苯並咪唑衍生物的製作方法

2023-06-10 05:40:36

專利名稱：苯並咪唑衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些苯並咪唑衍生物及其在藥物治療中的應用，特別是用於治療或預防諸如由皰疹病毒引起的那些病毒感染。本發明也涉及苯並咪唑衍生物和含有苯並咪唑衍生物的藥用製劑的製備。
背景技術：
在DNA病毒中，皰疹病毒群是人類最常見的病毒性疾病的病源。該病毒群包括單純皰疹病毒1型和2型(HSV)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、人皰疹病毒6型(HHV-6)和人皰疹病毒7型(HHV-7)和8型(HHV-8)。HSV-1和HSV-2是人的某些最常見的傳染因子。這些病毒的大多數能夠持續存在於宿主嗜中性粒細胞中；一旦受感染，個體則處於感染的復發性臨床表現的風險中，所述感染可以造成人體或精神上的痛苦。
HSV感染的特徵常常為皮膚、口和/或生殖器廣泛且使人衰弱的損害。儘管原發性感染趨於比先前暴露於該病毒的個體的感染更加嚴重，但原發性感染可能是不顯臨床症狀的。眼部感染HSV可能導致角膜炎或白內障，由此危機宿主的視力。新生兒感染、免疫減弱的患者或該感染滲入到中樞神經系統證明可能是致死性的。
VZV是引起水痘和帶狀皰疹的皰疹病毒。水痘是在無免疫力的宿主中產生的原發性疾病，在幼兒中通常是輕微的疾病，其特徵為水泡性皮疹和發熱。帶狀皰疹是該疾病的復發形式，在先前感染過VZV的成人中發生。帶狀皰疹臨床表現的特徵為神經痛和單側且分布在皮區的水泡性皮疹。炎症的擴散可能導致麻痺或抽搐。如果影響到腦脊膜，則可能發生昏迷。VZV在為移植目的或治療惡性腫瘤而接受免疫抑制藥的患者中有嚴重影響，由於AIDS患者的免疫系統受損，是AIDS患者的一種嚴重的併發症。
和其它皰疹病毒一樣，感染CMV導致病毒和宿主終身相連。先天的HCMV疾病的特徵為黃疸、肝脾大、淤疹和多器官機能障礙，且與諸如聽力喪失和精神缺陷的長期後遺症有關。感染可以導致致盲的視網膜炎，或其嚴重性較低的形式，不能健康成長和對胸部和耳部感染敏感。在免疫系統不成熟的患者或例如由於惡性腫瘤、移植後用免疫抑制藥治療或感染人免疫缺陷病毒而免疫減弱的患者中，CMV感染可能導致視網膜炎、結腸炎、食管炎、肝炎、腦膜腦炎、肺炎、胃腸失調和神經病。另外，這些CMV疾病症候群可能影響非免疫減弱的患者。
由EBV引起的主要疾病是急性或慢性傳染性單核細胞增多症(腺熱)。其它EBV或EBV相關疾病的實例包括通常發生在先天性或獲得性細胞免疫缺陷的患者中的淋巴組織增生病、X連鎖性淋巴組織增生病(即發生在男童中)、EBV相關B細胞腫瘤、霍奇森病、鼻咽癌、伯基特淋巴瘤、非霍奇森B細胞淋巴瘤、胸腺瘤和口腔毛狀(hairy)白斑病。EBV感染也發現與多種上呼吸道和包括肺的下呼吸道上皮細胞衍生的腫瘤有關。
已經表明，HHV-6是新生兒subitum以及分別為腎移植和骨髓移植患者中的腎排斥和間質性肺炎的病原體，且可能與諸如多發性硬化的其它疾病有關。也有證據表明在骨髓移植患者中移植幹細胞計數降低。HHV-7的疾病病因學尚未確定。HHV-8已經與癌症有關。
B型肝炎病毒(HBV)是一種具有世界範圍重要性的病毒病原體。該病毒在病因學上與原發性肝細胞癌相關，被認為引起世界肝癌的80％。感染HBV的臨床影響的範圍為頭痛、發熱、不適、噁心、嘔吐、食慾缺乏和腹痛。該病毒的複製通常受免疫應答的控制，在人類中痊癒過程持續數周或數月，但感染可能更加嚴重，導致以上概述的慢性遷延性肝病。
GB 682,960、GB 690,119和GB 696,952公開了可用作製備治療物質中間體的苯並咪唑糖苷。Mochalin等(SU 443035；Zh.Org.Khim.12(1)，58-63(1976))描述了某些未取代苯並咪唑吡喃糖苷的合成。Gosselin等(Antiviral Chem.Chemother.5(4)，243-56，1994)公開了某些具有抗病毒活性的5，6-二氯苯並咪唑吡喃阿糖基化合物。Townsend等(Chemical Reviews，第70卷，第3期，1970)公開了某些1-葡糖基苯並咪唑。美國專利第5,585,394公開了對血管升壓素和催產素受體具有親和力的1-苯磺醯基-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮衍生物。EP 0521463 A2描述了某些用於抗病毒和抗寄生蟲的環己醇類似物。
發明詳述已經發現，某些含6元環的苯並咪唑衍生物可用於治療或預防病毒感染。按照本發明的第一方面，提供式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物，
其中R1為滷素、羥基、疊氮基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-14芳基C2-6鏈烯基、C6-14芳基C2-6炔基或-NR19R20(其中R19和R20可以相同或不同，為氫、C1-8烷基、氰基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C3-7環烷基、C1-8烷基C3-7環烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環烷基C1-8烷基、C2-6炔基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、雜環基C1-8烷基、C1-8烷基羰基、C6-14芳基磺醯基，或R19R20與它們連接的N原子一起形成3、4、5或6元雜環)、OR21(其中R21為氫、C1-8烷基、C3-7環烷基或C6-14芳基)或SR22(其中R22為氫、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、C3-7環烷基或C6-14芳基)；R2為氫或滷素；R3和R4可以相同或不同，為氫、滷素、C1-8烷基、C6-14芳基、雜環基C6-14芳基、C1-8烷氧基、滷代C1-8烷基或-SR24(其中R24為氫、C1-8烷基、C6-14芳基或C6-14芳基C1-8烷基)；Z為式(Ia)、(Ib)或(Ic)的取代基，
其中R5為氫、C1-8烷基、滷代C1-8烷基或C1-8烷氧基；R6為氫、羥基、滷素、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基或C1-8烷氧基；R7為氫、羥基、滷素、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R6和R7一起形成酮或鏈烯；R8-R11可以相同或不同，為氫、羥基、滷素、C2-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R8和R9或R10和R11中任何一對一起形成酮或烯烴；R12-R18可以相同或不同，為氫、羥基、C1-8烷基或羥基C1-8烷基；前提是，式(I)化合物不能是2，5-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃木糖基)-1H-苯並咪唑或5，6-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃阿糖基)-苯並咪唑-2-硫酮；再一前提是，當Z式為(Ia)取代基時a)R2、R3和R4不能都是氫；且b)R1不能是NR19R20，其中R19和R20與它們連接的氮原子一起形成含S的5元雜環；再一前提是，當Z為式(Ib)取代基時a)R1不能是NR19R20，其中R19和R20與它們連接的氮原子一起形成含S的5元雜環；再一前提是，當Z為式(Ic)取代基時a)且當R15-R18均為氫時，則R1不能是羥基、氨基或SR22，其中R22為H；且b)R1不能是NR19R20，其中R19和R20與它們連接的氮原子一起形成含S的5元雜環。
特別優選的R1基團包括滷素和-NR19R20，其中R19為氫，而R20為C1-8烷基(特別是C1-3烷基，特別優選異丙基)、C3-7環烷基(特別優選環丙基)、C1-8烷基C3-7環烷基或C3-7環烷基C1-8烷基。
在某些特別優選的化合物中，R2為氫。
特別優選的R3和R4基團包括氫、滷素(尤其優選氯)和C1-8烷氧基(特別是C1-3烷氧基，特別優選甲氧基)。在某些特別優選的化合物中，R3和R4中之一或兩者為氯，最好都是氯。
在某些特別優選的化合物中，R5為氫。
特別優選的R6-18取代基團包括氫、羥基、C1-8烷基(特別是C1-3烷基，特別優選甲基和乙基)和羥基C1-8烷基(特別是羥基C1-3烷基，特別優選羥甲基)。
優選的式(I)化合物為其中Z為式(Ia)取代基的化合物。
其它優選的式(I)化合物為其中Z為式(Ib)取代基的化合物。
在本發明的再一方面，提供式(II)化合物或其藥學上可接受的衍生物，
其中R1為滷素、羥基、疊氮基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-14芳基C2-6鏈烯基、C6-14芳基C2-6炔基或-NR19R20(其中R19和R20可以相同或不同，為氫、C1-8烷基、氰基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C3-7環烷基、C1-8烷基C3-7環烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環烷基C1-8烷基、C2-6炔基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、雜環基C1-8烷基、C1-8烷基羰基、C6-14芳基磺醯基，或R19R20與它們連接的N原子一起形成3、4、5或6元雜環)、OR21(其中R21為氫、C1-8烷基、C3-7環烷基或C6-14芳基)或SR22(其中R22為氫、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、C3-7環烷基或C6-14芳基)；R2為氫或滷素；R3和R4可以相同或不同，為氫、滷素、C1-8烷基、C6-14芳基、雜環基C6-14芳基、C1-8烷氧基、滷代C1-8烷基或-SR24(其中R24為氫、C1-8烷基、C6-14芳基或C6-14芳基C1-8烷基)；R5為氫、C1-8烷基、滷代C1-8烷基或C1-8烷氧基；R6為氫、羥基、滷素、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C1-8烷氧基；R7為氫、羥基、滷素、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R6和R7一起形成酮或烯烴；R8-R11可以相同或不同，為氫、羥基、滷素、C2-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R8和R9或R10和R11中任何一對一起形成酮或烯烴；前提是，式(I)化合物不能是2，5-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃木糖基)-1H-苯並咪唑或5，6-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃阿糖基)-苯並咪唑-2-硫酮；再一前提是，當Z為式(Ia)取代基時a)R2、R3和R4不能都是氫；且b)R1不能是NR19R20，其中R19和R20與它們連接的氮原子一起形成含S的5元雜環。
本發明的一個優選實施方案是式(III)化合物或其藥學上可接受的衍生物，
其中R1為滷素、羥基、疊氮基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-14芳基C2-6鏈烯基、C6-14芳基C2-6炔基或-NR19R20(其中R19和R20可以相同或不同，為氫、C1-8烷基、氰基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C3-7環烷基、C1-8烷基C3-7環烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環烷基C1-8烷基、C2-6炔基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、雜環基C1-8烷基、C1-8烷基羰基、C6-14芳基磺醯基，或R19R20與它們連接的N原子一起形成3、4、5或6元雜環)、OR21(其中R21為氫、C1-8烷基、C3-7環烷基或C6-14芳基)或SR22(其中R22為氫、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、C3-7環烷基或C6-14芳基)；R2為氫或滷素；R3和R4可以相同或不同，為氫、滷素、C1-8烷基、C6-14芳基、雜環基C6-14芳基、C1-8烷氧基、滷代C1-8烷基或-SR24(其中R24為氫、C1-8烷基、C6-14芳基或C6-14芳基C1-8烷基)；R5為氫、C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C1-8烷氧基；R6為氫、羥基、滷素、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C1-8烷氧基；R7為氫、羥基、滷素、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R6和R7一起形成酮或鏈烯；R8-R11可以相同或不同，為氫、羥基、滷素、C2-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R8和R9或R10和R11中任何一對一起形成酮或鏈烯；前提是，式(I)化合物不能是2，5-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃木糖基)-1H-苯並咪唑或5，6-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃阿糖基)-苯並咪唑-2-硫酮；再一前提是，當Z為式(Ia)取代基時a) R2、R3和R4不能都是氫；且b) R1不能是NR19R20，其中R19和R20與它們連接的氮原子一起形成含S的5元雜環。
其中Z為式(Ic)取代基的式(I)化合物提供本發明的再一方面。
優選的式(I)、(II)和(III)化合物是那些化合物，其中R1為滷素；R2為氫；
R3和R4為滷素；R5和R7為氫；R6為羥基或氫；R8和R10為羥基；R9和R11為氫；R12為氫、C1-8烷基或羥基C1-8烷基；R13為羥基；R14-R18可以相同或不同，為氫或羥基；或其藥學上可接受的衍生物。
優選的式(III)化合物是由式(XI)代表的2-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑
包括以上式(II)和式(III)在內的式(I)化合物及其藥學上可接受的衍生物，在下文成為按照本發明的化合物。
按照本發明的化合物含有一個或多個非對稱碳原子，因此作為外消旋物和外消旋混合物、單一對映體、非對映體混合物和單獨的非對映體存在。這些化合物的所有這類異構形式在表達上均包括於本發明中。每個立體形成(stereogenic)碳原子可以具有R或S構型。儘管該應用方面例舉的具體化合物可以以特定立體化學構型說明，但也包括在任何給定手性中心具有相反立體化學的化合物或其混合物。
在本發明範圍內包括式(I)化合物每種可能的、大致不含另一正位異構體(也就是說另一正位異構體不超過5％)的α和β正位異構體及其生理學上的衍生物。
優選β正位異構體形式的式(I)化合物。
本發明的優選化合物包括(3S，4R，5R，6S)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氫-4，5-二羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑；(±)-反式-2-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己醇；(±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)-1，2-環己二醇；2-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑；5，6-二氯-N-(1-甲基乙基)-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑-2-胺；2-溴-5，6-二氯-4-氟-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑；2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑；2-溴-5，6-二氯-1-β-L-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑2-溴-6-氯-5-甲基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑；2-溴-5，6-二氯-1-(4-脫氧-β-D-赤-吡喃戊糖基(erythro-pentopyranosyl))-1H-苯並咪唑；2-溴-5，6-二氯-1-(β-L-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑；2-溴-5，6-二氯-1-(β-L-吡喃木糖基)-1H-苯並咪唑；2-溴-5，6-二氯-1-(2-脫氧-α-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯並咪唑；或其藥學上可接受的衍生物。
單獨的或結合任何其它術語的術語「烷基」是指含有特定數目碳原子或其中沒有具體指明碳原子數目的直鏈或支鏈飽和脂族烴基，碳原子數優選為1-10個，更優選1-6個碳原子。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、正己基等，優選甲基和乙基。
單獨的或結合任何其它術語的術語「鏈烯基」是指含有特定碳原子數或其中沒有具體指明碳原子數的直鏈或支鏈一或多不飽和脂族烴基，碳原子數優選為2-10個，更優選2-6個碳原子。鏈烯基的實例包括這樣的基團，它們可以為E或Z形式或其混合物，並且當它們含有至少三個碳原子時，可以是支鏈的。鏈烯基的實例包括但不限於乙烯基、E-和Z-丙烯基、異丙烯基、E-和Z-丁烯基、E-和Z-異丁烯基、E-和Z-戊烯基、E-和Z-己烯基、E，E-、E，Z-、Z，E-和Z，Z-己二烯基等。
術語「炔基」是指具有一個或多個碳-碳三鍵的直鏈或者支鏈構型的烴基，所述三鍵可以於沿該鏈的任何穩定點存在，諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
術語「烷氧基」指烷醚基，其中術語「烷基」在上文中定義。合適的烷醚基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，優選甲氧基。
鏈烯基和炔基取代基可以任選地含有一個或多個雜原子，諸如氮、硫或氧。
單獨的或結合任何其它術語的術語「芳基」是指含有特定碳原子數的碳環芳族基團(諸如苯基或萘基)，所述碳原子數優選為6-14個碳原子，更優選為6-10個碳原子，任選地用一個或多個選自以下的基團取代C1-6烷氧基(例如甲氧基)、硝基、滷素(例如氯代)、氨基、羧酸酯和羥基。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、茚基、1，2-二氫化茚基、薁基、芴基、蒽基等。
單獨的或與其它術語結合的術語「芳基」，是指含特定數目碳原子的碳環芳族基團，其碳原子數優選6-14個碳原子、更優選6-10個碳原子，所述芳基任選地用一個或多個選自以下的取代基取代C1-6烷氧基(例如甲氧基)、硝基、滷素(例如氯)、氨基、碳酸酯和羥基。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、茚基、1，2-二氫化茚基、奧基、芴基、蒽基等。
