要求4的藥物，其中所說的藥物包括一種或多種選自單味中藥、中藥組合物及其製劑、化學有效成分、藥用組合物及其製劑、生物有效成分、藥用組合物及其製劑的物質。
6.按照權利要求5的藥物，其中所說的藥物包括一類或多類選自下述類別的單味中藥、中藥組合物及其製劑榮養絡脈類，流氣暢絡類，化瘀通絡類，散結通絡類，祛痰通絡類，祛風通絡類，解毒通絡類；每一類有至少一種單味中藥、中藥組合物或其製劑；榮養絡脈類單味中藥包括黃芪、鹿茸、阿膠、沙參、麥冬、紫河車、附子、肉桂、乾薑、生地黃、西洋參、黨參、白朮、山藥、甘草、熟地黃、白芍、何首烏、石斛、枸杞子、女貞子、桑寄生、仙靈脾、巴戟天、肉蓯蓉、菟絲子、杜仲、續斷、淫羊藿、牛膝；流氣暢絡類單味中藥包括薤白、降香、乳香、桂枝、檀香、細辛、麝香、冰片、馬錢子、麻黃、旋覆花、薄荷、桑葉、菊花、柴胡、升麻、藿香、佩蘭、厚樸、陳皮、青皮、木香、香附、枳實；化瘀通絡類單味中藥包括水蛭、土鱉蟲、雞血藤、當歸、桃仁、虻蟲、大黃、丹參、川芎、紅花、延胡索、鬱金、益母草、牛膝、三七、五加皮、丹皮、元胡、乳香、沒藥、僵蠶、水紅花子、王不留行、五靈脂、延胡索；散結通絡類單味中藥包括鱉甲、莪朮、穿山甲、三稜、山楂核、橘核、露蜂房、斑蟊、牡蠣、龍骨、血竭、鬼箭羽、海藻、昆布；祛痰通絡類單味中藥包括白附子、白芥子、竹瀝、皂莢、天南星、天竺黃、絲瓜絡、蒼朮、白豆蔻、砂仁、草豆蔻、半夏、杏仁、桔梗、款冬花、蘇子、貝母、枇杷葉；祛風通絡類單味中藥包括鉤藤、蜈蚣、地龍、僵蠶、羚羊角、全蠍、蟬蛻、烏梢蛇、雷公藤、忍冬藤、青風藤、海風藤、絡石藤、天仙藤、菊花、荊芥、防風、蘇葉、天麻、石決明、羌活、獨活、威靈仙、秦艽；解毒通絡類單味中藥包括牛黃、土茯苓、石膏、知母、犀角、龍膽草、夏枯草、金銀花、連翹、板藍根、大青葉、蒲公英、黃芩、黃連、黃柏、山梔、白頭翁、玄參、赤芍、白花蛇舌草。
7.按照權利要求6的藥物，其中所說的血管病變是指高血壓，冠心病，糖尿病，高脂血症以及臨床上與動脈硬化、血栓、微循環障礙等有關的疾病；所說的組合物中包含的、選自不同類別的任何兩種中藥原料的重量比可以是0.1-2∶0.1-2，優選0.5-1.5∶0.5-1.5，更優選0.8-1.2∶0.8-1.2。
8.按照權利要求4-7中任何一項的藥物，其中包括任意一種選自下述的組合包括選自榮養絡脈類和化瘀通絡類的每一類中各至少一種單味中藥；或包括選自祛痰通絡類和祛風通絡類的每一類中各至少一種單味中藥；或包括選自榮養絡脈類、流氣暢絡類和化瘀通絡類的每一類中各至少一種單味中藥；或包括選自流氣暢絡類、化瘀通絡類、祛痰通絡類和祛風通絡類的每一類中各至少一種單味中藥；或包括選自榮養絡脈類、流氣暢絡類、化瘀通絡類、祛痰通絡類和祛風通絡類的每一類中各至少一種單味中藥；或包括選自榮養絡脈類、化瘀通絡類、散結通絡類、祛痰通絡類、祛風通絡類、解毒通絡類的每一類中各至少一種單味中藥；或包括選自榮養絡脈類、流氣暢絡類、化瘀通絡類、散結通絡類、祛痰通絡類、祛風通絡類和解毒通絡類的每一類中各至少一種單味中藥。
9.根據權利要求8的藥物，其中包括任意一種選自下述的組合包括人參和丹參，二者的重量比為0.1-2∶0.1-2，優選0.5-1.5∶0.5-1.5，更優選0.8-1.2∶0.8-1.2；或包括蜈蚣+半夏+全蠍，三者的重量比為0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，優選0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更優選0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2；或包括蜈蚣+天南星+雞血藤+枳實，四者的重量比為0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，優選0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更優選0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2；或包括蜈蚣+半夏+水蛭+人參+桂枝，五者的重量比為0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，優選0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更優選0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2；或包括黃芪+土茯苓+獨活+川芎+鱉甲+天南星，六者的重量比為0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，優選0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更優選0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2；或包括蜈蚣+半夏+水蛭+人參+桂枝+鱉甲+赤芍，其中七者的重量比為0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2∶0.1-2，優選0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5，更優選0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0.8-1.2。
10.一種製備根據權利要求4-9中任意一項所述的藥物的方法，包括將所說一種或多種選自單味中藥、中藥組合物及其製劑、化學有效成分、藥用組合物及其製劑、生物有效成分、藥用組合物及其製劑中的有效成分與必要時的一種或多種藥用輔料結合，例如使用常規的藥用輔料和/或使用常規的製劑方法使之結合。
全文摘要
本發明提供了已知能積極作用於NEI網絡共有的信息分子及其受體、或影響共有信息分子及其受體的信號轉導通路的藥物(包含單味中藥、中藥組合物及其製劑、化學有效成分、藥用組合物及其製劑、生物有效成分、藥用組合物及其製劑的物質)在製備治療血管病變的藥物中的應用；還提供了一類通過積極作用於NEI網絡共有的所說信息分子及其受體、或積極影響所說共有信息分子及其受體的信號轉導通路、從而治療血管病變的新藥物；還進一步提供了這些藥物的製備方法。
文檔編號A61K35/50GK1943771SQ200510105180
公開日2007年4月11日 申請日期2005年10月8日 優先權日2005年10月8日
發明者吳以嶺 申請人:河北以嶺醫藥研究院有限公司