環酮類衍生物及其作為澱粉樣蛋白沉積物和神經纖維纏結的顯像劑和聚集抑制劑的用途的製作方法
2023-06-09 14:44:36
專利名稱：環酮類衍生物及其作為澱粉樣蛋白沉積物和神經纖維纏結的顯像劑和聚集抑制劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的生物活性化合物及其用途，及使用放射性同位素或磁共振造影劑標記的化合物進行診斷和治療的方法，同時涉及標記化合物的製備方法。
背景技術：
阿爾茨海默病(Alzheimer' s Disease, AD)是一種隱匿性發病並進行性加重的神經退行性疾病，主要臨床表現為認知功能減退、不可逆的記憶缺失、定向力障礙和語言功能障礙等。屍檢證實腦組織內有大量的由澱粉樣蛋白(Αβ)肽聚集而形成的老年斑(Senile plaques)和許多由高度磷酸化的tau蛋白的細絲形成的神經纖維纏結(neurofibrillary tangles)，以及神經元和突觸的丟失等，本發明中提到的澱粉樣沉積物包括老年斑，同時也包括唐氏綜合症等的澱粉樣沉積等。澱粉樣蛋白沉積物構成的老年斑和高度磷酸化的tau構成的神經纖維纏結作為AD的兩個標誌物，也是臨床屍檢或活檢診斷AD的金標準。目前，澱粉樣蛋白沉積物和神經纖維纏結的檢測方法主要包括活組織檢查和屍檢材料的組織學分析等。這兩種方法都有明顯的缺陷活組織檢查有較大的創傷和風險，屍檢僅能用於死後診斷等。因此，一種簡單有效且非侵入性的在患者腦中檢測並定量澱粉樣蛋白沉積物的方法將對相關疾病尤其是阿爾茨海默病的診斷和治療很有用。腦內的澱粉樣蛋白沉積物與正常腦組織具有許多相同的物理性質(例如密度和水分含量)，因此這些沉積物在體內難以直接成像。以前試圖使用磁共振成像(MRI)和計算機X線斷層攝影術(CT)對澱粉樣蛋白沉積物直接成像(不使用探針)的研究，效果都難以令人滿意或者僅在某些有利條件下才能檢測到澱粉樣蛋白沉積物。過去一些螢光染料，如剛果紅(Congo Red, CR)、硫黃素S (Thiof lavin S，ThS)等都能在體外高度特異性地結合澱粉樣蛋白沉積物(老年斑)和神經纖維纏結。如果將這些高親和力的配體改造並使用放射性同位素或磁共振造影劑標記，若這些標記好的配體能順利進入腦組織，那就可以採用正電子發射體層攝影術(PET)、單光子發射計算機體層攝影術(SPECT)或磁共振成像(MRI)技術來對AD患者老年斑進行分布、定量等在體可視化檢測，從而提高診斷的準確性，同時也可以為抗Αβ的藥物的研究和治療提供直觀的評價，從而為早期診斷打下基礎。檢測活體腦內的Αβ澱粉樣蛋白沉積物的配體必需能順利穿過血腦屏障。剛果紅、硫黃素S和硫黃素T等由於分子較大或帶有電荷而難以通過血腦屏障。使用具有相對小的分子大小(與剛果紅相比)的配體可以提高腦攝取並增加親脂性。目前比較有潛力的幾個配體，大都是基於剛果紅、硫黃素Τ、硫黃素S)的結構改造，例如[11C]PIB(Mathis, Wang et al.2003. 46 :2740-54 ；Wang，Klunk et al.2004. 24 :55-62 ；Klunk,Lopresti et al. 2005. 25 :10598-606. ) , [123I] IBOX (Zhuang, Kung et al. 2001. 28 887-94.)，[123I] IMPY (Kung，Hou et al. 2002. 956 :202-10 ；Zhuang, Kung et al. 2003. 46 237-43. ；Cai, Chin et al. 2004. 47 :2208-18. ；Newberg, Wintering et al. 2006. 47 748-54·)，[18F] FDDNP (Agdeppa，Kepe et al. 2001. 21 :RC189. ；Shoghi-Jadid, Smallet al. 2002. 10 :24-35. ；Nordberg 2004. 3 :519-27. ), [11C] SB-13 (Verhoeff, Wilsonet al.2004. 12 :584-595. ；Ono, Wilson et al.2003.30 :565-571. ；Zhang, Oya etal. 2005. 48 :5980-8.) [11C] -BF-227 (Okamura, Suemoto et al. 2005. 25 :10857-62 ；Kudo,Okamura et al. 2007. 48 :553-61.)，其中[18F]FDDNP, [nC]PIB, [11C]SB-13, [11C]-BF-227,都已經用AD患者和年齡匹配的正常老年人利用正電子發射體層攝影術(PET)做了一些臨床研究。(Shoghi-Jadid, Small et al. 2002. 10 :24-35. ；Klunk, W. Ε.，H. Engler,et al. (2004). 55(3) :306-19. ；Verhoeff, N. P. L. G.，A.A.Wilson，et al. (2004). 12(6)584-595. ；Kudo, Okamura et al. 2007. 48 :553-61. ；Nordberg, A. 2007. 20 :398-402.)。
目前已有的靶向配體按照與Αβ澱粉樣蛋白沉積物結合位點的不同主要分為以下幾類1、剛果紅和柯胺G的類似物
權利要求
1.一種環酮類衍生物，其特徵在於指的是通式(1)或O)的化合物，
2.根據權利要求1所述的一種環酮類衍生物，其特徵在於指的是通式(3)-(6)的化合物之一，
3.根據權利要求2所述的一種環酮類衍生物，其特徵在於指的是通式(7)-(10)的化合物之一，
4.根據權利要求3所述的一種環酮類衍生物，其特徵在於指的是通式(Il)-QO)的化合物之一，
5.根據權利要求4所述的一種環酮類衍生物，其特徵在於指的是通式01)-(30)的化合物之一，
6. 一種環酮類衍生物，其特徵在於指的是具有通式(31)-(34)的化合物之一，
7.根據權利要求6所述的一種環酮類衍生物，其特徵在於指的是通式(3幻-(38)的化合物之一，
8.根據權利要求7所述的一種環酮類衍生物，其特徵在於指的是通式(39)-08)的
9.根據權利要求8所述的一種環酮類衍生物，其特徵在於指的是通式09)-(58)的化合物之一，