除非本文另有定義，否則術語「雜環」和「雜環的」基團是指穩定的3-7元單環雜環或8-11元雙環雜環，所述環或者為飽和的或者為不飽和的，且如果為單環，可以任選地苯並稠合。每個雜環包含1個或多個碳原子和1-4個選自氮、氧和硫的雜原子。本文所用的術語「氮和硫雜原子」包括氮和硫的任何氧化形式和任何鹼性氮的季胺化形式。一個雜環基可以於任何內環碳或雜原子上連接，導致產生穩定的結構。優選的雜環包括5-7元單環雜環和8-10元雙環雜環。這類基團的實例包括咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲唑基、吲唑啉基、全氫化pyridazyl、pyridazyl、吡啶基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡嗪基、奎諾昔爾(quinoxolyl)、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、嗎啉基、硫雜嗎啉基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、咔啉基、四唑基、噻唑烷基、苯並呋喃醯基(benzofuranoyl)、硫雜嗎啉基碸、噁唑基、苯並噁唑基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代吖庚因基、吖庚因基、異噁唑基、異噻唑基、呋咱基、四氫吡喃、四氫呋喃基、噻唑基、噻二唑基、間二氧雜環戊烯基、dioxinyl、氧硫雜環戊二烯(oxathiolyl)、苯並間二氧雜環戊烯基、二硫雜環戊二烯基、噻吩基、四氫噻吩基、四氫噻吩碸基、二噁烷基、二氧戊環基、四氫呋喃並(furo)二氫呋喃基、四氫吡喃並二氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫呋喃並呋喃基和四氫吡喃並呋喃基。
優選的雜環包括咪唑基、吡咯基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。
術語「滷素」是指氟、氯、溴或碘基。
術語「滷代C1-8烷基」是指其中一個或多個氫被滷代基取代、且優選含有1、2或3個滷代基的C1-8烷基。這類基團的實例包括三氟甲基和氟代異丙基。
術語「藥用有效量」是指在或者作為單一療法或者結合其它藥劑治療患者的病毒感染(例如CMV或HBV感染)中的有效量。本文所用的術語「治療」是指減輕患者具體病症的症狀減輕、或改善與具體病症相關的可確定測量結果，可以包括在諸如病毒感染成為潛伏的無症狀患者中抑制症狀的復發。術語「預防有效量」是指在預防患者病毒感染(例如CMV或HBV感染)，或者預防這種感染的症狀的復發的有效量。本文所用的術語「患者」是指哺乳動物，包括人類。
術語「藥學上可接受的載體或輔助劑」是指可以與本發明化合物一起給予患者的載體或輔助劑，當它們以足以傳遞治療量的所述抗病毒劑的劑量給予時，它們不破壞本發明化合物的藥物活性且無毒。
本文所用的按照本發明的化合物定義包括藥學上可接受的衍生物或其前體藥物。「藥學上可接受的衍生物」或「藥學上可接受的前體藥物」是指本發明化合物的任何藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽或其它衍生物，它們在給予接受者時，能夠提供(直接或間接)本發明化合物或其抑制性的活性代謝物或殘基。特別優選的衍生物和前體藥物是這樣的化合物，當這類化合物給予哺乳動物(例如通過使口服化合物更容易吸收入血液中)時，提高本發明化合物的生物利用度，或相對於母體種類，增強所述母體化合物向生物區室(例如腦或淋巴系統)的傳遞。
按照本發明的化合物可以以由無機酸或有機酸衍生的鹽形式使用。這類酸鹽中包括例如以下鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、fluco庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽(pectianate)、過硫酸鹽、苯丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。
按照本發明的化合物的藥學上可接受的鹽，包括由藥學上可接受的無機和有機酸和鹼衍生的那些鹽。合適酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、延胡索酸、馬來酸、磷酸、羥乙酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、甲苯對磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。諸如草酸的其它酸，儘管它們本身不是藥學上可接受的，但可以在用作獲得本發明化合物和藥學上可接受的酸加成鹽的中間體的鹽的製備中使用。
由合適鹼衍生的鹽包括鹼金屬(例如鈉)、鹼土金屬(例如鎂)、銨和N-W+4(其中W為C1-4烷基)衍生的鹽。氫原子或氨基的生理可接受的鹽包括鹽和無機羧酸，諸如乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、羥乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有機磺酸，諸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸；和無機酸，諸如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。具有羥基的化合物的生理學上可接受的鹽包括與合適陽離子(諸如Na+、NH4+和NW4+(其中W為C1-4烷基))化合的所述化合物的陰離子。
藥學上可接受的鹽包括以下酸的鹽有機羧酸，諸如抗壞血酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、羥乙磺酸、乳糖酸、對氨基苯甲酸和琥珀酸；有機磺酸，諸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸；和無機酸，諸如鹽酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸和焦磷酸。
對於治療應用，按照本發明的化合物的鹽將是藥學上可接受的。然而，發現也可使用非藥學上可接受的酸和鹼的鹽，例如用於製備或純化藥學上可接受的化合物。優選的鹽包括由鹽酸、硫酸、乙酸、琥珀酸、檸檬酸和抗壞血酸形成的鹽。
按照本發明的化合物的優選的酯獨立地選自(1)通過將羥基酯化獲得的羧酸酯，其中該酯基所述羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙醯、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如苯基，任選地被例如滷素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，諸如烷基-或芳烷基磺醯基(例如甲磺醯基)；(3)胺基酸酯(例如L-纈氨醯或L-異亮氨醯)；(4)膦酸酯和(5)一、二或三磷酸酯。磷酸酯可以被例如C1-20醇或其反應性衍生物進一步酯化，或被2，3-二(C6-24)醯基甘油進一步酯化。
在這類酯中，除非另有說明，否則任何存在的的烷基部分最好含有1-18個碳原子，特別是1-6個碳原子，更特別是1-4個碳原子。這類酯中存在的任何環烷基部分最好含有3-6個碳原子。這類酯中存在的任何芳基部分最好包含一個苯基。
根據本發明的優選的羧酸酯包括乙酸酯、丁酸酯和戊酸酯。L-纈氨醯為特別優選的胺基酸酯。
涉及到的以上任何一種化合物也包括關於其藥用可接受鹽。
在本發明的再一方面，提供用於醫學治療、特別是用於治療或預防病毒感染(諸如皰疹病毒感染)的按照本發明的化合物。已經表明按照本發明的化合物對抑制CMV感染有活性，儘管早期結果提示這些化合物也可以對抑制其它皰疹病毒感染諸如HSV-1和-2、HHV-6、7和8、VZV、EBV、以及HBV感染有活性。
可以按照本發明治療的其它病毒性疾病已經在前文的介紹中進行了討論。按照本發明的化合物特別適用於治療或防禦CMV感染和相關疾病。可以按照本發明治療的CMV疾病的實例已經在前文的介紹中進行了討論。
按照另一方面，本發明提供用於治療或預防受感染動物(例如包括人類的哺乳動物)中病毒性感染症狀或效應的方法，該方法包括用治療有效量的按照本發明的化合物治療所述動物。按照本發明的一個具體實施方案，所述病毒感染為皰疹病毒感染，諸如CMV、HSV-1、HSV-2、VZV、EBV、HHV-6、HHV-或HHV-8。本發明的再一方面包括用於治療或預防HBV感染的症狀或效應的方法。
按照本發明的化合物也可以用於治療HIV感染或HIV相關症狀或效應(例如Kaposi肉瘤)的輔助治療。
本發明還提供用於治療動物(例如包括人類的哺乳動物)臨床病症的方法，所述臨床病症包括已經在前文介紹中討論的那些病症，該方法包括用治療有效量的按照本發明的化合物治療所述動物。本發明也包括用於治療或預防任一前述感染或病症的方法。
又一方面，本發明提供使用按照本發明的化合物生產用於治療或預防任一上述病毒感染或病症的藥物。
上述按照本發明的化合物及其藥學上可接受的衍生物可以與其它用於治療上述感染或病症的治療劑聯合使用。按照本發明的聯合療法包括給予至少一種本發明的化合物和至少一種其它藥用活性組分。所述活性組分和藥用活性藥劑可以在相同或不同的藥用製劑中同時給予，或者以任何順序先後給予。選擇所述活性組分和藥用活性藥劑的量和相對給藥時間，以便達到所需的聯合治療效果。最好是所述聯合療法包括給予一種按照本發明的化合物和一種下文將要述及的藥劑。
這類其它治療劑的實例包括對於治療病毒感染或相關病症有效的藥劑，諸如(1α，2β，3α)-9-[2，3-雙(羥甲基)環丁基]鳥氨酸[(-)BHCG，SQ-34514]、氧環烷菌素-G(3，4-雙(羥甲基)-2-氧環烷糖基(oxetanosyl)]鳥氨酸)、無環核苷(例如無環鳥苷、valaciclovir、泛西洛韋、更昔洛韋、噴西洛韋)、無環核苷膦酸酯(例如(S)-1-(3-羥基-2-膦醯基-甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)、核糖核苷酸還原酶抑制劑諸如2-乙醯吡啶5-[(2-氯苯胺基)硫代羰基)硫代羰基(carbono)腙、3』疊氮基-3』-脫氧胸苷、其它2』，3』-二脫氧核苷諸如2』，3』-二脫氧胞苷、2』，3』-二脫氧腺苷、2』，3』-二脫氧肌苷、2』，3』-二脫氫胸苷、蛋白酶抑制劑諸如indinavir、ritonavir、nelfinavir、[3S-[3R*(1R*，2S*)]]-[3-[[(4-氨基苯基)磺醯基](2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯甲基)丙基]-四氫-3-呋喃酯(141W94)、氧硫雜戊環(oxathiolane)核苷類似物諸如(-)-順-1-(2-羥甲基)-1，3-氧硫雜戊環5-基)-胞嘧啶(Lamivudine)或順式-1-(2-(羥甲基)-1，3-氧硫雜戊環-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3』-脫氧-3』-氟胸苷、5-氯-2』，3』-二脫氧-3』-氟尿苷、(-)-順-4-[2-氨基-6-(環丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-甲醇、ribavirin、9-[4-羥基-2-(羥甲基)丁-1-基]-鳥苷(H2G)、tat抑制劑諸如7-氯-5-(2-吡咯基)-3H-1，4-苯並二氮雜-2(H)酮(Ro5-3335)、7-氯-1，3-二氫-5-(1H-吡咯-2-基)-3H-1，4-苯並二氮雜-2-胺(Ro24-7429)、幹擾素諸如α-幹擾素、腎排洩抑制劑諸如丙磺舒、核苷轉運抑制劑諸如dipyridamole；pentoxifylline、N-乙醯半胱氨酸(NAC)、原半胱氨酸(Procysteine)、α-trichosanthin、乙膦甲酸以及免疫調節劑諸如白介素II或胸腺素、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、紅細胞生成素、可溶性CD4及其遺傳工程衍生物、或非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTIs)諸如nevirapine(BI-RG-587)、loviride(α-APA)和delavuridine (BHAP)和乙膦甲酸和1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-2-酮NNRTIs如(-)-6-氯-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-2-酮(L-743、726或DMP-266)、和喹喔啉NNRTI諸如(2S)-7-氟-3，4-二氫-2-乙基-3-氧代-1(2H)-喹喔啉甲酸異丙酯(HBY1293)。
更優選的是，聯合療法包括給予其中一種上述藥劑和上述式(I)內優選的或特別優選的亞組內的一種化合物。聯合療法最優選包括結合使用一種上述藥劑和一種本文具體命名的式(I)的化合物。
本發明還包括使用按照本發明的化合物生產用於與至少一種其它治療劑(諸如上文限定的治療劑)同時或順序給予的藥物。
在本發明的再一方面，提供通過給予按照本發明的化合物治療或預防再狹窄的方法。
再狹窄是血管壁損傷(例如由氣囊血管成形術或其它外科技術引起的損傷)後可能發生的血管變窄，其特徵為治療的血管壁中的平滑肌細胞過度增生。血管成形術後的再狹窄(RFA)發生於已經通過氣囊血管成形術治療冠狀動脈疾病的患者中。人們認為，在許多患有RFA的患者中，該患者的病毒感染，特別是CMV和/或HHV-6感染，在治療的冠狀血管中的平滑肌細胞增生中起關鍵作用。
再狹窄可在許多外科技術後例如移植外科、靜脈移植、冠狀旁路移植和最常見的在血管成形術後發生。
血管成形術是一種外科技術，其中通過壓縮和/或撕開血管壁上的斑塊，通常藉助加壓氣囊導管，打開外周、腎和冠狀脈管系統中動脈粥樣硬化狹窄。不幸的是，在25-50％的病例中，特別是涉及冠狀脈管系統的病例中，所治療的血管在數月內再狹窄，使得必須重複該手術。為了減少或預防血管成形術後再狹窄，已經開發了諸如脈衝雷射和旋轉刀的氣囊導管的替代方法，但得到有限的成功。也已經嘗試過許多藥物包括抗凝劑和血管舒張藥，得到失望或不明確的結果。
從已經進行的體外和體內研究得到許多有力的證據，表明再狹窄是一個多因素過程。協同作用的幾個細胞因子和生長因子刺激血管平滑肌細胞(SMC)的遷移和增生，以及刺激胞外基質物質的產生，這些平滑肌細胞和胞外基質物質積聚，閉塞了血管。另外，生長抑制劑作用抑制SMC的增生和和胞外基質物質的產生。
本發明還包括製備式(I)化合物及其藥學上可接受的衍生物的方法，該方法包括A)使式(I)化合物與諸如N-溴琥珀醯亞胺(NBS)的合適的滷化劑反應，其中R1為氫，R2、R3和R4如上文定義，而R5-R18如上文定義；或當R1為合適的離去原子或基團時，例如為諸如溴的滷原子或有機(例如烷基)碸或有機(例如烷基或芳烷基)磺酸酯，諸如甲基碸(MeS(O)2-)、磺酸甲酯(MeS(O)2O-)或甲苯磺酸酯(4-MePhS(O)2O-)時，使式(I)化合物與諸如胺、醇鹽、硫醇化物的親核試劑反應；或B)使式(IV)化合物
其中R1為氫、滷原子、-NR19R20(其中R19和R20如上文定義)，而R2、R3、R4和R5如上文定義，與式(Va)、(Vb)或(Vc)化合物反應，
其中R5-R18如上文定義，而L為合適的離去基團，例如滷素(例如氟、氯或溴)、有機磺醯氧基、烷基或芳硫基(例如苯硫基)或芳基或脂族酯基諸如苯甲酸酯或乙酸酯或甲氧基。或者，如WO96/07646中所述，可以使式(Vb)和(Vc)的中間體(其中L為氨基)與合適的芳族硝基化合物反應。此後或與此同時，可以以任何所需或必需的順序，另外進行一個或多個隨後的進一步的步驟(i)去除任何留下的保護基團；(ii)將式(I)化合物或其保護形式轉化為另一式(I)化合物或其保護形式；(iii)將式(I)化合物或其保護形式轉化為該式(I)化合物的藥學上可接受的衍生物或其保護形式；(iv)將該式(I)化合物的藥學上可接受的衍生物或其保護形式轉化為該式(I)化合物或其保護形式；(v)將該式(I)化合物的藥學上可接受的衍生物或其保護形式轉化為該式(I)化合物另一藥學上可接受的衍生物或其保護形式；(vi)必要時，採用本領域技術人員已知的方法分離該式(I)化合物或其保護的衍生物或式(I)化合物的藥用可接受衍生物的對映體或非對映體。
A. 方法A可以方便地用於製備R1為滷素的式(I)化合物。這類化合物可以方便地通過使R1為滷素而R2-R18如上文定義的式(I)化合物與滷化劑反應而製備。可以以常規方式進行滷化，例如在加熱至60-150℃的非質子傳遞溶劑諸如四氫呋喃(THF)或最好1，4-二噁烷中，採用溴化劑諸如N-溴琥珀醯亞胺(NBS)進行溴化。
通過使R1為滷原子(諸如溴或氯原子)的式(I)化合物與合適的胺HNR19R20(其中R19和R20如上文定義)反應，可以由該式(I)化合物方便地製備R1為-NR19R20(其中R19和R20如上文定義)的式(I)化合物。通常，在諸如乙醇或二甲基亞礬的有機溶劑中，於較高溫度70-80℃下進行該反應。式HNR19R20的胺為市售的，或可由本領域技術人員容易地製備。
通過使R1為滷原子(諸如溴或氯原子)的式(I)化合物與合適的醇式HOR21(其中R21如上文定義)反應，可以由該式(I)化合物方便地製備R1為-OR21(其中R21如上文定義)的式(I)化合物。通常，在作為溶劑的HOR21或二甲基亞碸中，且在諸如氫化鈉的強鹼存在下，於-20℃至100℃(優選25℃)下進行該反應。式HOR21的醇為市售的，或可由本領域技術人員容易地製備。
通過使R1為滷原子(諸如溴或氯原子)的式(I)化合物與合適的硫醇式HSR22(其中R22如上文定義)反應，可以由該式(I)化合物製備R1為-SR22(其中R22如上文定義)的式(I)化合物。通常，在作為溶劑的N，N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸中，且在諸如氫化鈉或氫化鉀的強鹼存在下，於-20℃至100℃(優選25℃)下進行該反應。式HSR22的硫醇為市售的，或可由本領域技術人員容易地製備。
通過使R3或R4為滷原子(諸如溴原子)的式(I)化合物與芳基或雜環三烷基錫(IV)試劑反應，可以由該式(I)化合物製備R3或R4為芳基或雜環基而R5-R18如上文定義的式(I)化合物。通常，在鈀催化劑諸如四(三苯基膦)鈀(O)、乙酸鈀(II)或雙(乙腈)氯化鈀(II)存在下，也在諸如N，N-二甲基甲醯胺的溶劑中，於較高溫度、最好於90℃下進行該反應。所需的芳基或雜環三烷基錫(IV)試劑為市售的，或可由本領域技術人員容易地製備。
通過技術人員熟知的常規化學技術，可以去除保護基團。
可以由任何R6-R18為保護的羥基或R6-R11為保護的羥基或氟原子的相應式(I)化合物，製備R6-R18中任何基團為羥基或R6-R11或者為羥基或者為氟原子、R1-R5如上文定義的式(I)化合物。可以將常規的保護基團用於R6-R18。最好是，可以使用與式(I)化合物的酯有關的諸如上述的酯基。可以通過諸如在水和甲醇中的碳酸鈉的常規化學技術，或例如採用豬肝酯酶的酶促技術，去除這些保護基團。或者，R6-R18可以包括甲矽烷基酯，諸如叔丁基二苯基-、叔丁基二甲基-和三異丙基甲矽烷基酯，可以用合適的氟化物源(例如HF/吡啶、Bu4NH或Et4NF)或環縮醛或縮酮(諸如亞苄基或亞異丙基)，將它們去保護以得到羥基，所述氟化物源可以在酸性條件下例如採用tosic acid和甲醇來去除。
或者，可以使R6-R18為保護的羥基或R6-R11為保護的羥基或氟原子、R2、R3、R4和R5如上文定義的式(I)化合物與一種試劑反應，或在一定條件下反應，藉此將離去基團R1轉化為所需的R1基團，同時去除所述保護基團。這類試劑的示例包括環丙胺和其它伯胺和仲胺，只要這些試劑的親核性足夠強且沒有位阻現象。
B. 通過使R1如上文定義而R2、R3和R4如上文定義的式(IV)化合物與R5-R18如上文定義並當合適使受保護、L如上文定義的式(V)化合物反應，可以製備R1如上文定義的式(I)化合物。可以採用Lewis酸諸如三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯、氯化錫或三氟化硼(最好是三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯)，進行式(IV)化合物與式(V)化合物的反應。該反應一般在非質子傳遞溶劑中於較高溫度下進行，例如在乙腈中、於15-30℃下或在1，2-二氯乙烷中、於70-90℃下進行。或者，可以通過應用在Tohru Ueda Chemistry of Nucleosides and Nucleotides，第1卷(Leroy B.Townsend編輯)第1-112頁，Plenum Press，New York，1988中所述和引用的嘧啶核苷合成方法，或Prem C.Srivastva，Roland K.Robins和Rich B.Meyer，Jr.(出處同上)第113-281頁中所述和引用的嘌呤核苷合成方法，或P.Herdewiijn，A.Van Aerschot，J.Balzarini和E.De Clerq Nucleosides and Nucleotides，第10卷，1991，第119-127頁和美國專利第5,399,580號中所述和引用的吡喃糖核苷合成方法，進行式(IV)化合物與式(V)化合物的反應，所述文獻通過引用結合到本文中。
優選在上述步驟中，將式(IV)化合物於N1位三甲基矽烷基化，以改進溶解性；例如通過用三甲基矽烷基氯、六甲基二矽氮烷、或最優選用N，O-雙(三烷基矽烷基)乙醯胺(BSA)處理。可以在溶劑中、最好在1，2-二氯乙烷或乙腈中，最好於70-80℃下進行甲矽烷基化。完成甲矽烷基化反應後，可以加入Lewis酸，然後加入式(V)化合物。
