一種卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法

2023-05-27 06:07:26 2

一種卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法
【專利摘要】本發明提供一種卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法，包括如下步驟：將卡巴克絡溶於滅菌注射用水中作為內水相備用；將PLA溶於二氯甲烷中作為油相備用；製備濃度為1％的聚乙烯醇水溶液作為外水相備用；將內水相逐滴滴入油相中，之後採用超聲乳化30分鐘形成初乳；待初乳穩定後，將初乳滴入外水相中，進行磁力攪拌處理4小時；將上述產品在4-7℃冷藏保存；之後冷凍乾燥；收集微球。本發明的卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法提供了一種新的卡巴克絡的劑型，製備得到的卡巴克絡止血緩釋微球在出血處能夠長時間穩定的釋放，可使卡巴克絡在出血部位保持高濃度並較長時間，而在體循環中藥物濃度較低，可以大大提高療效，降低毒副作用。
【專利說明】一種卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物領域，尤其涉及一種卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法。
【背景技術】
[0002]卡巴克絡，俗稱；安特諾新；腎上腺色素縮氨脲水楊酸鈉；腎上腺色腙；卡巴克絡，安絡血。促凝血藥。其主要用於毛細血管通透性增加所致的出血，如特發性紫癜、視網膜出血、慢性肺出血、胃腸出血、鼻衄、咯血、血尿、痔出血、子宮出血、腦溢血等。對大量出血和動脈出血療效較差。卡巴克絡為腎上腺素氧化產物腎上腺色素的縮氨脲水楊酸鈉鹽，無擬腎上腺素作用，因此不影響血壓和心率，但能增強毛細血管對損傷的抵抗力，穩定血管及其周圍組織中的酸性黏多糖，降低毛細血管的通透性，增強受損毛細血管端的收縮作用，從而縮短止血時間。此外，卡巴克絡也可抑制前列腺素El (PCEl)的合成和釋放，從而降低毛細血管通透性，阻止致熱物質滲出。
[0003]目前的卡巴克絡僅有片劑和注射用卡巴克絡兩種劑型，因此提供一種新的劑型的卡巴克絡是本領域技術人員需要解決的問題。

【發明內容】

[0004]為了克服上述的不足，本發明的目的是提供一種新的卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法。
[0005]本發明的技術方案如下:
[0006]一種卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法，包括如下步驟:
[0007]將卡巴克絡溶於滅菌注射用水中作為內水相備用；
[0008]將PLA溶於二氯甲烷中作為油相備用；
[0009]製備濃度為I %的聚乙烯醇水溶液作為外水相備用；
[0010]將內水相逐滴滴入油相中，之後採用超聲乳化30分鐘形成初乳；
[0011]待初乳穩定後，將初乳滴入外水相中，進行磁力攪拌處理4小時；
[0012]將上述產品在4-7°C冷藏保存；
[0013]之後冷凍乾燥；
[0014]收集微球。
[0015]其中，所述PLA在油相中的濃度為0.15~0.25g / ml。
[0016]其中，所述卡巴克絡與所述PLA的質量份數比為30~40: 100。
[0017]其中於，所述油相的pH為6.0~7.0。
[0018]其中，所述 內水相、油相和外水相的體積比為0.2: 1.5: 10。
[0019]其中，所述製備過程均在室溫、避光的條件下進行。
[0020]其中，所述內水相滴入所述油相中的滴加速度為Iml / 3~5s。
[0021]其中，所述初乳滴入所述外水相中的滴加速度為Iml / 3~5s。
[0022]其中，所述收集微球的方法是首先採用真空泵負壓抽吸，然後採用雙蒸水洗滌2次，最後在室溫避光的條件下乾燥，之後過篩即可得到成品微球。
[0023]本發明的有益效果是:本發明的卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法提供了一種新的卡巴克絡的劑型，製備得到的卡巴克絡止血緩釋微球在出血處能夠長時間穩定的釋放，可使卡巴克絡在出血部位保持高濃度並較長時間，而在體循環中藥物濃度較低，可以大大提高療效，降低毒副作用。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0024]為了使本發明的卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合具體附圖及具體實施例，對本發明進行進一步詳細說明。
[0025]圖1為本發明的卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法製得的卡巴克絡止血緩釋微球的釋放曲線圖；
[0026]圖2為本發明的卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法製得的卡巴克絡止血緩釋微球的30倍的掃描電鏡圖；