10.根據權利要求1-5所述的環酮類衍生物，其特徵在於指的是下列化合物的一種.2,6-雙(4-羥基苯亞甲基)環己酮；.2,6-雙(4-甲氨基苯亞甲基)環己酮；.2,6-雙(4-羧基苯亞甲基)環己酮；.2,6-雙(4-氨基苯亞甲基)環己酮；.2,6-雙(4-甲醯胺基苯亞甲基)環己酮.2,6-雙(3-羥基苯亞甲基)環己酮；.2,6-雙(3-甲氨基苯亞甲基)環己酮；.2,6-雙(3-羧基苯亞甲基)環己酮；.2,6-雙(3-氨基苯亞甲基)環己酮；.2,6-雙(3-甲醯胺基苯亞甲基)環己酮.2,6-雙(3-甲氧基苯亞甲基)環己酮；.2,6-雙(3-二甲氨基苯亞甲基)環己酮.2,6-雙(3-氟苯亞甲基)環己酮；.2,6-雙(3-溴苯亞甲基)環己酮；.2,6-雙(3-碘苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(3-氯苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(3-溴H-羥基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(3-溴H-甲氨基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(3-溴H-羧基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(3-溴H-氨基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(3-溴H-甲醯胺基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(3-溴H-甲氧基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(3-溴H-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；. 2,6-雙(3-羥基-4-甲氨基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(3-羥基-4-羧基苯亞甲基)環己酮；. 2,6-雙(3-羥基-4-氨基苯亞甲基)環己酮；. 2,6-雙(3-羥基-4-甲醯胺基苯亞甲基)環己酮. 2,6-雙(3-羥基-4-甲氧基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(3-羥基-4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮 .2,6-雙(3，4-二輕基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(3，4-二(甲氨基苯亞甲基))環己酮； .2,6-雙(3，4-二羧基苯亞甲基)環己酮；. 2,6-雙(3，4-二氨基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(3，4-二甲醯胺基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(2-羥基-4-羥基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(2-羥基-4-甲氨基苯亞甲基)環己酮；. 2,6-雙(2-羥基-4-羧基苯亞甲基)環己酮；. 2,6-雙(2-羥基-4-氨基苯亞甲基)環己酮；. 2,6-雙(2-羥基-4-甲醯胺基苯亞甲基)環己酮 .2,6-雙(3-羥基-4-甲氧基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(3-羥基-4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮 .2,6-雙(2-溴H-羥基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(2-溴H-甲氨基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(2-溴H-羧基苯亞甲基)環己酮；. 2,6-雙(2-溴H-氨基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(2-溴H-甲醯胺基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(2-溴H-甲氧基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(2-溴H-二甲氨基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(2,4-二輕基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(2,4-二(甲氨基苯亞甲基))環己酮； .2,6-雙(2,4-二羧基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(2,4-二氨基苯亞甲基)環己酮； .2,6-雙(2,4-二甲醯胺基苯亞甲基)環己酮；2，6_雙(2，4_ 二甲氧基苯亞甲基)環己酮；2，6_雙0，4_ 二(二甲氨基苯亞甲基))環己酮；2，6_雙(2-氟苯亞甲基)環己酮；2，6-雙(2-溴苯亞甲基)環己酮；2，6-雙(2-碘苯亞甲基)環己酮；2，6_雙(2-氯苯亞甲基)環己酮；2，6_雙甲氧基苯亞甲基)環己酮；2，6_雙(2-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2，6-雙(2-羥基苯亞甲基)環己酮；2，6_雙甲氨基苯亞甲基)環己酮；2，6_雙(2-羧基苯亞甲基)環己酮；2，6_雙(2-氨基苯亞甲基)環己酮；2，6_雙甲醯胺基苯亞甲基)環己酮；2-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-苯亞甲基-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(4-甲氨基苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(4-甲氧基苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(4