式(Va)化合物可以例如購自Aldrich(Milwaukee，IL)或Pfanstiehl(Waukegan，IL)，或可以通過本領域技術人員已知的文獻記載的方法製備，所述文獻例如J.Barbat等，Carbohydrate Research，116(1983)，第312-316頁；M.Fuertes等，J.Org.Chem.，40(1975)，第2372-2377頁；L.Lerner等，J.Med.Chem.，30(1987)，第1521-1525頁。
通過使先前游離的羥基與氯硫代甲酸酯諸如苯基氯硫代甲酸酯反應製備的硫代碳酸苯酯，可以使R5如上文定義並僅R6-R11之一為未保護的羥基、L為甲氧基的式(Va)化合物可以經受脫氧合作用。通過還原劑諸如氫化三丁基錫，去除中間體硫代碳酸酯。通常在游離基引發劑例如2，2』-偶氮雙異丁腈存在下，且在芳族試劑例如甲苯存在下進行該反應。然後最好將該中間體通過與酸例如乙酸和醯化劑例如乙酸酐反應，轉化為其中羥基被保護為酯、例如乙醯酯的式(Va)化合物。通常在作為溶劑的醯化劑中、於0-100℃下進行該反應。或者，可以例如如P.Collins和R.Ferrier Monosaxxharides(1995)，John Wiley Sons，New York，第213頁和其中的參考文獻中所述，進行脫氧合反應。
用本領域技術人員已知的方法，例如通過使式(Va)化合物未保護的羥基與氟化劑例如二乙基氨基硫三氟化物反應，可以製備式(Va)的氟化化合物。該反應通常在非質子傳遞溶劑諸如氯仿或甲苯中、於較高溫度、最好為75℃下進行。也可以如P.Collins和R.Ferrier在Monosaccharides(1995)，John Wiley Sons，New York，第248-262頁和其中的參考文獻中描述的關於相同或不同碳水化合物的類似方式，製備式(Va)的氟化和其它滷化的脫氧糖。
通過採用本領域技術人員已知的方法，可以將R5如上文定義並僅R6-R11之一為未保護的羥基的式(Va)化合物氧化為酮，所述方法例如如以下文獻中所述或參考以下文獻R.C.Petter等，TetrahedronLetters，30(1989)，第659-662頁，S.Czernecki等，Tetrahedron Letters，26，(1985)，第1699-1702頁，或M.Hudlicky Oxidations in OrganicChemistry ACS Monograph 186(1990)，American Chemical Society，Washington D.C.。這類酮化合物可以用合適的Grignard試劑或烷基金屬試劑和碳親核試劑處理，以實現烷基化，得到新的式(Va)化合物，例如如P.Collins和R.Ferrier在Monosaccharides(1995)，John Wiley Sons，New York，第3092頁和其中的參考文獻中描述。另外，可以例如如P.Collins和R.Ferrier(出處同上)，第263頁和其中的參考文獻中所述，或如R.C.Petter等在Tetrahedron Letters，30(1989)，第659-662頁所述，用Wittig試劑製備製備式(Va)的烯烴。採用H.Redlich等在Synthesis，(1992)，第1112-1118頁所述的方法，或如Acton等在Journalof Medicinal Chemistry，22(1972)，第518-526中所述的方法，使式(Va)烯烴的硼氫化-氧化產生式(Va)的羥甲基衍生物。另外，通過本領域技術人員已知的方法並採用普遍接受的合適的羰基還原，如M.HudlickyOrganic Chemistry ACS Monograph 188(1996)，American ChemicalSociety，Washington D.C.，第149-190頁所述，可以用氫化物試劑實現從這種所述的酮的R6-R11的羥基立體化學轉化。
可以通過本領域技術人員已知的方法製備式(Vb)和(Vc)化合物。
按照PCT說明書WO92/07867(該說明書通過引用結合到本文中)中描述的方法，可以製備R1為氫或滷原子(最優選為氟或溴)而R2、R3和R4如上文定義的式(IV)化合物。或者，按照Leroy Townsend等，J.Med.Chem.，第38卷，1995，第4098頁所述的方法，可以製備R1為氫或滷原子(最優選為氯或溴)而R2、R3和R4如上文定義的式(IV)化合物。
或者，通過使R2、R3和R4如上文定義的式(IV)化合物與能夠將二胺環化為苯並咪唑的一種試劑反應，製備R1為-NR19R20(其中R19和R20如上文定義)的式(IV)化合物。
通常，可以使式(VI)化合物與式(VII)的異硫氰酸酯反應，S＝C＝NR19(VII)其中R19如上文定義。可以在促進環化的試劑諸如甲基碘、或碳二亞胺諸如二環己基碳二亞胺或1-環己基-3-(2-嗎啉基乙基)碳二亞胺甲基(metho)-對甲苯磺酸酯的存在下，在非質子芳族溶劑諸如甲苯、最優選為吡啶的溶劑存在下，於較高溫度、最好為75-150℃下，進行該反應。
式(VII)化合物可以採用本領域技術人員已知的、或化學文獻中容易得到的方法製備，或可以從市售獲得。
其中R1為氫的式(IV)化合物可以從市場上獲得，或者可以通過使R2、R3和R4如上文定義的式(VI)化合物與甲脒或最優選與甲酸於室溫至100℃下、最好是80℃反應來製備。
式(VI)化合物可以從市場上獲得，或可以採用本領域技術人員已知的方法或在化學文獻中容易得到的方法製備。
或者，由R2、R3和R4如上文定義的式(VIII)化合物，
在還原劑如還原鐵存在下，在酸、最優選鹽酸的存在下，在溶劑諸如乙醇的存在下，於50-78℃的溫度範圍內(B.Fox和T.L.Threlfall，Org.Syn.Coll.第5卷，1973，第346頁)，可以方便地製備式(VI)化合物。或者，可以在還原劑諸如Raney鎳存在下，也在氫存在下，製備鄰苯二胺。也在溶劑例如乙醇存在下，於室溫下進行該反應(K.Dimroth等，Org.Syn.Coll.第5卷，1973，第1130頁)。或者，可以在還原劑諸如亞硫酸氫鈉存在下，製備這類鄰苯二胺。通常，在極性質子溶劑、最好是在水和乙醇的混合物存在下，於較高溫度、最好是回流下，實現該反應。
式(VIII)化合物可以採用本領域技術人員熟知的方法製備，或容易從市場上得到。或者，在非質子傳遞溶劑諸如乙腈或N，N-二甲基甲醯胺存在下，於50-100℃的較高溫度下，通過R2為氫的式(VIII)化合物與合適的滷化劑諸如1-氟-1，4-重氮雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟代硼酸鹽)、N-氯琥珀醯亞胺或N-溴代琥珀醯亞胺反應，由所述式(VIII)化合物製備其中R2為滷原子(諸如氟、氯或溴原子)而R3和R4如上文定義的式(VIII)化合物。
或者，其中R4為-SR24(其中R24如上文定義)的式(VII)化合物。可以由其中R4為滷原子而R2和R3如上文定義的式(VIII)化合物與HSR24反應而製備。通常在強鹼諸如氫化鈉或氫化鉀存在下，和在溶劑諸如二甲基亞礬、最優選N，N-二甲基甲醯胺存在下，於室溫下進行該反應。
或者，通過使R25為氫、R26為保護基團諸如醯胺(例如三氟乙醯胺)而R2、R3和R4如上文定義的式(IX)化合物
與硝化劑諸如硝酸反應，可以由所述式(IX)化合物有利地製備式(VIII)化合物。在溶劑諸如硫酸中，於-20℃至25℃、最優選於0℃的溫度下進行該反應。在反應順序結束時，可以用或者酸例如2當量硫酸、或者鹼例如甲醇和水中的碳酸鈉，於25-100℃下方便地去除保護基團R26。
通過使R25和R26為氫而R2、R3和R4如上文定義的式(IX)化合物與合適的醯化劑諸如三氟乙酸酐反應，可以由所述式(IX)化合物製備R25為氫、R26為保護基團諸如醯胺(例如三氟乙醯胺)而R2、R3和R4如上文定義的式(IX)化合物。在非質子傳遞溶劑諸如乙腈、最優選1，4-二噁烷存在下，於-10℃至40℃、最好於0℃下進行這些反應。
或者，通過R27為滷原子(例如氟或氯原子)的式(X)化合物
與氨反應，可以由所述式(X)化合物製備R2、R3和R4如上文定義的式(VIII)化合物。通常在溶劑諸如乙醇或1，4-二噁烷存在下，於較高溫度、最好於100℃下進行這些反應。
R25和R26為氫而R2、R3和R4如上文定義的式(IX)化合物可以通過本領域技術人員熟知的方法或在化學文獻中的容易獲得的方法製備，或從市售獲得。
式(X)化合物可以從市售獲得，或可以由本領域技術人員容易地製備。
Z為式(Ib)取代基的式(I)化合物可以按照流程I或通過本領域技術人員已知的任何方法製備。流程(以D-葡萄糖衍生的系列顯示)脫氧系列
Ribo系列
關鍵詞.a)5，6-二氯苯並咪唑1a，PPh3，DEAD，THF，12h。b)0.1N HCl，THF，RT，12h。c)Ac2O，Pyr。d)2當量NBS，回流THF，10min。e)1當量Na2CO3，MeOH，EtOH，H2O，2h。f)TBDMSCI，咪唑，DMF。g)MsCl，TEA，CH2Cl2，0℃。h)DBU，Tol，回流，10h。i)cat.OsO4，NMO，丙酮/H2O，12h。j)NH2c-Pr，EtOH，回流)。
按照美國專利第5,399,580號、美國專利第5,534,535號和WO96/07646(這些文獻通過引用結合到本文中)，可以製備Z為式(Vb)或(Vc)取代基的式(I)化合物。
按照本發明的化合物在本文也稱為活性組分，可以通過合適的途徑給予用於治療，所述途徑包括經口、直腸、鼻、局部(包括經皮、頰、舌下)、陰道和胃腸外(包括皮下、肌內、靜脈內、皮內和玻璃體內)。人們會認識到，優選途徑隨所述接受者的病症和年齡、該感染的性質和選定的活性組分而變化。
一般而言，每種上述病症的合適劑量範圍為每天每公斤所述接受者(例如一個人)體重0.01-250mg，優選範圍為每天每公斤體重0.1-100mg，最優選的範圍為每天每公斤體重0.5-30mg，特別是每天每公斤體重1.0-20mg。除非另有說明，否則活性組分的所有重量均以式(I)母體化合物計算；對於其鹽或酯，所述重量將按比例增加。所需的劑量可以在一整天內以合適的間隔給予1、2、3、4、5、6或更多次亞劑量。在某些情況下，所需劑量可以隔日給予。這些亞劑量可以以單位劑量形式給予，例如以每單位劑型含有10-1000mg或50-500mg、優選20-500mg、最優選100-400mg活性組分的單位劑量形式給予。
儘管可以單獨給予活性組分，但最好以藥用製劑給予。本發明的製劑包含至少一種如上文定義的活性組分和一種或多種可接受的其載體和任選的其它治療劑。每種載體在與該製劑其它組分相容且對該患者無害方面必須是「可接受的」。
製劑包括適用於經口、直腸、鼻、局部(包括經皮、頰、舌下)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內、靜脈內、皮內和玻璃體內)給予的製劑。所述製劑可以方便地以單位劑量形式給予，且可以通過藥劑學領域熟知的任何方法製備。這類方法代表本發明的再一特徵，包括使所述活性組分與構成一種或多種輔助組分的載體結合。一般而言，通過將所述活性組分與液體載體或細粉碎的固體載體或這兩者均一且緊密地結合，然後必要時使所述產物成型，製備所述製劑。
本發明還包括上文定義的藥用製劑，其中式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物和至少一種另外的治療劑，作為多組分藥劑盒相互分離地存在。
適用於經皮給藥的組合物可以作為分離的貼劑存在，所述貼劑適於保持與接受者的表皮長時間的緊密接觸。這類貼劑合適地含有1)任選緩衝的水溶液中或2)溶於和/或分散於粘合劑或3)分散於聚合物中的所述活性化合物。該活性化合物的合適濃度約1％-25％，優選約為3％-15％。作為一種特別的可能性，該活性化合物可以由所述貼劑通過電轉移或離子電滲療法傳遞，如Pharmaceutical Research 3(6)，318(1986)中一般描述的。
適用於口服給予的本發明製劑可以作為分離的單位存在，諸如含有預定量的活性組分的膠囊、caplet、扁囊劑或片劑；作為散劑或顆粒劑；作為溶液或含有水或非水液體中的懸液；或作為水包油液體乳劑或油包水液體乳劑存在。所述活性組分也可以作為大丸劑、幹藥糖劑或糊劑存在。
通過任選地與一種或多種輔助組分一起壓制或模塑製備片劑。通過在合適的機器中，將所述活性組分任選地與一種粘合劑(例如聚維酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥乙酸澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混合，壓製成自由流動的形式諸如散劑或顆粒劑，可以製備壓製片劑。通過在合適的機器中，模塑用惰性液體稀釋劑潤溼的粉狀化合物的混合物，可以製備模塑片劑。所述片劑可以任選地包衣或劃痕(score)，可以將其配製成以便採用例如提供所需釋放模式的不同比例的羥丙基甲基纖維素，以提供其中所述活性組分的緩釋或控釋。可以為片劑任選地提供腸衣，以在胃以外的腸的部位提供釋放。
適用於在口腔中局部給藥的製劑包括糖錠，它包含調味基質(通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)中的所述活性組分；包含惰性基質(諸如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠)中的該活性組分的錠劑；和包含合適液體載體中的該活性組分的漱口水。
用於直腸給藥的製劑可以作為具有合適基質(包含例如可可脂或水楊酸鹽)的栓劑存在。
適用於陰道給藥的製劑可以作為除含有該活性組分外，還含有諸如本領域已知的合適載體的子宮託、塞子、霜劑、凝膠、乳膏、泡沫劑或噴霧製劑存在。
適用於直腸給藥、所述載體為固體的藥用製劑，最優選作以單位劑量栓劑存在。合適的載體包括可可脂和本領域常用的其它物質。通過將所述活性組合物與軟化的或融化的載體混合、然後冷凍並在模中成型，可以方便地形成栓劑。
適用於胃腸外給藥的製劑包括水性或非水等滲無菌注射液，它可以含有抗氧化劑、緩衝液、制菌劑和使所述製劑與計劃的接受者的血液等滲的溶質；水性或非水無菌懸液，它可以包含懸浮劑和增稠劑；和脂質體或涉及將該化合物導向血液組分或一種或多種器官的其它微顆粒系統。所述製劑可以以單位劑量存在或封裝於例如安瓿和管制瓶的多劑量密封容器中，可以貯存於冷凍乾燥(凍幹)條件下，僅在臨使用前，才加入無菌液體載體(例如水)用於注射。可以由前述種類的無菌散劑、顆粒劑和片劑，製備即時注射液和懸液。
優選的單位劑量製劑是含有一個日劑量或日亞劑量的該活性組分(如上文所述)或其合適部分的單位劑量製劑。
應該理解，除以上特別提及的組分外，本發明的製劑還可以包含本領域的有關所述製劑類型的其它常規試劑，適用於口服的試劑可以包括諸如甜味劑、增稠劑和矯味劑的這類其它試劑。
以下實施例僅僅為了說明，不是為了以任何形式限制本發明。「活性組分」是指按照本發明的化合物或任一上述化合物的生理功能性衍生物。通用方法通用方法I將取代的硝基苯胺還原為取代的苯二胺在用氫氣加壓(200-300psig)的攪拌的Parr反應器中，混合合適取代的硝基苯胺(115-145mmol)、乙醇和Raney鎳(7-8g wet)(Aldrich，Milwaukee)。將混合物於室溫攪拌過夜，此後將反應器減壓，將混合物通過Celite過濾，並在真空中去除溶劑，產生適用於如通用方法II所述閉環為苯並咪唑的固體。通用方法II由取代的苯二胺合成取代的苯並咪唑鹼向溶於足夠的4N HCl水溶液中、製成100mM溶液的合適取代的苯二胺中，加入1.25-1.3當量/苯二胺的88％甲酸水溶液。將所得的溶液回流3-18小時，然後冷卻至室溫，並用試紙檢測，用或者氫氧化鈉水溶液或者氫氧化銨水溶液中和至pH 7。將所得的固體過濾到燒結玻璃漏鬥中，用大量水洗滌，風乾，然後於50℃真空乾燥24小時或更長時間。由此製備的苯並咪唑適用於偶合至過乙醯化的吡喃核糖。通用方法III2-溴-1H-苯並咪唑或2-未取代的苯並咪唑與過乙醯化吡喃糖偶合在氮氣氛圍下，在烘箱中乾燥的、配備攪棒和回流冷凝器的圓底燒瓶中，在無水1，2-二氯乙烷(Aldrich，Milwaukee)或乙腈(Aldrich，Milwaukee)中磁力攪拌合適的苯並咪唑。向攪拌的懸浮液中加入1當量/苯並咪唑的N，O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺，將所得混合物回流1-3小時。讓所得溶液冷卻至室溫。向該溶液中加入1當量/苯並咪唑的過乙醯化吡喃糖，然後由1M二氯甲烷(Aldrich，Milwaukee)溶液加入0.50-1.1當量/苯並咪唑的三甲基矽烷基三氟甲磺酸酯(Aldrich，Milwaukee)或1.4-5當量氯化錫/苯並咪唑。然後將該新混合物在約85℃的油浴中加熱0.5-24小時，時間根據經TLC測定原料轉化為產物而確定。通過將該反應物傾至約7％碳酸氫鈉水溶液中，並用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取至水層中不出現產物，將反應猝滅。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並用旋轉蒸發器去除溶劑。產物經矽膠柱層析進一步純化。通用方法IVC-2未取代的N-1苯並咪唑吡喃糖苷的溴化通常將C-2未取代的苯並咪唑吡喃糖苷溶於足夠的THF中，製成10-30mM的溶液。在氮氣下，在連接攪棒和回流冷凝器的圓底燒瓶中，將該溶液用約85℃的油浴回流。每15分鐘，向回流的溶液中加入2當量/苯並咪唑吡喃糖苷的N-溴琥珀醯亞胺(NBS，Aldrich，Milwaukee)，直至TLC證明原料完全溴化。通過將該反應物傾至冷的7％碳酸氫鈉水溶液中，將反應猝滅，並用二氯甲烷萃取至水層中不出現產物。二氯甲烷層用4倍體積(equivalent volumes)的碳酸氫鈉水溶液進一步洗滌，然後用1體積的水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並用旋轉蒸發器去除溶劑。產物經矽膠柱層析進一步純化。通用方法V用1M氫氧化鋰水溶液將N-1 2-溴苯並咪唑乙醯化吡喃糖苷去保護將合適的N-1 2-溴苯並咪唑乙醯化吡喃糖苷溶於足夠的二噁烷中，製成100-200mM的溶液。向該溶液中加入1.3當量/待解封閉乙酸酯的1M LiOH水溶液。將該混合物攪拌0.25-1小時，然後加入足夠的pH7的磷酸鹽緩衝液(VWR，Weat Chester)，使得pH試紙條顯示所得溶液為中性。用乙酸乙酯萃取所述混合物，直至TLC顯示水層中無產物出現。乙酸乙酯層用1倍體積(equal volume)的水洗滌，然後經硫酸鎂乾燥，過濾，並用旋轉蒸發器去除溶劑。經在二氯甲烷中研磨該固體，並通過真空過濾將固體收集至燒結玻璃漏鬥中，進一步純化產物。通用方法VI用碳酸鈉的4∶4∶1的乙醇∶甲醇∶水混合物將N-12-溴苯並咪唑乙醯化吡喃糖苷去保護將每100mg合適的N-1 2-溴苯並咪唑乙醯化吡喃糖苷溶於4ml甲醇中，然後加入1倍體積的乙醇。將待去保護的2.2當量的碳酸鈉/乙酸酯滴加到先前使用的甲醇的1/4體積的醇的水溶液中。將懸浮液攪拌2-24小時。當TLC顯示完成吡喃糖苷的乙酸酯去保護，則將該懸浮液過濾，用水稀釋，並用pH試紙證實，用乙酸溶液製成中性。將該混合物分配至乙酸乙酯和水之間。水層用乙酸乙酯重複萃取，直至所有產物均在有機層中。將合併的乙酸乙酯萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾，並用旋轉蒸發器去除溶劑。通過在二氯甲烷中研磨所得固體，並通過真空過濾將所述新固體收集至燒結玻璃漏鬥中，將產物進一步純化。合成實施例實施例12-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑如通用方法III所述，將2-溴-5，6-二氯苯並咪唑(4.0g，15mmol)、N，O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(Aldrich，3.7ml，15mmol)和1，2-二氯乙烷(Aldrich Sure Seal，75ml)混合，並在氮氣下回流0.5小時。將溶液冷卻至室溫，加入三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯(Aldrich，3.2ml，16mmol)。立即加入4.8g(15mmol)固體1，2，3，4-四-O-乙醯基-b-D-吡喃核糖(β-D-吡喃核糖1，2，3，4-四乙酸酯，Aldrich，Milwaukee)。將溶液在氮氣下回流攪拌0.5小時，然後傾至7％碳酸氫鈉水溶液中，並用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鎂(無水)乾燥，過濾並蒸發。將粗製殘餘物經矽膠柱層析(5×20cm，230-400目)純化，用CH2Cl2洗脫，得到2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑，根據洗脫將其分級分離為兩個部分。較快的產物流分為雜質(1.9g)，通過第二個柱純化，得到1.4g(2.7mmol)；較慢的產物流分為(3.0g，5.7mmol)，總產量的56％；m.p.100-110℃；1HNMR(DMSO-d6)δ 8.39(s，1H)，7.91(s，1H)，5.95-5.92(d，1H，J＝9.6Hz)，5.73-5.70(d，1H，J＝9.6Hz)，5.67(bs，2H)，4.13-4.09(dd，1H，J＝6.3Hz和J＝5.8Hz)，4.00-3.95(重疊dd，1H)，2.19(s，3H)，1.98(s，3H)，1.74(s，3H)。