[0027]圖3為本發明的卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法製得的卡巴克絡止血緩釋微球的110倍的掃描電鏡圖。
【具體實施方式】
[0028]下面將結合實施例來詳細說明本發明。需要說明的是，在不衝突的情況下，本申請中的實施例及實施例中的特徵可以相互組合。
[0029]一種卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法，包括如下步驟:
[0030]SlOO:將卡巴克絡溶於滅菌注射用水中作為內水相備用；
[0031]S200:將PLA溶於二氯甲烷中作為油相備用；其中PLA為(聚乳酸共聚物)；
[0032]S300:製備濃度為I %的聚乙烯醇水溶液作為外水相備用；
[0033]S400:將內水相逐滴滴入油相中，之後採用超聲乳化30分鐘形成初乳；
[0034]S500:待初乳穩定後，將初乳滴入外水相中，進行磁力攪拌處理4小時；
[0035]S600:將上述樣品在4_7°C冷藏保存；
[0036]S700:冷凍乾燥；
[0037]S800:收集微球。所述收集微球的方法是首先採用真空泵負壓抽吸，然後採用雙蒸水洗滌2次，最後在室溫避光的條件下乾燥，之後過篩即可得到成品微球。
[0038]應當注意的是，步驟S100、S200和S300可以不按上述順序進行，即本發明對內水相、油相和外水相的製備順序不做限制。
[0039]本實施例採用PLA作為緩釋微球製劑，PLA具有良好的生物相容性、優良的可降解能力且無毒。
[0040]其中，所述PLA在油相中的濃度為0.15~0.25g / ml。
[0041]其中，所述卡巴克絡與所述PLA的質量份數比為為30~40: 100。
[0042]其中，所述油相的pH為6.0~7.0。
[0043]其中，所述內水相、油相和外水相的體積比為0.2: 1.5: 10。
[0044]其中，所述製備過程均在室溫、避光的條件下進行。
[0045]其中，所述內水相滴入所述油相中的滴加速度為Iml / 3~5s。[0046]其中，所述初乳滴入所述外水相中的滴加速度為Iml / 3~5s。
[0047]實施例一
[0048]原料:卡巴克絡粉劑(北京雙鷺生物製藥有限公司);聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物(PLA，粘度:0.96dl / g);聚乙烯醇(PVA，純度:96%~98%，水解度:98%，聚合度:1750±50);滅菌注射用水；二氯甲烷等試劑均為分析純；設備包括UV-2550型紫外分光光度計；DHG-9070A型電熱恆溫鼓風乾燥箱；電熱恆溫水浴箱；梅特勒電子天平；萬分之一電光天平；投射電子顯微鏡；78-1型磁力加熱攪拌器；Freezone6型真空冷凍乾燥機；SHA_CA型水浴恆溫振蕩器。以下實施例相同。
[0049]具體製備步驟為:[0050]SlOO:將卡巴克絡0.12g溶於0.2ml滅菌注射用水中作為內水相(Wl)，
[0051]S200:PLA0.33g溶於1.5ml 二氯甲烷中作為油相(O)；
[0052]S300 =IOml的1%的PVA水溶液作為外水相(W2)；
[0053]S400:將內水相(Wl)逐滴滴入油相(O)中，超聲乳化30min形成初乳(Wl / O)；本步驟中滴加速度為Iml / 3s。
[0054]S500:待初乳(Wl / O)穩定後，將初乳(Wl / O)滴入I %濃度的PVA水溶液中(W2)中，在78-1型磁力加熱攪拌器上磁力攪拌揮發4h，磁力攪拌器的速率為580r / min ；本步驟中滴加速度為Iml / 5s。
[0055]S600:將得到的樣品在4_7°C的溫度下冷凍乾燥24h ;本步驟中使用的設備為Freezone6型真空冷凍乾燥機；
[0056]S700:採用真空泵負壓抽吸,然後採用雙蒸水洗漆2次,最後在室溫避光的條件下乾燥，之後過篩即可得到成品微球。
[0057]製備得到的卡巴克絡止血緩釋微球的形態與粒徑:參見圖2和圖3，經掃描電鏡觀察，卡巴克絡-PLA微球表面光滑無孔隙，球形好；形態及粒徑大小較均勻。微球粒徑為500-750 μ mD
[0058]製備得到的卡巴克絡止血緩釋微球的載藥量:4.87%。
[0059]製備得到的卡巴克絡止血緩釋微球的包封率:67.0%。
[0060]製備得到的卡巴克絡止血緩釋微球的二氯甲烷殘留量檢測結果:3.27%。
[0061]製備得到的卡巴克絡止血緩釋微球的體外緩釋時間見圖1。通過圖1可以看出，本發明製備的卡巴克絡止血緩釋微球在使用過程中緩慢釋放，能產生持續長時間的緩釋作用，在672h時累計釋放70 %，具有顯著的緩釋作用。
[0062]實施例二
[0063]具體製備步驟為:
[0064]SlOO:將卡巴克絡0.09g溶於0.2ml滅菌注射用水中作為內水相(Wl)，
[0065]S200:PLA0.225g溶於1.5ml 二氯甲烷中作為油相(O)；
[0066]S300: IOml的I %的PVA水溶液作為外水相(W2)；