-羥基苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(4-羧基苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(4-氯苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(4-氟苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(4-溴苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(4-碘苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(3-甲氨基苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(3-甲氧基苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(3-羥基苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(3-羧基苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(3-氯苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(3-氟苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(3-溴苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(3-碘苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(2-甲氨基苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(2-甲氧基苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(2-羥基苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(2-羧基苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(2-氯苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(2-氟苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(2-溴苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；2-(2-碘苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮；·2-(4-二甲氨基苯亞甲基)-6-(4-甲氧基苯亞甲基)環己酮；·2-(4-溴苯亞甲基)-6-(4-二甲氨基苯亞甲基)環己酮。
11.根據權利要求6-9所述的環酮類衍生物，其特徵在於指的是下列化合物的一種·2,5-雙(4-甲氧基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(4-二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(4-羥基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(4-甲氨基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(4-羧基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(4-氨基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(4-甲醯胺基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3-羥基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3-甲氨基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3-羧基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3-氨基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3-甲醯胺基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3-甲氧基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3-二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3-氟苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3-溴苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3-碘苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3-氯苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3-溴-ζt-羥基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3-溴-ζt-甲氨基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3-溴-ζt-羧基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3-溴-ζt-氨基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3-溴-ζt-甲醯胺基苯亞甲基)環戊酮·2,5-雙(3-溴-ζt-甲氧基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