C18H17N2O7Cl2Br的分析計算值C，41.25；H，3.27；N，5.34。
實測值C，41.35；H，3.28；N，5.38。實施例22-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑如通用方法V所概述的，通過將3.0g(5.7mmol)2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑溶於60ml二噁烷中，將其去保護，將所得溶液在0-5℃的冰浴中冷卻。向該溶液一次加入全部22ml(22mmol)1M LiOH水溶液。從冰浴中取出混合物，於室溫下攪拌1小時。用120ml pH7磷酸鹽緩衝液稀釋該混合物，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層經硫酸鎂(無水)乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘餘物在二氯甲烷中研磨，通過真空過濾收集1.7g(4.3mmol，75％得率)2-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑。在50℃真空箱中過夜乾燥產物；m.p.175℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s，1H)，7.07(s，1H)，5.64-5.62(d，J＝9.2Hz)，5.19-5.17(d，1H，J＝6.4Hz)，5.13-5.12(d，1H，J＝3.2Hz)，4.86-4.84(d，1H，J＝6.5Hz)，4.12-4.06(m，1H)，3.98-3.92(m，2H)，3.68-3.63(m，2H)。
C12H11N2O4Cl2Br的分析計算值C，36.21；H，2.79；N，7.04。
實測值C，36.18；H，2.91；N，6.88。實施例35，6-二氯-N-1(1-甲基乙基)-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑-2-胺將2-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑(0.15g，0.29mmol)溶於5ml無水乙醇中，用5ml異丙胺(Fluka，Ronkonkoma，NY)處理，在玻璃壓力管(Ace，Vineland，NJ)中加熱，並用磁力攪棒攪拌。用螺帽封閉該管，在85℃油浴中加熱3天。此時，TLC顯示原料完全轉化，在旋轉蒸發器中去除溶劑。在二氯甲烷中研磨產物殘餘物，得到5，6-二氯-N-1(1-甲基乙基)-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑-2-胺(0.070g，0.19mmol，66％得率)，為黃褐色固體；.MS(EI+)m/z(相對豐度)375.9(1.0 M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.37(s，1H)，7.33(s，1H)，6.47-6.45(d，1H，J＝7.5Hz)，5.36-5.34(d，1H，J＝9.1Hz)，5.08-5.07(d，1H，J＝3.2Hz)，4.93-4.91(d，1H，J＝7.7Hz)，4.84-4.82(d，1H，J＝6.5Hz)，4.10-3.90(重疊m，3H)，3.90-3.80(m，1H)，3.71-3.65(重疊dd，1H)，3.62-3.59(dd，1H)，3.14-3.13(d，1H，J＝5.1Hz)，1.19-1.17(d，1H，J＝6.5Hz)。實施例42-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-L-吡喃核糖基)-1H-1-苯並咪唑如通用方法III所述，將2-溴-5，6-二氯苯並咪唑(2.0g，7.6mmol)、N，O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(Aldrich，1.9ml，7.6mmol)和乙腈(Aldrich Sure Seal，75ml)混合，並在氮氣下回流0.5小時。將溶液冷卻至室溫，加入二氯甲烷(Aldrich，15.2ml，15mmol)中的1.0M氯化錫溶液。立即加入2.4g(7.6mmol)固體1，2，3，4-四-O-乙醯基-b-L-吡喃核糖(如H.M.Kissman，C.Pidacks和B.R.Baker在J.Am.Chem.Soc.1955，77，18-24中所述製備；mp 110℃)。將溶液在氮氣下回流攪拌過夜，然後傾至7％碳酸氫鈉水溶液中，並用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂(無水)乾燥，過濾並蒸發。將粗製殘餘物在矽膠柱層析(2.5×20cm，230-400目)純化，用己烷和10-20％乙酸乙酯分部梯度液洗脫，得到2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-L-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(1.61g，3.1mmol，40％)；MS(API+)m/z(相對豐度)524(0.17 M+)；1HNMR(DMSO-d6)δ 8.39(s，1H)，7.91(s，1H)，5.95-5.92(d，1H，J＝9.6Hz)，5.73-5.70(d，1H)，J＝9.6Hz)，5.67(bs，2H)，4.13-4.09(dd，1H，J＝6.3Hz和J＝5.8Hz)，4.00-3.95(重疊dd，1H)，2.19(s，3H)，1.98(s，3H)，1.74(s，3H)。實施例52-溴-5，6-二氯-1-β-L-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑按照通用方法VI，用0.61g(5.8mmol)碳酸鈉的5ml水溶液，將2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-L-吡喃核糖基)-1H-1-苯並咪唑(0.50g，0.95mmol)去保護。於室溫下攪拌過夜後，將混合物過濾，並如通用方法VI所述處理，得到2-溴-5，6-二氯-1-β-L-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑(0.27g，0.68mmol，得率72％)；MS(API+)m/z(相對豐度)398(1.0 M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(s，1H)，7.07(s，1H)，5.64-5.62(d，J＝9.2Hz)，5.19-5.17(d，1H，J＝6.4Hz)，5.13-5.12(d，1H，J＝3.2Hz)，4.86-4.84(d，1H，J＝6.5Hz)，4.12-4.06(m，1H)，3.98-3.92(m，2H)，3.68-3.63(m，2H)。實施例65，6-二氯-N-1(1-甲基乙基)-1-β-L-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑-2-胺將2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-L-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(1.0g，1.9mmol)溶於5ml乙醇中，用在配有磁力攪棒的玻璃壓力管(Ace)中的8ml異丙胺處理。用螺帽封閉該管，在100℃加熱該混合物3天。此時，TLC顯示原料完全轉化，在旋轉蒸發器中去除溶劑。在二氯甲烷中研磨產物殘餘物，得到5，6-二氯-N-1(1-甲基乙基)-1-β-D-吡喃核糖基-1H-1-苯並咪唑-2-胺(0.070g，0.19mmol，66％得率)，為白色固體；.MS(API+)m/z(相對豐度)376(1.0 M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.37(s，1H)，7.33(s，1H)，6.476-6.45(d，1H，J＝7.0Hz)，5.36-5.34(d，1H，J＝8.8Hz)，5.08-5.07(d，1H，J＝2.4Hz)，4.93-4.91(d，1H，J＝7.7Hz)，4.84-4.82(d，1H，J＝6.3Hz)，4.10-3.90(bs，3H)，3.90-3.80(bs，1H)，3.71-3.65(重疊dd，1H)，3.62-3.59(重疊dd，1H)，1.19-1.17(d，1H，J＝6.3Hz)。實施例72-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃木糖基)-1H-苯並咪唑將2-溴-5，6-二氯苯並咪唑(0.25g，0.94mmol)、N，O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(Aldrich，1.4ml，5.6mmol)和乙腈(Aldrich Sure Seal，20ml)混合，並在氮氣氛圍下磁力攪拌1.5小時。向該甲矽烷基化鹼中加入0.30g(0.94mmol)1，2，3，4-四-O-乙醯基-吡喃木糖(Aldrich，Milwaukee)，然後加入氯化錫(1.4mmol，0.12ml，Aldrich，Milwaukee)。將溶液在氮氣下攪拌過夜，第二天再加入氯化錫(0.35ml，4.1mmol)。第二次加入氯化錫後1小時，將該反應物傾至飽和硫酸鈉水溶液中，然後通過硅藻土墊過濾，用氯仿和水洗滌。分離濾液層。氯仿層用2×150ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後用1×150ml水洗滌。有機層經硫酸鎂(無水)乾燥，過濾並蒸發。粗製殘餘物在矽膠柱(2.5×20cm，230-400目)上純化，用己烷和0-25％乙酸乙酯分段梯度洗脫，得到2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃木糖基)-1H-苯並咪唑(0.13g，0.24mmol，26％)；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.47-8.42(bs，1H)，7.91(s，1H)，6.07-6.02(bs，1H)，5.66-5.54(bs，3H)，4.18-4.13(m，1H)，3.95-3.89(m，2H)，2.02(s，3H)，1.99(s，3H)，1.77(bs，3H)。
C18H17N2O7Cl2Br的分析計算值C，41.25；H，3.27；N，5.34。
實測值C，41.32；H，3.29；N，5.31。實施例82-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃木糖基-1H-苯並咪唑向在7ml四氫呋喃中磁力攪拌的2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃木糖基)-1H-苯並咪唑(0.083g，0.16mmol)中加入碳酸鈉(0.13g，1.2mmol)的1ml水溶液。將該混合物於室溫下攪拌7天，然後回流加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸(0.059ml，1.0mmol)中和，並再於室溫下攪拌0.5小時。產物2-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃木糖基-1H-苯並咪唑在矽膠柱(2.5×10cm，230-400目)上純化，用乙酸乙酯(0.40g，0.10mmol，63％)洗脫；m.p.149.6℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.95(s，1H)，7.90-7.80(bs，1H)，5.48-5.46(d，J＝5.2Hz)，5.40-5.30(bs，1H)，5.23-5.19(m，2H)，3.96-3.90(m，1H)，3.85-3.50(2個重疊bs，2H)，3.43-3.20(m，2H被HOD峰遮蔽)。實施例96-氯-5-甲基-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑和5-氯-6-甲基-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑如通用方法III所述，將5-氯-6-甲基苯並咪唑(1.0g，6mmol)、N，O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(Aldrich，1.3ml，5.2mmol)和1，2-二氯乙烷(Aldrich Sure Seal，30ml)混合，並在氮氣下回流0.5小時。將該溶液冷卻至室溫，加入三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯(Aldrich，1.3ml，6.7mmol)。立即加入2.0g(6.3mmol)固體的1，2，3，4-四-O-乙醯基-b-D-吡喃核糖(β-D-吡喃核糖1，2，3，4-四乙酸酯，Aldrich，Milwaukee)將該溶液在氮氣下回流攪拌過夜，然後傾至7％碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿萃取。有機層經硫酸鎂(無水)乾燥，過濾並蒸發。粗製殘餘物在矽膠柱(5×20cm，230-400目)上純化，用0.25-2.5％甲醇的氯仿溶液的分段梯度液洗脫，得到0.07g(0.16mmol)5-氯-6-甲基-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑；MS(AP+)m/z(相對豐度)447(1.0M+23 (Na))1H NMR(DMSO-d6)δ 8.36(s，1H)，7.90(s，1H)，7.68(s，1h)，5.97-5.95(d，1H，J＝9.1Hz)，5.72-5.69(m，2H)，5.41-5.40(m，1H)，4.02-3.92(m，2H)，2.42(s，3H)，2.20(s，3H)，1.98(s，3H)，1.69(s，3H)和0.090g(0.21mmol)6-氯-5-甲基-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.36(s，1H)，8.06(s，1H)，7.60(s，1H)，5.99-5.96(d，1H，J＝9.6Hz)，5.73-5.66(m，2H)，5.45-5.40(m，1H)，4.02-3.92(m，2H)，2.37(s，3H)，2.20(s，3H)，1.98(s，3H)，1.69(s，3H)和0.13g(0.31mmol)這兩種區域異構體(regioisomer)的混合物(總量的11％)。實施例102-溴-5-氯-6-甲基-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑按照通用方法IV所述，採用5-氯-6-甲基-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.12g，0.28mmol)、20ml四氫呋喃(Aldrich Sure Seal，Milwaukee)和在2小時內加入的總共2.0g(11mmol)N-溴琥珀醯亞胺，製備標題化合物。通過通用方法IV處理得到的產物，在矽膠柱(2.5×20cm，230-400目)上純化，用含有0.5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到2-溴-5-氯-6-甲基-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.097g)，該物質的純度足以用於下一步驟；1HNMR(DMSO-d6)δ 7.99(s，1H)，7.66(s，1H)，5.93-5.90(d，1H，J＝8.9Hz)，5.69-5.62(m，3H)，4.02-3.92(m，2H)，2.41(s，3H)，2.20(s，3H)，1.99(s，3H)，1.73(s，3H)。實施例112-溴-5-氯-6-甲基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑如通用方法V所概述的，通過將2-溴-5-氯-6-甲基-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.097g)溶於5ml二噁烷中，將其去保護，將所得溶液在0-5℃的冰浴中冷卻。向該溶液中一次加入全部0.78ml(0.78mmol)1M LiOH水溶液。從冰浴中取出混合物，於室溫下攪拌0.5小時。用50ml pH 7磷酸鹽緩衝液稀釋，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層經硫酸鎂(無水)乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘餘物在二氯甲烷中研磨，通過真空過濾收集0.028g(0.074mmol)2-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑。在50℃真空箱中過夜乾燥產物；m.p.150℃(泡沫狀物)；MS(AP+)m/z(相對豐度)400(1.0 M+23(Na))；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.67(s，1H)，7.65(s，1H)，5.62-5.60(d，J＝8.9Hz)，5.13(bs，2H)，4.88-4.87(m，1H)，4.13(bs，1H)，4.00(bs，2H)，3.93(m，1H)，2.40(s，3H)。實施例122-溴-6-氯-5-甲基-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑按照通用方法IV所述，採用6-氯-5-甲基-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.37g，0.87mmol)、30ml四氫呋喃(Aldrich Sure Seal，Milwaukee)和總共1.2g(7.0mmol)N-溴琥珀醯亞胺，製備標題化合物，其中N-溴琥珀醯亞胺在1小時內每15分鐘加入約2當量/苯並咪唑。通過通用方法IV處理得到的產物，在矽膠柱(2.5×20cm，230-400目)上純化，用含有0.5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到2-溴-6-氯-5-甲基-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.33g，0.66mmol，75％)；MS(ES+)m/z(相對豐度)526(1.0M+23(Na))；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.18(s，1H)，7.62(s，1H)，5.97-5.904(d，1H，J＝9.4Hz，)，5.78-5.60(m，3H)，4.20-4.10(m，1H)，4.05-3.97(m，1H)，2.41(s，3H)，2.25(s，3H)，2.04(s，3H)，1.78(s，3H)。實施例132-溴-6-氯-5-甲基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑如通用方法V所概述的，通過將2-溴-6-氯-5-甲基-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.097g)於室溫下溶於6ml二噁烷中，將其去保護。向該溶液中一次加入全部2.6ml(2.6mmol) 1MLiOH水溶液。將混合物於室溫下攪拌0.25小時。該混合物用50ml pH7磷酸鹽緩衝液稀釋，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層經硫酸鎂(無水)乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘餘物在二氯甲烷中研磨，通過真空過濾收集2-溴-6-氯-5-甲基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑。在50℃真空箱中過夜乾燥產物，通過微量分析和1H NMR表明，仍含有0.2mol二氯甲烷；0.15g(57％)；(m.p.170-175℃(分解)；1HNMR(DMSO-d6)δ7.76(s，1H)，7.62(s，1H)，5.67-5.63(d，1H，J＝9.3Hz)，5.20-5.15(m，2H)，4.92-4.89(d，1H，J＝6.6Hz)，4.15(m，1H)，4.05(bs，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.75-3.70(m，2H)，2.42(s，3H)。