[0067]S400:將內水相(Wl)逐滴滴入油相(O)中，超聲乳化30min形成初乳(Wl / O)；本步驟中滴加速度為Iml / 5s。
[0068]S500:待初乳(Wl / O)穩定後，將初乳(Wl / O)滴入I %濃度的PVA水溶液中(W2)中，在78-1型磁力加熱攪拌器上磁力攪拌揮發4h,磁力攪拌器的速率為600r / min ；本步驟中滴加速度為Iml / 3s。
[0069]S600:將得到的樣品在4_7°C的溫度下冷凍乾燥24h ;本步驟中使用的設備為Freezone6型真空冷凍乾燥機；
[0070]S700:採用真空泵負壓抽吸，然後採用雙蒸水洗滌2次，最後在室溫避光的條件下乾燥，之後過篩即可得到成品微球。
[0071]本實施例得到的卡巴克絡止血微球外觀形態與實施例一相同。
[0072]實施例三
[0073]具體製備步驟為:
[0074]SlOO:將卡巴克絡0.1125g溶於0.2ml滅菌注射用水中作為內水相(Wl)，
[0075]S200:PLA0.375g溶於1.5ml 二氯甲烷中作為油相(O)；
[0076]S300 =IOml的1%的PVA水溶液作為外水相(W2)；
[0077]S400:將內水相(Wl)逐滴滴入油相(O)中，超聲乳化30min形成初乳(Wl / O)；本步驟中滴加速度為Iml / 5s。
[0078]S500:待初乳 (Wl / O)穩定後，將初乳(Wl / O)滴入I %濃度的PVA水溶液中(W2)中，在78-1型磁力加熱攪拌器上磁力攪拌揮發4h，磁力攪拌器的速率為620r / min ；本步驟中滴加速度為Iml / 3s。
[0079]S600:將得到的樣品在4_7°C的溫度下冷凍乾燥24h ;本步驟中使用的設備為Freezone6型真空冷凍乾燥機；
[0080]S700:採用真空泵負壓抽吸，然後採用雙蒸水洗滌2次，最後在室溫避光的條件下乾燥，之後過篩即可得到成品微球。
[0081]本實施例得到的卡巴克絡止血微球外觀形態與實施例一相同。
[0082]以上所述實施例僅表達了本發明的幾種實施方式，其描述較為具體和詳細，但並不能因此而理解為對本發明專利範圍的限制。應當指出的是，對於本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬於本發明的保護範圍。因此，本發明專利的保護範圍應以權利要求為準。
【權利要求】
1.一種卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟: 將卡巴克絡溶於滅菌注射用水中作為內水相備用； 將PLA溶於二氯甲烷中作為油相備用； 製備濃度為I%的聚乙烯醇水溶液作為外水相備用； 將內水相逐滴滴入油相中，之後採用超聲乳化30分鐘形成初乳； 待初乳穩定後，將初乳滴入外水相中，進行磁力攪拌處理4小時； 將上述產品在4-7°C冷藏保存； 之後冷凍乾燥； 收集微球。
2.根據權利要求1所述的卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法，其特徵在於，所述PLA在油相中的濃度為0.15~0.25g / ml ο
3.根據權利要求1所述的卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法，其特徵在於，所述卡巴克絡與所述PLA的質量份數比為30~40: 100。
4.根據權利要求1所述的卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法，其特徵在於，所述油相的pH為6.0~7.0。
5.根據權利要求1所述的卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法，其特徵在於，所述內水相、油相和外水相的體積比為0.2: 1.5: 10。
6.根據權利要求1所述的卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法，其特徵在於，所述製備過程均在室溫、避光的條件下進行。
7.根據權利要求1所述的卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法，其特徵在於，所述內水相滴入所述油相中的滴加速度為1ml / 3~5s。
8.根據權利要求1所述的卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法，其特徵在於，所述初乳滴入所述外水相中的滴加速度為1ml / 3~5s。
9.根據權利要求1所述的卡巴克絡止血緩釋微球的製備方法，其特徵在於，所述收集微球的方法是首先採用真空泵負壓抽吸，然後採用雙蒸水洗滌2次，最後在室溫避光的條件下乾燥，之後過篩即可得到成品微球。
【文檔編號】A61P7/04GK103932990SQ201410121292
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年3月28日 優先權日:2014年3月28日
【發明者】段峰, 王茂強, 常中飛, 劉鳳永, 宋鵬, 郭麗萍 申請人:中國人民解放軍總醫院