3-溴-ζ二甲氨基苯亞甲基)環戊酮·2,5-雙(3-羥基-4-甲氨基苯亞甲基)環戊酮·2,5-雙(3-羥基-4-羧基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3-羥基-4-氨基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3-羥基-4-甲醯胺基苯亞甲基)環戊·2,5-雙(3-羥基-4-甲氧基苯亞甲基)環戊酮·2,5-雙(3-羥基-4-二甲氨基苯亞甲基)環戊·2,5-雙(3，4-二輕基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3，4-二(甲氨基苯亞甲基))環戊酮；·2,5-雙(3，4-二羧基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3，4-二氨基苯亞甲基)環戊酮；·2,5-雙(3，4-二甲醯胺基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(2-羥基-4-羥基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(2-羥基-4-甲氨基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(2-羥基-4-羧基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(2-羥基-4-氨基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(2-羥基-4-甲醯胺基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(3-羥基-4-甲氧基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(3-羥基-4-二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(2-溴-4-羥基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(2-溴-4-甲氨基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(2-溴-4-羧基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(2-溴-4-氨基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(2-溴-4-甲醯胺基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(2-溴-4-甲氧基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(2-溴-4-二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(2，4-二羥基苯亞甲基)環戊酮；.2，5_雙0，4_ 二(甲氨基苯亞甲基))環戊酮；.2，5_雙(2，4_ 二羧基苯亞甲基)環戊酮；.2，5_雙(2，4_ 二氨基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(2，4_ 二甲醯胺基苯亞甲基)環戊酮；.2，5_雙(2，4_ 二甲氧基苯亞甲基)環戊酮；.2，5_雙0，4_ 二(二甲氨基苯亞甲基))環戊酮；.2，5_雙(2-氟苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(2-溴苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(2-碘苯亞甲基)環戊酮；.2，5_雙(2-氯苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙甲氧基苯亞甲基)環戊酮；.2，5_雙(2-二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(2-羥基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙甲氨基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(2-羧基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙(2-氨基苯亞甲基)環戊酮；.2，5-雙甲醯胺基苯亞甲基)環戊酮；2- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2-苯亞甲基-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (4-甲氨基苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (4-甲氧基苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (4-羥基苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (4-羧基苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (4-氯苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (4-氟苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (4-溴苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (4-碘苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (3-甲氨基苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (3-甲氧基苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (3-羥基苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (3-羧基苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (3-氯苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (3-氟苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (3-溴苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (3-碘苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (2-甲氨基苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (2-甲氧基苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (2-羥基苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (2-羧基苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (2-氯苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (2-氟苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2- (2-溴苯亞甲基)-5- (4- 二甲氨基苯亞甲基)環戊酮；2-(2-碘苯亞甲基)-5-(4-二甲氨基苯亞甲基)環戊酮。
12.用於顯像澱粉樣蛋白沉積物和神經纖維纏結的診斷組合物，其特徵在於其是由包括權利要求1-11中任一項或其藥用可接受的鹽、酯、醯胺、前藥、賦形劑或稀釋劑，在經過放射性同位素或磁共振造影劑的標記後形成的組合物。
13.權利要求12中的診斷組合物作為澱粉樣蛋白沉積物和神經纖維纏結的顯像劑的用途。
14.權利要求13中診斷組合物作為顯像劑用途時顯像劑的使用方法，該方法包括a、將權利要求12中的診斷組合物導入患者；b、讓診斷組合物在1-48小時內與澱粉樣沉積物和神經纖維纏結結合；c、檢測與澱粉樣沉積物和神經纖維纏結結合的診斷組合物在患者體內的分布、含量等相關指標，再通過與相關臨床數據對比進行診斷。
15.如權利要求13所述的用途，其特徵在於所述診斷組合物使用適用於PET即正電子發射體層攝影術，或SPECT即單光子發射計算機體層攝影術檢測的放射性同位素標記時，可以標記的放射性同位素包括 99mTc、123I、125I J31LHd15CK18FJ2NiU5￥e、64CU、raGa、%r、ffiRb。
16.如權利要求13所述的用途，其特徵在於臨床常用的放射性同位素標記在化合物的苯環上時的，如下列結構式所示
17.如權利要求13所述的用途，所述診斷組合物使用適用於MRI即磁共振成像檢測的磁共振造影劑標記時，可以標記的成像用磁共振造影劑主要包括19F、UC、15N、Mn2+、Gd3+、Dy3\Fe2\Fe3+元素或者納米鐵、Gd-DTPA、Gd-DOPA、Mn_DPDP、氧化鐵顆粒、轉鐵蛋白、卩卜啉化合物或金屬螯合物。
18.根據權利要求17中所述的用途，其特徵在於金屬螯合物具有二亞乙基氨基醇或二亞乙基三胺、二亞乙基四胺位點、乙二胺四乙酸位點。
19.用於澱粉樣蛋白沉積物和神經纖維纏結聚集抑制劑的藥用組合物，其特徵在於包含權利要求1-11中任一項的化合物或其藥用可接受的鹽、酯、醯胺、前藥、賦形劑或稀釋劑。
20.權利要求19所述的藥用組合物作為哺乳動物或人體內澱粉樣蛋白或神經纖維纏結的聚集抑制劑的用途。
21.權利要求20中作為澱粉樣蛋白或神經纖維纏結的聚集抑制劑的用途時抑制劑的使用方法，其特徵在於該方法包括將權利要求19中澱粉樣蛋白和神經纖維纏結聚集抑制量的藥物組合物或其藥用鹽給藥於需要抑制澱粉樣蛋白和神經纖維纏結聚集的哺乳動物或患者。
22.如權利要求13或20所述的用途，患者患有或被懷疑患有包括阿爾茨海默病等具有澱粉樣沉積物或神經纖維纏結的疾病，這些疾病包括阿爾茨海默病、Scrapie即瘙癢病、Creutzfeldt-Jakob disease即CJD克雅氏病、Kuru disease即庫魯病、Down氏症候群、II型糖尿病胰島瘤、甲狀腺的骨髓癌、自發性骨髓瘤、地中海熱病、澱粉樣蛋白多發性神經病、澱粉樣蛋白心肌病、全身性老年澱粉樣蛋白病、Muckle-Wells症候群、具有澱粉樣變的遺傳性腦出血、分離的心房性澱粉樣蛋白、包涵體肌炎和肌肉萎縮病中的β 2-澱粉樣蛋白沉積物、匹克氏病、皮質基底節變性、額顳葉痴呆、額顳葉變性、進行性核上性麻痺、慢性創傷性腦病如拳擊痴呆、額顳痴呆症、Lytico-Bodig疾病、纏結為主型痴呆、神經節神經膠質瘤、神經節細胞瘤、腦膜血管瘤病、亞急性硬化性全腦炎、鉛性腦病、結節性硬化症等。
23.如權利要求13或20所述的診斷組合物或藥用組合物通過本領域技術人員公知的方法施於組織或患者，例如，該化合物可以經口腔、靜脈內、肌內、皮下、直腸、腦池內、陰道內、腹腔內、膀胱內、作為頰用或鼻用噴劑，或者以粉劑、軟膏或滴劑的形式作用於局部等給藥方式進行給藥；將標記化合物給藥於患者可採用全身或局部給藥途徑，例如，標記化合物可以以傳輸於患者全身的方式給藥，也可將標記化合物給藥於特定器官或感興趣的組織，例如，將腦中的澱粉樣沉積物定位和定量，以診斷或追蹤阿爾茨海默病的發病進程的用途。
全文摘要
本發明涉及通式(1)-(58)的化合物或其藥用可接受的鹽、酯、醯胺或前藥作為澱粉樣蛋白沉積物與神經纖維纏結的顯像劑和聚集抑制劑的用途，以及用於顯像的標記化合物的製備方法，並涉及向澱粉樣蛋白沉積物和神經纖維纏結輸送該類化合物的方法。該類化合物作為用於檢測體內或組織澱粉樣蛋白沉積物和神經纖維纏結的顯像劑時，需使用合適的放射性同位素或適用於磁共振檢測的造影劑對其進行標記。該類化合物尤其用於診斷和治療包括阿爾茨海默病在內的患有澱粉樣蛋白沉積和神經纖維纏結疾病的患者。
文檔編號A61P3/10GK102557969SQ20111033832
公開日2012年7月11日 申請日期2011年11月1日 優先權日2011年11月1日
發明者喬金平, 南豆豆, 周江寧, 汪琛瑋, 甘昌勝, 葛金芳 申請人:中國科學技術大學