C13H14N2O4ClBr 0.20 CH2Cl2的分析計算值C，40.18；H，3.68；N，7.10。
實測值C，40.16；H，3.66；N，7.13。實施例146-氯-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑和5-氯-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑如通用方法III，在氮氣氛圍下，在50ml 1，2-二氯乙烷(AldrichSure Seal，Milwaukee)中將5-氯-1H-苯並咪唑(1.0g，6.5mmol)、N，O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(1.6ml，6.6mmol)於85℃加熱0.75小時，然後冷卻至室溫。加入三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯(1.4ml，7.2mmol)和2.0g(6.3mmol)固體1，2，3，4-四-O-乙醯基-b-D-吡喃核糖(β-D-吡喃核糖1，2，3，4-四乙酸酯，Aldrich，Milwuakee)，然後在氮氣下在85℃油浴中加熱該混合物24小時。然後將反應物傾至7％碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿萃取。有機層經硫酸鎂(無水)乾燥，過濾並蒸發。粗製殘餘物在矽膠柱(2.5×20cm，230-400目)上純化，用CH2Cl2和0.25-2.5％甲醇的增加梯度液洗脫，提供作為區域異構體混合物的標題化合物。所述區域異構體通過在半製備性Chiralpak OD lot No.369-712-30802上進行HPLC，用流動相90％己烷和10％乙醇以8.0ml/min的流速洗脫，壓力為260psi，於254nM下進行單一檢測。蒸發溶劑後獲得首先洗脫出的(RT＝18.8min)0.13g 5-氯-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.46(s，1H)，7.94-7.91(d，1H，J＝8.7 Hz)，7.71-7.70(d，1H，J＝1.9Hz)，7.30-7.27(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝8.7Hz)，6.02-6.00(d，1H，J＝9.1Hz，)，5.70-5.67(m，2H)，5.48-5.34(m，1H)，4.04-3.93(m，2H)，2.20(s，3H)，1.98(s，3H)，1.69(s，3H)。蒸發溶劑後獲得從手性柱最後洗脫出的(RT＝28.9min)0.20g 6-氯-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.43(s，1H)，8.10-8.09(d，1H，J＝2.0Hz)，7.64-7.62(d，1H，J＝8.8Hz)，7.25-7.23(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝8.7Hz)，6.03-6.00(d，1H，J＝9.5Hz)，5.76-5.60(m，2H)，5.50-5.40(m，1H)，4.04-3.93(m，2H)，2.20(s，3H)，1.98(s，3H)，1.69(s，3H)。實施例152-溴-5-氯-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑按照通用方法IV所述，採用5-氯-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.17g，0.41mmol)、30ml四氫呋喃(Aldrich SureSeal，Milwaukee)和在2小時內加入的總共2.6g(7.0mmol)N-溴琥珀醯亞胺，製備標題化合物。通過通用方法IV處理得到的產物，在矽膠柱(2.5×20cm，230-400目)上純化，用含有1.0％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到2-溴-5-氯-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.15g，0.31mmol，76％)；MS(ES+)m/z(相對豐度)511(0.25 M+23(Na))；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.02-8.00(d，1H，J＝8.7)，7.68(d，1H，J＝2.1Hz)，7.30-7.27(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝8.9Hz)，5.96-5.93(d，1H，J＝8.9Hz)，5.67-5.62(m，2H)，5.55-5.45(m，1H)，4.20-3.90(m，2H)，2.20(s，3H)，1.99(s，3H)，1.73(s，3H)。實施例162-溴-5-氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑如通用方法V所概述的，通過將2-溴-5-氯-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.15g 0.31mmol)於室溫下溶於5ml二噁烷中，將其去保護。向該溶液中一次加入全部1.2ml(1.2mmol)1MLiOH水溶液。將混合物於室溫下攪拌0.25小時。該混合物用15ml pH7磷酸鹽緩衝液稀釋，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層經硫酸鎂(無水)乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘餘物在二氯甲烷中研磨，通過真空過濾收集2-溴-5-氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑。在50℃真空箱中乾燥產物(0.041g，0.11mmol，37％)；m.p.120℃(泡沫狀物)，150℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.70-7.67(m，2H)，7.24-7.22(d，1H，J＝8.7Hz)，5.64-5.61(d，1H，J＝9.2Hz)，5.16(bs，1H)，4.07-4.05(重疊dd，1H)，3.98(bs，1H)，3.87-3.66(m，1H)，3.68-3.66(d，2H，J＝8.5Hz)。實施例172-溴-6-氯-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑按照通用方法IV所述，採用6-氯-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.20g，0.41mmol)、30ml四氫呋喃(Aldrich SureSeal，Milwaukee)和在0.5小時內加入的總共0.30g(0.17mmol)N-溴琥珀醯亞胺，製備標題化合物。通過通用方法IV處理得到的產物，在矽膠柱(2.5×20cm，230-400目)上純化，用含有1.0％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到2-溴-6-氯-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.11g，0.22mmol，54％)；MS(AP+)m/z(相對豐度)511(0.10M+23(Na))；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.16(s，1H)，7.60-7.58(d，1H，J＝8.7Hz)，7.28-7.26(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝8.6Hz)，5.95-5.92(d，1H，J＝9.7Hz)，5.67-5.60(m，3H)，4.13-4.09(dd，1H，J＝5.3Hz，J＝9.2Hz)，4.00-3.90(重疊dd，1H)，2.20(s，3H)，1.98(s，3H)，1.74(s，3H)。實施例182-溴-6-氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑如通用方法V所概述的，通過將2-溴-6-氯-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.11g 0.22mmol)於室溫下溶於5ml二噁烷中，將其去保護。向該溶液中一次加入全部0.86ml(0.86mmol)1MLiOH水溶液。將混合物於室溫下攪拌0.25小時。該混合物用15ml pH7磷酸鹽緩衝液稀釋，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層經硫酸鎂(無水)乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘餘物在二氯甲烷中研磨，通過真空過濾收集2-溴-6-氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑。在50℃真空箱中過夜乾燥產物(0.028g，0.077mmol，35％)；m.p.100℃(泡沫狀物)，140℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.74-7.73(d，1H，J＝1.8Hz)，7.60-7.58(d，1H，J＝8.7Hz)，7.26-7.23(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝8.7Hz)，5.64-5.61(d，1H，J＝9.3Hz)，5.13(bs，1H)，4.12-4.10(d，1H，J＝9.2Hz)，3.99(s，1H)，3.94-3.90(m，1H)，3.68(s，1H)，3.67-3.66(d，1H，J＝3.9Hz)。實施例195，6-二氟-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑如通用方法III，在氮氣氛圍下，在50ml 1，2-二氯乙烷(AldrichSure Seal，Milwaukee)中將5，6-二氟-1H-苯並咪唑(1.0g，6.5mmol)、N，O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(1.6ml，6.5mmol)於85℃加熱0.25小時，然後冷卻至室溫。加入三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯(1.4ml，7.2mmol)和2.0g(6.3mmol)固體1，2，3，4-四-O-乙醯基-b-D-吡喃核糖(β-D-吡喃核糖1，2，3，4-四乙酸酯，Aldrich，Milwuakee)，在氮氣下在85℃油浴中加熱該混合物24小時。然後將反應物傾至7％碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鎂(無水)乾燥，過濾並蒸發。粗製殘餘物在矽膠柱(2.5×20cm，230-400目)上純化，用CH2Cl2和0.5-2％甲醇的增加梯度液洗脫，提供作為白色泡沫狀物的標題化合物(1.1g，2.6mmol，40％)；MS(API+)m/z(相對豐度)524(0.10M+1)；1HNMR(DMSO-d6)δ 8.47(s，1H)，8.20-8.16(m，1H)，7.76-7.71(m，1H)，6.02-6.00(d，1H，J＝9.5Hz)，5.75-5.69(m，2H)，5.53-5.40(m，1H)，4.05-3.94(m，1H)，2.22(s，3H)，2.00(s，3H)，1.73(s，3H)。實施例202-溴-5，6-二氟-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑按照通用方法IV所述，採用5，6-二氟-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(1.1g，2.6mmol)、60ml四氫呋喃(AldrichSure Seal，Milwaukee)和以約3當量分次加入的總共2.80g(16mmol)N-溴琥珀醯亞胺，製備標題化合物。通過通用方法IV處理得到的產物，在矽膠柱(2.5×20cm，230-400目)上純化，用己烷和5％-20％乙酸乙酯的增加梯度液洗脫，得到1.0g(2.0mmol，77％得率)；MS(ES+)m/z(相對豐度)514(1.0 M+23(Na))；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.26-8.21(m，1H)，7.73-7.69(m，1H)，5.93-5.91(d，1H，J＝9.0Hz)，5.69-5.62(m，3H)，4.11-3.90(m，2H)，2.20(s，3H)，1.98(s，3H)，1.73(s，3H)。實施例212-溴-5，6-二氟-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑如通用方法V，用2-溴-5，6-二氟-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.88g 1.8mmol)、20ml二噁烷和7ml(7mmol)1M LiOH水溶液，製備2-溴-5，6-二氟-1-β-D-吡喃核糖基-1H-1-苯並咪唑(0.23g，0.63mmol，35％得率)；MS(ES+)m/z(相對豐度)388(1.0M+23(Na))；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.83-7.79(m，1H)，7.73-7.68(m，1H)，5.62-5.60(d，1H，J＝9.4Hz)，4.10-4.08(d，1H，J＝9.4Hz)，3.97-3.95(bs，2H)，3.67-3.65(d，2H，J＝8.2Hz)。實施例225，6-二氯-4-氟-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑如通用方法III所述，在氮氣下，將5，6-二氯-4-氟苯並咪唑(1.3 g，6.3mmol)、N，O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(Aldrich，1.6ml，6.3mmol)和1，2-二氯乙烷(Aldrich Sure Seal，30ml)混合併回流0.5小時。將該溶液冷卻至室溫，加入三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯(Aldrich，0.67ml，3.5mmol)。立即加入2.0g(6.3mmol)固體1，2，3，4-四-O-乙醯基-b-D-吡喃核糖(β-D-吡喃核糖1，2，3，4-四乙酸酯，Aldrich，Milwuakee)。在氮氣下回流攪拌該溶液過夜，然後傾至7％碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鎂(無水)乾燥，過濾並蒸發。粗製殘餘物在矽膠柱(2.5×20cm，230-400目)上純化，用0.5％甲醇的氯仿溶液洗脫，然後在Biotage介質壓力層析柱系統上純化，用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物洗脫，得到1.3g(2.8mmol，44％)5，6-二氯-4-氟-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑；MS(ES+)m/z(相對豐度)485(1.0，M+23(Na))；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.57(s，1H)，8.28(s，1H)，6.07-6.04(d，1H，J＝9.6Hz)，5.74-5.67(m，2H)，5.49-5.40(m，1H)，4.04-3.92(m2H)，2.20(s，3H)，1.98(s，3H)，1.71(s，3H)。實施例232-溴-5，6-二氯-4-氟-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑按照通用方法IV所述，採用5，6-二氯-4-氟-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(1.3g，2.8mmol)、30ml四氫呋喃(Aldrich Sure Seal，Milwaukee)和在35分鐘內以約5當量分次加入的總共5.0g(28mmol)N-溴琥珀醯亞胺，製備標題化合物。通過通用方法IV處理得到的產物，在矽膠柱(2.5×20cm，230-400目)上純化，用0.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到1.5g(2.8mmol)2-溴-5，6-二氯-4-氟-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑；MS(AP+)m/z(相對豐度)564(.02M+23(Na))；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.31(s，1H)，5.97-5.95(d，1H，J＝9.1Hz)，5.70-5.62(m，3H)，4.14-4.10(dd，1H)，4.02-3.97(重疊dd，1H)，2.20(s，3H)，1.98(s，3H)，1.75(s，3H)。實施例242-溴-5，6-二氯-4-氟-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑如通用方法V，用2-溴-5，6-二氯-4-氟-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(1.5g 2.8mmol)、25ml二噁烷和11ml(11mmol)1M LiOH水溶液，製備2-溴-5，6-二氯-4-氟-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑(0.57g，1.3mmol，46％得率)；m.p.165℃(泡沫狀物)；MS(ES+)m/z(相對豐度)438(1.0，M+23(Na))；1H NMR(DMSO-d6)δ 7.94(s，1H)，5.72-5.69(d，1H，J＝9.2Hz)，5.28-5.26(d，1H，J＝6.2Hz)，5.22-5.20(d，1H，J＝3.5Hz)，4.93-4.91(d，1H，J＝8.6Hz)，4.16-4.11(m，1H)，4.05-3.95(bs，2H)，3.69-3.60(m，2H)。
C12H10N2O4FCl2Br的分析計算值C，34.64；H，2.42；N，6.73。
實測值C，34.47；H，2.48；N，6.69。實施例256-氯-5-氟-1-(2，3，4-三乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑和5-氯-6-氟-1-(2，3，4-三乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑將6-氯-5-氟苯並咪唑(Maybridge，0.536g，3.1mmol)在1，2-二氯乙烷(Aldrich，Sure Seal，35ml)中製成淤漿。加入BSA(Aldrich，388μl，1.5mmoles，1eq.)，將混合物在90℃油浴中回流1小時。通過在甲苯中沸騰，乾燥2，3，4-三乙醯基-β-D-吡喃糖苷(Aldrich，1.0g，3.1mmoles，1eq.)。真空去除過量的甲苯。將該碳水化合物溶於1，2-二氯乙烷(15ml)中，將其通過插管加入該反應物中。小心地加入三氟甲磺酸三氟甲酯(Aldrich，668μl，3.4mmoles，1.1eq)，將反應物回流過夜。將反應物冷卻至室溫，用鹽水(3×)洗滌至pH約為7。二氯乙烷溶液用MgSO4乾燥，過濾並真空去除溶劑。通過在300g矽膠層析純化作為1∶1混合物的所述產物，用乙酸乙酯/己烷(2∶1，v.v)洗脫，然後用純乙酸乙酯洗脫，得率為33％，0.45g。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.48(d，1H，Ar-H，J＝9Hz)，8.29(d，1H，Ar-H，J＝7Hz)，8.15(d，1H，Ar-H，J＝10Hz)，7.87(d，1H，Ar-H，J＝6Hz)，7.69(d，1H，Ar-H，J＝10Hz)，6.0(m，2H，H-1』)，5.7(m，2H)，5.65(m，2H)，5.45(m，2H)，4.0(m，與乙酸乙酯信號重疊)，2.2(s，6H，乙酸酯)，1.97(s，6H，乙酸酯)，1.95(s，乙酸乙酯)，1.70(s，6H，乙酸酯)，1.14(t，乙酸乙酯)。實施例262-溴-6-氯-5-氟-1-(2，3，4-三乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑和2-溴-5-氯-6-氟-1-(2，3，4-三乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-1-苯並咪唑通過將6-氯-5-氟-1-(2，3，4-三乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑和5-氯-6-氟-1-(2，3，4-三乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.39g，0.91mmoles)與甲苯一起沸騰而將其乾燥。真空去除過量的甲苯。加入THF(Aldrich，Sure Seal，13ml)，將該溶液在85℃油浴中加熱至回流。加入NBS(Aldrich，0.31g，1.8mmoles，2eq.)，將反應物回流7分鐘。冷卻反應物，並將其傾至冷的飽和碳酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取產物。有機溶液用MgSO4乾燥，過濾並真空去除溶劑。殘餘物通過在40g矽膠層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2，v.v)洗脫。合併含該產物的流分，並去除溶劑。獲得約1∶1比例的所述產物，得率為30％，0.14g。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.34(d，1H，Ar-H，J＝7Hz)，8.22(d，1H，Ar-H，J＝10Hz)，7.86(d，1H，Ar-H，J＝7Hz)，7.69(d，1H，Ar-H，J＝10Hz)，5.95(m，2H，H-1』)，5.7(m，6H)，4.1(m，2H)，4.0(m，與乙酸乙酯信號重疊)，2.2(s，6H，乙酸酯)，1.97(s，6H，乙酸酯)，1.95(s，乙酸乙酯)，1.70(s，6H，乙酸酯)，1.14(t，乙酸乙酯)。實施例272-溴-6-氯-5-氟-1-(β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑和2-溴-5-氯-6-氟-1-(β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑將2-溴-6-氯-5-氟-1-(2，3，4-三乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑和2-溴-5-氯-6-氟-1-(2，3，4-三乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-1-苯並咪唑(0.14g，0.28mmoles)溶於二噁烷(Aldrich，5ml)中。將氫氧化鋰水合物(Aldrich，0.037g，0.88mmoles，3eq.)溶於水(2.0ml)中，將其加入反應物中。於室溫下攪拌該溶液1小時。用1N HCl將反應物的pH調至7。用乙酸乙酯萃取產物(2×)，用MgSO4乾燥，過濾並真空去除溶劑。殘餘物通過在30g矽膠層析純化，用乙酸乙酯/己烷(2∶1，v.v)洗脫。合併含該產物的流分，並真空去除溶劑。獲得約1∶1比例的所述產物，得率為50％，0.14g。MS(FAB+)m+1/z 381，1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(d，1H，Ar-H，J＝7Hz)，7.85(d，1H，Ar-H，J＝7Hz)，7.79(d，1H，Ar-H，J＝10Hz)，7.68(d，1H，Ar-H，J＝10Hz)，5.6(m，2H，H-1』)，5.2(brs，4H，OH)，4.8(brs，2H，OH)，4.1(m，2H)，4.0(m，與乙酸乙酯信號重疊)，3.65(m，4H)，1.95(s，乙酸乙酯)，1.14(t，乙酸乙酯)。實施例285，6-二氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑通過實施例25所用的步驟，用5，6-二氯-苯並咪唑(Townsend andRevankar，Chem.Rev.1970，70389)作原料，製備5，6-二氯-1-(2，3，4-三乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑。採用實施例26的方法，由所述三乙醯基產物製備標題化合物。MS(APCH(-))m-1/z 3171H NMR(DMSO-d6)δ 8.43(s，1H，H-2)，7.97(s，1H，Ar-H)，7.92(s，1H，Ar-H)，5.54(d，1H，H-1』，J＝9Hz)，5.1(brs，2H，OH)，4.86(brs，1H，OH)，4.0(m，與乙酸乙酯信號重疊)，3.8(m，1H)，3.7(m，1H)，3.6(m，1H)，1.95(s，乙酸乙酯)，1.14(t，乙酸乙酯)。實施例294，5，6-三氟苯並咪唑將2，3，4-三氟-6硝基苯胺(Maybridge，30g，156mmoles)溶於乙醇(200ml)中。加入水(10ml)，然後加入Raney鎳催化劑(3g，wet.)。在50psi H2下持續還原4小時。過濾反應物，真空去除溶劑。將殘餘物溶於4N HCl(1L)，並加入甲酸(6.5ml，1.1eq.)。將反應物回流過夜。過濾後，用NaOH(5N)將pH調至7。通過過濾收集粗製產物(24g)，通過矽膠(500g)層析純化，用乙酸乙酯/己烷(7∶1，v.v)洗脫。合併含有產物的流分並真空除去溶劑。獲得19g所述產物，得率為71％。MS(APCH(+))m+1/z 1731H NMR(DMSO-d6)δ 8.31(s，1H，H-2)，7.49(m，1H，H-7H)。實施例301-(2，3，4-三乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-4，5，6-三氟-1H-苯並咪唑和1-(2，3，4-三乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-5，6，7-三氟-1H-苯並咪唑採用實施例25所用的方法，將實施例6的產物轉化為標題化合物。獲得比率為1∶5，7-F/4-F異構體的所述產物。異構體的比例通過NMR-NOESY相關譜證實。在4-氟類似物的情況下，明顯存在從7-H至糖質子的NOE效應，而在7-氟類似物的情況下，沒有觀察到NOE。MS(APCH(+))m+1/z 4311H NMR(DMSO-d6)δ 8.56(s，0.2H，H-2，(7-氟類似物))，8.53(s，1H，H-2，(4-氟類似物))，8.1(m，1H，H-7，(4-氟類似物))，7.65(m，0.2H，H-4，(7-氟類似物))，6.02(d，1.2H，H-1』，J＝10Hz)，5.7(m，2H)，5.55(m，0.2H)，5.45(m，2H)，5.25(m，0.2H)，4.0(m，與乙酸乙酯信號重疊)，2.2(s，3.6H，乙酸酯)，1.97(s，3.6H，乙酸酯)，1.95(s，乙酸乙酯)，1.70(s，3.6H，乙酸酯)，1.14(t，乙酸乙酯)。實施例312-溴-1-(2，3，4-三乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-4，5，6-三氟-1H-苯並咪唑和2-溴-1-(2，3，4-三乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-5，6，7-三氟-1H-苯並咪唑採用實施例26所用的方法，將實施例30的產物轉化為標題化合物。MS(EI(+))m+1/z 5081H NMR(DMSO-d6)δ 8.15(m，1H，H-7，(4-氟類似物))，7.7(m，0.2H，H-4，(7-氟類似物))，6.51(d，0.2H，J＝5Hz)，5.7(m，0.2H)，5.6(m，2.4H)，5.3(m，0.12H)，4.2(m，0.2H)，4.1(m，1.15H)，4.0(m，與乙酸乙酯信號重疊)，2.2(s，6H，乙酸酯)，1.97(s，6H，乙酸酯)，1.95(s，乙酸乙酯)，1.70(s，6H，乙酸酯)，1.14(t，乙酸乙酯)。實施例322-溴-1-(β-D-吡喃核糖基)-4，5，6-三氟-1H-苯並咪唑和2-溴-1-(β-D-吡喃核糖基)-5，6，7-三氟-1H-苯並咪唑採用實施例27所用的方法，將實施例31的產物轉化為標題化合物。
通過層析部分純化得到比例為1∶7的7-氟/4-氟化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.75(m，1H，H-2，(4-氟類似物))，7.65(m，0.15H，H-2，(7-氟類似物))，5.63(d，1H，H-1』，J＝9Hz)，5.25(brs，0.15H，OH)，5.2(m，1.15H，OH)，5.15(d，1H，OH)，4.95(d，0.15H，OH)，4.85(d，1H，OH)，4.1(m，1.15H)，4.0(m，2.3H)，3.65(m，2.3H)。分析(C12H10BrF3N2O4-1/10H2O-2/10C4H8O2)的分析計算值C-38.19，H-2.95，N-6.96。實測值C-38.19，H-3.10，N-6.81。實施例336-氯-4，5-二氟-1-(2，3，4-三乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑和5-氯-6，7-二氟-1-(2，3，4-三乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑a)4-氯-2，3-二氟-6-硝基苯胺合併2，3-二氟-6-硝基苯胺(15.4g，88.7mmol)、N-氯琥珀醯亞胺(14.9g，111.4mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(250ml)，並加熱至80-90℃數小時，此後將混合物傾至冰水中。用乙酸乙酯萃取產物，然後用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空去除溶劑，留下黃色粘性油狀物。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.03(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H，Ar-H)，7.65(br s，2H，NH2)。b) 6-氯-4，5-二氟苯並咪唑採用實施例6中所用的方法，將4-氯-2，3-二氟-6-硝基苯胺(6g，28.8mmoles)轉化為標題化合物。MS(PACH(-))m-1/z 1871H NMR(DMSO-d6)δ 8.36(s，1H，H-2)，7.61(m，1H，H-7)。c)6-氯-4，5-二氟-1-(2，3，4-三乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑和5-氯-6，7-二氟-1-(2，3，4-三乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑採用實施例1中所用的方法，將實施例33b的產物轉化為標題化合物。獲得比例為1∶6的7-F/4-F異構體的所述產物。異構體的比例通過NMR-NOESY相關譜證實。在4-氟類似物的情況下，明顯存在從7-H至糖質子的NOE效應，而在7-氟類似物的情況下，沒有觀察到NOE。MS(APCH(+))m+Na/z 4691H NMR(DMSO-d6)δ 8.57(s，1.15H，H-2)，8.2(m，1H，H-7，(4-氟類似物))，7.8(m，0.15H，H-4，(7-氟類似物))，6.1(m，1.15H，H-1』)，5.7(m，2.3H)，5.55(m，0.15H)，5.45(m，1H)，5.25(m，0.15H)，4.0(m，2.3H)，2.2(s，3.45H，乙酸酯)，1.97(s，3.45H，乙酸酯)，1.70(s，3.45H，乙酸酯)。實施例342-溴-6-氯-4，5-二氟-1-(2，3，4-三乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑和2-溴-5-氯-6，7-二氟-1-(2，3，4-三乙醯基-β-D-比喃核糖基)-1H-苯並咪唑採用實施例2中所用的方法，將實施例33c的產物轉化為標題化合物。通過層析的部分純化，產生比例為1∶5的7-氟/4-氟化合物。MS(EI(+))m+1/z 524，1H NMR(DMSO-d6)δ 8.23(d，1H，H-7，J＝5Hz，(4-氟類似物))，7.82(d，0.2H，H-4，J＝6Hz，(7-氟類似物))，5.95(m，1.2H)，5.7(m，2.4H)，5.3(m，0.2H)，5.1(m，0.2H)，4.2(m，0.2H)，4.1(m，1.2H)，4.0(m，與乙酸乙酯信號重疊)，3.9(m，0.2H)，3.5(t，0.4H)，2.2(s，3.4H，乙酸酯)，1.97(s，3.4H，乙酸酯)，1.95(s，乙酸乙酯)，1.70(s，3.4H，乙酸酯)，1.14(t，乙酸乙酯)。實施例352-溴-6-氯-4，5-二氟-1-(β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑採用實施例27中所用的方法，將實施例34的產物轉化為標題化合物。通過層析分離標題化合物。MS(FAB+)m+1/z 399，1H NMR(DMSO-d6)δ 7.8(m，1H，H-7)，5.64(d，1H，H-1』，J＝9Hz)，5.20(d，1H，OH，J＝6Hz)，5.14(d，1H，OH，J＝3Hz)，4.85(d，1H，OH，J＝6Hz)，4.1(m，1H)，4.0(m，2H+乙酸乙酯)，3.65(m，2H)，1.95(s，乙酸乙酯)，1.14(t，乙酸乙酯)。實施例36(3S，5S，6R)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氫-5-羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑a) (3S，5S，6R)-5，6-二氯-1-(四氫-5-羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑在氮氣下，在無水四氫呋喃(50ml)中，於0℃(外部冰浴)攪拌2R，4-α-R，7R，8-α-S-全氫-7-羥基-2-苯基吡喃並(3，2-D)1，3)二噁英(Tetrahydron Letters，1996，8147和其中引用的參考文獻)(2.50g，10.6mmol)、三苯基膦(Aldrihc，4.16g，15.87mmol，為99％)和5，6-二氯苯並咪唑(Townsend和Revankar，Chem.Rev.1970，70389和其中引用的參考文獻)(3.00g，15.87mmol)，同時在30分鐘內加入偶氮二甲酸二乙酯(Aldrich，2.60ml，15.87mmol，為97％)的四氫呋喃(10ml)溶液。將反應混合物溫至室溫，攪拌72小時，然後用氯仿(300ml)稀釋，並用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)稀釋。將有機層乾燥(硫酸鎂)，過濾並減壓蒸發溶劑。殘留的膠狀物用30ml 80％乙酸水溶液於80℃處理1小時。反應混合物用100ml水稀釋，並用乙酸乙酯(4×100ml)萃取。將水相濃縮，並經快速矽膠60層析純化。用5-25％的甲醇-氯仿洗脫標題化合物，為白色固體(2.20g，65％)；m.p.197℃；1H NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ 8.56，8.09，7.99(s，各1H)，4.92(d，J＝5.5Hz，1H)，4.87(bs，1H)，4.69(t，J＝6.3Hz，1H)，4.25(d，J＝12Hz，1H)，3.91(dd，J＝12.9，2.7Hz，1H)，3.71-2.53(m，4H)，2.28-2.25(m，1H)，1.97-1.89(m，1H)。
C13H14N2O3Cl2的分析計算值C，49.23；H，4.45；N，8.83；Cl，22.36。實測值C，49.31；H，4.48；N，8.80；Cl，22.26。b) (3S，5S，6R)-2-溴-1-(5-乙氧基-6-乙氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑向攪拌的(3S，5S，6R)-5，6-二氯-1-(四氫-5-羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑(本實施例的a部分，1.00g，3.47mmol)的無水吡啶(10ml)溶液中加入乙酸酐(1.30ml，13.9mmol)。12小時後，減壓濃縮該反應混合物，與甲苯共蒸發至粘性油狀物。加入(同時外部冰冷卻)乙醇(約5ml)，將混合物再與甲苯(2×)共蒸發，直至無乙酸氣味。將所述油狀物重溶於氯仿(200ml)中，用0.1N HCl(50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)連續洗滌。將有機層乾燥(硫酸鈉)，然後通過快速矽膠60(3×4cm)抽濾，用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發溶劑，留下灰白色半固體殘餘物(1.37g)。將該固體在無水四氫呋喃(20ml)中的溶液在氮氣下回流，同時一次加入N-溴琥珀醯亞胺(Aldrich，1.22g，6.83mmol)。回流10分鐘後，將黃色溶液冷卻至室溫，用氯仿(75m)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50ml)洗滌。將有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾並減壓濃縮，得到1.95g(86％)的標題化合物，為褐色膠狀物，該膠狀物無需純化而使用；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.45，7.98(s，各1H)，5.00(m，1H)，4.81(m，1H)，4.45-3.81(m，5H)，2.30(m，2H)，2.31(s，6H)。c) (3S，5S，6R)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氫-5-羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑於室溫下，在1∶1甲醇-乙醇(10ml)與碳酸鈉(0.200g，1.68mmol)的水(5ml)溶液中，將(3S，5S，6R)-5，6-二氯-1-(四氫-5-羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑(本實施例b部分，0.80g，1.67mmol)攪拌5小時，然後於60℃攪拌2小時。用冰乙酸將pH調至5並真空蒸發溶劑。將殘留的固體在水中製成淤漿，過濾並真空乾燥，得到作為白色固體的標題化合物(0.500g，90％)；m.p.286-288℃；[α]20D-47.2°(c0.125，1∶1 EtOH-CHCl3)；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.60，7.93(s，各1H)，5.07(d，J＝4.4Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.86(t，J＝4.9Hz，1H)，4.26(m，1H)，4.04(m，1H)，3.74-3.39(m，4H)，2.18(m，2H)。
C13H13BrCl2N2O3的分析計算值C，39.42；H，3.31；N，7.07；以Cl計的總滷素，17.90。實測值C，39.51；H，3.35；N，6.98；以Cl計的總滷素，17.88。實施例37(3S，5S，6R)-5，6-二氯-2-(環丙氨基)-1-(四氫-5-羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑在氮氣下，將(3S，5S，6R)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氫-5-羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑(前一實施例c部分，1.00，2.08mmoll)和環丙胺(Aldrich，1.50ml，20.0mmol)的無水乙醇(20ml)溶液回流24小時，此時，TLC(用5％甲醇-氯仿展開的矽膠板)顯示完全轉化為Rf較低的產物。加入1N氫氧化鈉(2.10ml)，減壓濃縮反應混合物。殘留的固體在矽膠60上層析。用10％甲醇-氯仿洗脫標題化合物，蒸發溶劑後，得到白色泡沫狀物(0.60g，75％)；m.p.130℃；[α]20D+24.8°(c0.25，EtOH)；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 7.77(s，1H)，7.44(s，2H，)，4.96(d，J＝5Hz，1H)，4.83(t，J＝5Hz，1H)，4.66(m，1H)，4.22(m，1H)，3.92(m，dd，J＝13.9Hz，4Hz，1H)，3.71-3.55(m，3H)，3.33(m，1H)，2.79(m，1H)，2.12-1.75(m，2H)，0.75-0.48(m，4H)。
C16H19Cl2N3O·0.5H2O的分析計算值C，50.41；H，5.29；N，11.02；Cl，18.60。實測值C，50.29；H，5.29；N，11.00；Cl，18.66。實施例38(3R，5R，6S)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氫-5-羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑按實施例1所述，用L-葡萄糖衍生的2S，4-α-S，7S，8-α-R-全氫-7-羥基-2-苯基吡喃並(3，2-D)1，3)二噁英((Tetrahydron Letters，1996，8147和其中引用的參考文獻)作原料，製備標題化合物m.p.286-287℃；[α]20D+0.16(c 0.62，1∶1 MeOH/CHCl3)；1H NMR(CDCl3，200MHz)數據與所述對映體的數據(實施例36)相同。
C13H13BrCl2N2O3的分析計算值C，39.42；H，3.31；N，7.07；以Cl計的總滷素，17.90。實測值C，39.70；H，3.45；N，7.02；以Cl計的總滷素，17.85。實施例39(3R，5R，6S)-5，6-二氯-2-(環丙氨基)-1-(四氫-5-羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑以所述對映體(實施例37)的相同方式，由L-葡萄糖衍生的2S，4-α-S，7S，8-α-R-全氫-7-羥基-2-苯基吡喃並(3，2-D)1，3)二噁英((Tetrahydron Letters，1996，8147和其中引用的參考文獻)開始，製備標題化合物m.p.98-99℃；[α]20D-23.2°(c 0.28，EtOH)；1H NMR(CDCl3，200MHz)數據與所述對映體的數據(實施例37)相同。
C16H19Cl2N3O3·3.0H2O的分析計算值C，45.08；H，5.91；N，9.86；Cl，16.63。實測值C，45.00；H，5.87；N，9.79；Cl，16.70。實施例40(3R，4S，5S，6R)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氫-4，5-二羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑a) (3S，5S，6R)-5，6-二氯-1-(6-(((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-四氫-5-羥基-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑向0℃的(3S，5S，6R)-5，6-二氯-1-(四氫-5-羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑(實施例36，1.50g，4.73mmol)在15ml乾燥DMF的懸浮液中，加入咪唑(0.40g，5.68mmol)，然後加入叔丁基二甲基矽烷基氯(0.81g，5.20mmol)。將反應物溫至室溫，攪拌過夜，然後用水(100ml)稀釋，並用氯仿(100ml)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓去除溶劑。經矽膠60層析純化，用50％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標題化合物白色固體(1.00g，50％)和0.40g回收的原料；m.p.143-155℃；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.51，8.09，8.00(s，各1H)，4.90(d，J＝5.6Hz，1H)，4.89(m，1H)，4.26(m，1H)，3.91(m，1H)，3.86(m，1H)，3.55-3.42(m，1H)，3.32-3.24(m，2H)，2.29-2.19(m，1H)，1.97-1.83(m，1H)，0.91(s，9H)，0.97，0.78(s，各3H)。
C19H28Cl2N2O3Si·0.40H2O的分析計算值C，52.03；H，6.62；N，6.39；Cl，16.16。實測值C，52.20；H，6.57；N，6.39；Cl，16.02。b) (3S，6R)-5，6-二氯-1-(3，6-二氫-6-(((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑向0℃下攪拌的(3S，5S，6R)-5，6-二氯-1-(6-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-四氫-5-羥基-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑(本實施例的a部分，1.51g，3.58mmol)的20ml無水二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(1.50ml.10.74mmol)，然後滴加甲磺醯氯(0.42ml.5.37mmol)。將反應物攪拌10分鐘，然後傾至冰水(50ml)中，用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合併的有機萃取物用飽和氯化銨和鹽水(各50ml)連續洗滌，然後經硫酸鈉乾燥。過濾並減壓去除溶劑，得到粗製甲磺酸酯(1.83g)白色固體，將其溶於甲苯(25ml)中，用1，8-重氮雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.40ml.8.95mmol)處理，並回流加熱48小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，並用飽和氯化銨水溶液(50ml)洗滌，然後用鹽水(50ml)洗滌。通過快速矽膠柱抽濾有機萃取物，用另外的乙酸乙酯(50ml)洗滌，並減壓蒸發溶劑，得到1.37g(94％)的標題化合物，為黃褐色油狀物；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.39，8.14，7.98(s，各1H)，6.25(bd，J＝10.5Hz，1H)，6.10(bd，J＝10.2Hz，1H)，5.15(m，1H)，4.28(m，1H)，3.84(m，4H)，0.91(s，9H)，0.11，0.97(s，各3H)。c) (3R，4S，5S，6R)-1-(6-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)-四氫-4，5-二羥基-2H-吡喃-3-基)-5，6-二氯-1H-苯並咪唑向所述烯烴(本實施例b部分，1.30g，3.14mmol)在30ml丙酮-水(8∶1)的攪拌溶液中，加入4-甲基嗎啉N-氧化物(0.42g，3.45mmol)，然後加入四氧化鋨(0.60ml在叔丁醇中的2.5％溶液)。將反應物攪拌24小時，然後用另外的0.6ml四氧化鋨溶液處理，再攪拌24小時。濃縮反應混合物，並進行矽膠60層析。用2％甲醇-氯仿洗脫出標題化合物，蒸發溶劑後，得到白色玻璃狀物(1.14g，81％)；m.p.128-130℃；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.52，8.01，7.98(s，各1s，)，5.49(d，J＝4Hz，1H)，4.68(d，J＝6.7Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.18(m，2H)，3.95(m，1H)，3.84(m，2H)，3.66(m，1H)，3.48(m，1H)，0.90(s，9H)，0.96，0.07(s，各3H)。
C19H28Cl2N2O4Si·1.0H2O的分析計算值C，49.03；H，6.50；N，6.02，Cl，15.23。實測值C，49.03；H，6.54；N，5.98；Cl，15.13。d) (3R，4S，5S，6R)-5，6-二氯-1-(四氫-4，5-二羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-5，6-二氯-1H-苯並咪唑將THF(100ml)和1N HCl(3ml)中的(3R，4S，5S，6R)-1-(6-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)-四氫-4，5-二羥基-2H-吡喃-3-基)-5，6-二氯-1H-苯並咪唑(本實施例c部分，1.08g，3.00mmol)攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物，通過矽膠60快速層析純化粗製殘餘物。用10％甲醇-氯仿洗脫出標題化合物，蒸發溶劑後得到白色晶狀固體(0.704g，88％)；m.p.160-162℃；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.59，8.00(s，各1H)，5.46(d，J＝4.1Hz，1H)，4.72(t，J＝6.6Hz，1H)，4.73(d，1H)，4.58(m，1H)，4.15(m，2H)，3.96(m，1H)，3.70-3.39(m，4H)。
C13H14Cl2N2O4·1.5H2O的分析計算值C，43.35；H，4.76；N，7.78，Cl，19.69。實測值C，43.63；H，4.60，N，7.53，Cl，19.94。e) (3R，4S，5S，6R)-2-溴-5，6-二氯-1-(4，5-二乙氧基-6-(乙氧基甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑向無水吡啶(50ml)中的(3R，4S，5S，6R)-5，6-二氯-1-(四氫-4，5-二羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑(本實施例d部分，0600 g，1.80mmol)中加入乙酸酐(2.00ml，21.0mmol)。12小時後，減壓濃縮反應混合物，與甲苯共蒸發至粘性油狀物。加入乙醇(約5ml)，將混合物再次與甲苯共蒸發(2×)，直至無乙酸氣味。將油狀物重溶於氯仿(500ml)中，用0.1 N HCl(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(50ml)連續洗滌。將有機層乾燥(硫酸鈉)，並通過快速矽膠60柱(3×4cm)抽濾，用氯仿洗滌。減壓蒸發溶劑，留下灰白色泡沫狀物(0.867g，1.89mmol)，將其溶於無水四氫呋喃(Aldrich Sure Seal，15ml)，在氮氣下攪拌加熱至回流，一次性加入N-溴琥珀醯亞胺(Aldrich，0.670g，3.78mmol)。回流10分鐘後，用10％甲醇-氯仿展開的矽膠板TLC顯示反應完成。將該黃色溶液冷卻至室溫，用氯仿(200ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50ml)洗滌。將有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾並減壓濃縮。粗製殘餘物通過矽膠60快速層析純化。用2％甲醇-氯仿洗脫，去除溶劑後得到黃色泡沫狀物。在乙醇-水中研磨並過濾，得到標題化合物，為白色晶狀固體(0.98g，83％)；m.p.196-199℃；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.27，8.00(s，各1H)，5.58(dd，J＝8.4，3.1Hz，1H)，5.17(t，J＝2.8Hz，1H)，5.09(m，1H)，4.55-4.17(m，5H)，2.15，2.04，1.93(s，各3H)。
C19H19BrCl2N2O7的分析計算值C，42.40；H，3.56；N，5.21；以Cl計的總滷素，13.18。實測值C，42.58；H，3.64；N，5.16；以Cl計的總滷素，13.22。f) (3R，4S，5S，6R)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氫-4，5-二羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑將(3R，4S，5S，6R)-2-溴-5，6-二氯-1-(4，5-二乙氧基-6-(乙氧基甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑(本實施例的e部分，0.810g，1.53mmol)溶於1∶1的甲醇-乙醇(100ml)中，用碳酸鈉(0.163g，1.53mmol)的水(10ml)溶液中。於室溫下0.5小時後，TLC分析顯示一個單個的新斑點(矽膠，10％甲醇-氯仿)。然後用冰乙酸將pH調至5，真空蒸發溶劑。將殘留的固體在水中製成淤漿，直至固體可自由流動，然後抽濾並真空乾燥過夜，得到標題化合物，為白色固體(0.510g，81％)；m.p.207-209℃；[α]20D-162°(c 0.26，EtOH)；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.30，8.28(s，各1H)，5.26(d，J＝5.5Hz，1H)，5.13(d，J＝4.2Hz，1H)，5.05(t，J＝4.7Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.78(m，1H)，4.33-4.00(m，3H)，3.84-3.68(m，3H)。
C13H13BrCl2N2O4的分析計算值C，37.89；H，3.18；N，6.80；以Cl計的總滷素，17.20。實測值C，38.08；H，3.2；N，6.86；以Cl計的總滷素，17.15。實施例41(3R，4S，5S，6R)-5，6-二氯-2-(環丙氨基)-1-(四氫-4，5-二羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑將(3R，4S，5S，6R)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氫-4，5-二羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑(實施例40的e部分，0.300g，0.728mmol)和環丙胺(Aldrich，2.50ml，36mmol)的無水乙醇(10ml)溶液在氮氣下重新回流24小時。加入1 N氫氧化鈉(0.73ml)，減壓濃縮反應混合物。將殘留的固體進行矽膠60層析。用10％甲醇-氯仿洗脫標題化合物，蒸發溶劑後得到白色泡沫狀物(0.100g，34％)；m.p.244℃(分解)；[α]20D+6.4(c 0.25，MeOH)；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 7.65，7.41(s，各1H)，7.37(bs，1H)，5.33(m，1H)，4.91(m，2H)，4.36(m，1H)，4.10-3.90(m，3H)，3.69(m，3H)，2.80(m，1H)，2.45(m，1H)，0.72-0.51(m，4H)。
C16H19Cl2N3O4·3.0 H2O的分析計算值C，43.10；H，5.74；N，9.42；Cl，15.90。實測值C，43.27；H，5.56；N，9.37；Cl，15.64。實施例42(3S，4R，5R，6S)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氫-4，5-二羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑以實施例40所述的對映體的相同方式，由L-葡萄糖衍生的2S，4-α-S，7S，8-α-R-全氫-7-羥基-2-苯基吡喃並(3，2-D)1，3)二噁英((Tetrahedron Letters，1996，8147和其中引用的參考文獻)開始，製備標題化合物m.p.207-208℃；[α]20D+175(c 0.25，EtOH)；1H NMR(CDCl3，200MHz)的數據與所述對映體相同。
C13H13BrCl2N2O4的分析計算值C，37.89；H，3.18；N，6.80；以Cl計的總滷素，17.20。實測值C，38.17；H，3.24；N，6.76；以Cl計的總滷素，17.13。實施例43(3S，4R，5R，6S)-5，6-二氯-2-(環丙氨基)-1-(四氫-4，5-二羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑以所述對映體(實施例41)的相同方式，由L-葡萄糖衍生的2S，4-α-S，7S，8-α-R-全氫-7羥基-2-苯基吡喃並(3，2-D)1，3)二噁英((TetrahedronLetters，1996，8147和其中引用的參考文獻)開始，製備標題化合物m.p.164℃；[α]20D-8.4(c 0.25，MeOH)；1H NMR(CDCl3，200MHz)的數據與實施例41所報導的數據相同。
C16H19Cl2N3O4·0.60H2O的分析計算值C，48.16；H，5.10，N，10.53，Cl，17.77。實測值C，48.18；H，5.05，N，10.38，Cl，17.65。實施例44(3S，4R，5R，6S)-5，6-二氯-2-(異丙氨基)-1-(四氫-4，5-二羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑將(3S，4R，5R，6S)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氫-4，5-二羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑(實施例42，0.328g，0.795mmol)的異丙胺(10ml)溶液在密封試管中過夜加熱至100℃。加入1N氫氧化鈉(0.80ml)，減壓濃縮反應混合物。將殘留的固體進行矽膠60層析。用2-10％甲醇-氯仿洗脫標題化合物，蒸發溶劑後得到白色泡沫狀物(0.15g，51％)；m.p.122℃；[α]20D-23.6(c 0.25，MeOH)；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 7.59.7/39(s，各1H)，7.15(bs，1H)，5.44(m，1H)，4.90(m，2H)，4.39(m，1H)，4.14-3.61(m，7H)，1.23(d，J＝6.4Hz，6H)。
C16H21Cl2N3O·0.30H2O·0.20EtOH的分析計算值C，48.82；H，5.66；N，10.17；Cl，17.16。實測值C，48.84；H，5.69；N，10.08；Cl，17.07。實施例45(±)-反式-2-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己醇a) (±)-反式-2-(5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己醇將5，6-二氯苯並咪唑(Townsend和Revankar，Chem.Rev.1970，70389和其中引用的參考文獻)(5.00g，26.0mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(65ml)，加入氫化鈉(60％油懸浮液，50mg)。將溶液加熱至145℃，在3小時內分三次加入環己烯氧化物(Aldrich，7.8g，26mmol)。用1N鹽酸中和溶液，並蒸發至紫色固體。將固體由乙醇中再結晶，得到標題化合物，為粉紅色晶體(12.55g，88％)；m.p.236-238℃。
C13H14Cl2N2O的分析計算值C，54.75；H，4.95；N，9，82；Cl，24.86。實測值C，54.91；H，4.84；N，9，80；Cl，24.93。b) (±)-反式-2-(5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己基乙酸酯在乙酸酐(3ml)-吡啶(50m)中將(±)-反式-2-(5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己醇(本實施例a部分，6.25g，21.9mmol)攪拌18小時。蒸發出揮發物，將殘餘物分配於氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。通過Celite/炭過濾氯仿溶液並蒸發，得到標題化合物，為灰白色固體(6.92g，97％)，m.p.145-147℃。
C15H16Cl2N2O2的分析計算值C，55.06；H，4.93；N，8.56；Cl，21.67。實測值C，55.15；H，4.88；N，8.64；Cl，21.77。c) (±)-反式-2-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己基乙酸酯回流(±)-反式-2-(5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己基乙酸酯(本實施例b部分，6.62g，20.2mmol)的四氫呋喃(120ml)溶液，同時一次性加入N-溴琥珀醯亞胺(7.20g，40.5mmol)。繼續回流10分鐘。將溶液冷卻，並用氯仿(200ml)稀釋。用碳酸氫鈉水溶液萃取氯仿層，然後用水萃取並乾燥(硫酸鈉)。從乙酸乙酯-己烷中研磨後，真空蒸發出揮發物，留下白色晶體(5.77g，70％)，m.p.167-169℃。
C15H15BrCl2N2O2的分析計算值C，44.37；H，3.72；N，6.90；以Cl計的總滷素，26.19。實測值C，44.41；N，3.69；N，6.84；以Cl計的總滷素，26.19。d) (±)-反式-2-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己醇將(±)-反式-2-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己基乙酸酯(本實施例c部分，500mg，1.23mmol)溶於用氨半飽和的甲醇中(於0℃)，於室溫下將該溶液攪拌18小時。蒸發出揮發物，殘留的固體從甲醇-水中再結晶，得到標題化合物，為白色晶體(350mg，78％)，m.p.186-188℃；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.23，7.93(均為s，各1，2芳族CH)，4.99(d，J＝4.7Hz，1，OH)，4.3-4.1(m，2，OCH和NCH)，4.3-4.1(m，2，OCH和NCH)，2.4-1.3(m，8，4CH2)。
C13H13BrCl2N2O的分析計算值C，42.89；H，3.60；N，7.70；以Cl計的總滷素，29.21。實測值C，42.99；H，3.68；N，7.61；以Cl計的總滷素，29.14。e) (±)-反式-2-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己醇對映體的分離在Rainin製備性手性HPLC儀上，用2cm ChiralpakAD直鏈澱粉柱(Chiral Technology Inc.，Exton，Pennsylvania)分離(±)-反式-2-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己醇的對映體。採用90％己烷-10％異丙醇的流動相和6.0ml/min的流速，洗脫保留時間為10.40min和13.68min的對映體。合併含每個峰的流分並蒸發溶劑。在分析性ChiralpakAD 直鏈澱粉柱(Chiral Technology Inc.，Exton，Pennsylvania)上進行的分析性手性HPLC顯示，每種對映體不含另一對映體。蒸發溶劑並於0.1mmHg乾燥後，分離保留時間為10.40min的對映體，為白色粉末，m.p.206-207℃；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)的數據與本實施例d部分中所述外消旋體的數據相同。
C13H13BrCl2N2O·0.225己烷的分析計算值C，44.95；H，4.25；N，7.31；以Cl計的總滷素，27.74。實測值C，45.00；H，4.02；N，7.26；以Cl計的總滷素，27.59。
蒸發溶劑並於0.1mm Hg乾燥後，分離保留時間為13.79min的對映體，為白色粉末，m.p.201-202℃；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)的數據與本實施例d部分中所述外消旋體的數據相同。
C13H13BrCl2N2O·0.285己烷的分析計算值C，45.46；H，4.41；N，7.21；以Cl計的總滷素，27.37。實測值C，45.67；H，4.13；N，7.17；以Cl計的總滷素，27.07。實施例46(±)-反式-2-[5，6-二氯-2-(環丙氨基)-1H-苯並咪唑-1-基)環己醇將(±)-反式-2-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己基乙酸酯(實施例45，c部分，1.00g，2.46mmol)和環丙胺(5.0ml)在無水乙醇(15ml)中回流3天。將溶液冷卻並加入1N氫氧化鈉(2.4ml)。殘留的固體從乙醇-水中再結晶，得到標題化合物，為灰白色粉末(0.56g，67％)，m.p.149-151℃；1H NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ 7.55，7.39(均為s，各1，2芳族CH)，6.90(m，1，NH)，4.73(d，J＝5.2Hz，1，OH)，4.1-3.8(m，2，OCH和NCH)，2.8-2.65(m，1，CHNH)，2.2-1.9和1.8-1.2(m，8，4 CH2)，0.75-0.45(m，4，2環丙基CH2)。
C16H19Cl2N3O的分析計算值C，55.89；H，5.69；N，12.22；Cl，20.62。實測值C，55.90；H，5.78；N，12.22；Cl，20.67。實施例47(±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(2-溴代-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)-1，2-環己二醇a) (±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)-1，2-環己二基二乙酸酯將(±)-(1R*，2S*，3R*)-3-氨基環己烷-1，2-二醇乙酸鹽(TetrahedronLetters，1984，253259)(6.42g，38.3mmol)在叔丁醇(50ml)中與無水碳酸鉀(Aldrich，16.2g，0.115moles，為98％)和1，2，4-三氯-5-硝基苯(9.10g，39mmol，為97％)一起回流2天。蒸發出揮發物，並將殘餘物進行矽膠層析。用1％完成-氯仿洗脫，從乙醇-水中結晶後，得到黃色粉末的主產物(4.77g，39％)。將該物質在吡啶(45ml)-乙酸酐(8.4ml)中攪拌2天。蒸發出揮發物，並將殘餘物進行矽膠層析。用氯仿洗脫標題化合物，從乙酸乙酯-己烷中結晶後，得到橙色晶體(4.30g，71％)，m.p.178-180℃(分解)。
C16H18Cl2N2O6的分析計算值C，47.42；H，4.48；N，6.91；Cl，17.50。實測值C，57.50；H，4.47；N，6.90；Cl，17.41。b) (±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)-1，2-環己二基二乙酸酯在氫氣(50psi)下，將(±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)-1，2-環己二基二乙酸酯(本實施例的a部分，5.65g，13.9mmol)的正丙醇(250ml)溶液與Raney鎳(Aldrich，約0.50g)一起振搖2小時。通過Celite過濾並蒸發溶劑，留下5，6-二氨基苯並咪唑中間體。加入原甲酸三乙酯(250ml)和4滴甲磺酸，並於室溫下攪拌該溶液2天。真空蒸發出揮發物，將殘留的物質進行矽膠層析。用2％甲醇-乙酸乙酯洗脫標題化合物，得到灰白色固體(1.87g，35％)，m.p.163-165℃C17H18Cl2N2O4的分析計算值C，53.00；H，4.71；N，7.27；Cl，18.41。實測值C，52.85；H，4.72；N，7.17；Cl，18.35。c) (±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)-1，2-環己二基二乙酸酯將(±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)-1，2-環己二基二乙酸酯(本實施例的b部分，1.58g，4.10mmol)溶於乾燥的N，N-二甲基甲醯胺(6.4ml)，並於65℃、氮氣下保持，同時在1小時內分2次加入N-溴琥珀醯亞胺(1.46g，8.2mmol)。真空蒸發出揮發物，將殘餘物進行矽膠層析。用乙酸乙酯洗脫標題化合物，得到灰白色粉末(0.95g，49％)，m.p.71-79℃。
C17H17BrCl2N2O4的分析計算值C，43.99；H，3.69；N，6.04；以Cl計的總滷素，22.92。實測值C，44.04；H，3.83；N，6.01；以Cl計的總滷素，22.85。d) (±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)-1，2-環己二醇將(±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)-1，2-環己二基二乙酸酯(本實施例的c部分，700mg，1.51mmol)溶於乙醇(12ml)-甲醇(12ml)-水(3ml)中。加入碳酸鈉(160mg，1.5mmol)，將混合物劇烈攪拌3小時。真空蒸發出揮發物，殘留的固體在水中製成淤漿。該固體從乙醇中再結晶，得到標題化合物，為白色粉末(260mg，45％)，m.p.197-199℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.26和7.92(均為s，各1，2芳族CH)，4.8-4.6(m，3，OCH和2OH)，4.26-4.20(m，1，NCH)，4.17-3.98(m，1，OCH)，2.24-2.19(m，1，1/2 CH2)，1.84-1.74(m，4，2 CH2)，1.60-1.53(m，4，1，1/2 CH2)。
C13H13BrCl2N2O2的分析計算值C，41.08；H，3.45；N，7.37；以Cl計的總滷素，27.98。實測值C，41.18；H，3.49；N，7.31；以Cl計的總滷素，27.92。e) (±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)-1，2-環己二醇對映體的分離在Rainin製備性手性HPLC儀上，用2cm ChiralpakAD直鏈澱粉柱(Chiral Technology Inc.，Exton，Pennsylvania)分離(±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)-1，2-環己二醇的對映體。採用90％己烷-10％異丙醇的流動相和6.0ml/min的流速，洗脫保留時間為14.28min和19.25min的對映體。合併含每個峰的流分並蒸發溶劑。在分析性ChiralpakAD直鏈澱粉柱(Chiral Technology Inc.，Exton，Pennsylvania)上進行的分析性手性HPLC顯示，每種對映體不含另一對映體。蒸發溶劑並於0.1mm Hg乾燥後，分離出兩種對映體，為白色粉末，m.p.200℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)的數據與本實施例d部分中所述外消旋體的數據相同。實施例48(±)-(1R*，2S*，3R*)-3-[5，6-二氯-2-(環丙氨基)-1H-苯並咪唑-1-基]-1，2-環己二醇如實施例46所述，使(±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)-1，2-環己二基二乙酸酯(464mg，1.00mmol)和環丙胺反應。將溶液冷卻並加入1N氫氧化鈉(1當量)。真空蒸發出揮發物，殘留的固體從甲醇中結晶，得到標題化合物，為灰白色粉末(271mg.76％)，m.p.＞250℃；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 7.62，7.44(均為s，各1，2芳族CH)，7.00-6.95(m，1，NH)，4.66(d，J＝6.2Hz，1，OH)，4.56(d，J＝2.7Hz，1，OH)，4.3-3.9(m，3，2 OCH和NCH)，2.8-2.65(m，1，NCH)，2.1-1.4(m，6，3 CH2)，0.75-0.45(m，4，2環丙基的CH2)。
C16H19Cl2N3O的分析計算值C，54.09；H，5.39；N，11.83；Cl，19.69。實測值C，53.81；H，5.44；H，11.60；Cl，19.98。實施例49(±)-(1R*，2S*，4R*)-4-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己-1，2-二醇a) (±)-{1-[2-(三甲基矽烷基)乙基]氧基羰基氨基}環己-3-烯將二苯基磷醯疊氮化物(8.58ml，39.64mmol)加入三乙胺(5.52ml，39.64mmol)的甲苯(80ml)溶液中，將反應物加熱至75℃。然後滴加(±)-環己-3-烯甲酸(5.00g，39.64mmol)的甲苯(20ml)溶液，並將反應物攪拌1小時。然後，加入2-(三甲基矽烷基)乙醇(6.53ml，47.56mmol)，並將反應物於60℃攪拌17小時。冷卻該反應物，加入1.0N氫氧化鈉。用乙酸乙酯萃取混合物，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘餘物經柱層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脫，得到標題化合物(7.46g，78％)。Rf＝0.40(1∶4乙酸乙酯∶己烷)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 5.67-5.55(m，2H)，4.59(br s，1H)，4.12(t，2H，J＝8)，3.80(s，1H)，2.36(d，1H，J＝7)，2.09(m，2H)，1.89-1，81(m，2H)，1.57-1.48(m，1H)，0.95(t，2H，J＝8)，0.01(s，9H)；MS(ES)M+Na＝264。b) (±)-(1R*，3S*，5R*)-(2-硝基-4，5-二氯苯基)-(2，2-二甲基-六氫-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基)胺和(±)-(1S*，3R*，5R*)-(2-硝基-4，5-二氯苯基)-(2，2-二甲基-六氫-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基)胺將4-甲基嗎啉N-氧化物(4.85g，41.42mmol)加至(±)-{1-[2-(三甲基矽烷基)乙基]氧基羰基氨基}環己-3-烯(本實驗的a部分，10.00g，41.42mmol)的丙酮∶水(9∶1，83ml)溶液中，然後加入四氧化鋨(10.5mg，41.4mmol)，將反應物攪拌15分鐘並濃縮。殘餘物經柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到作為異構體混合物(1∶1)的二醇(10.53g，93％)。將產物吸收於丙酮(192ml)中，加入對甲苯磺酸吡啶鎓(960.8mg，3.82mmol)。將反應物回流加熱19小時，冷卻並濃縮。殘餘物經柱層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(2∶3)洗脫，得到丙酮化合物(9.20g，76％)。將殘餘物吸收於乙腈(146ml)中，加入四乙基氟化銨水合物(5.37g，32.08mmol)。將混合物回流加熱19小時，冷卻並濃縮。將殘餘物吸收於二噁烷(146ml)中，加入碳酸鉀(8.06g，58.32mmol)。然後，加入2-氟-4，5-二氯硝基苯(6.43g，30.62mmol)，將反應物於70℃加熱66小時。將混合物冷卻，加入鹽水，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘餘物經柱層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脫，得到標題化合物(8.54g，81％)。Rf＝0.24(1∶4乙酸乙酯∶己烷)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.26(s，1H)，7.92(d，1H，J＝7)，6.99(s，1H)，4.34(m，1H)，4.17(q，1H，J＝8)，3.78(m，1H)，2.41(d，1H，J＝14)，2.15-2.00(m，1H)，1.97-1.88(m，1H)，1.84-1.62(m，2H)，1.55(s，3H)，1.40-1.32(m，1H)，1.35(s，3H)；MS(ES)M+Na＝384。Rf＝0.15(1∶4乙酸乙酯∶己烷)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.57(d，1H，J＝7)，8.27(s，1H)，6.89(s，1H)，4.29(q，1H，J＝5)，4.16(q，1H，J＝6)，3.66(m，1H)，2.10(m，2H)，1.91-1.67(m，4H)，1.57(s，3H)，1.36(s，3H)；MS(ES)M+H＝361。c) (±)-(1R*，3S*，5R*)-4，5-二氯-N-[2，2-二甲基-六氫-苯並(1，3)間二氧雜環戊烯-5-基]-苯-1，2-二胺在氬氣氛圍下，於室溫下將Raney鎳(1.21g，100％wt)加至(±)-(1R*，3S*，5R*)-(2-硝基-4，5-二氯苯基)-(2，2-二甲基-六氫-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基)胺和(±)-(1S*，3R*，5R*)-(2-硝基-4，5-二氯-苯基)-(2，2-二甲基-六氫-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基)胺(本實施例的b部分，1.21g，3.35mmol)的甲醇(17ml)溶液中。將反應物與氫氣球相接，重複排空和用氫氣吹掃，然後將其攪拌3小時。用氮氣吹掃該反應物，經Celite過濾，並濃縮。殘餘物經柱層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(3∶2)洗脫，得到標題化合物(720mg，65％)。Rf＝0.29(3∶2乙酸乙酯∶己烷)；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ 6.74(s，1H)，6.58(s，1H)，4.36(q，1H，J＝5)，4.18-4.12(m，1H)，3.57-3.47(m，1H)，2.33(d，1H，J＝15)，2.00-1.86(m，2H)，1.74-1.59(m，2H)，1.52(s，3H)，1.33(s，3H)，1.30-1.22(m，1H)；MS(ES)M+H＝331。d) (±)-[1R*，3S*，5R*)-5，6-二氯-1-(2，2-二甲基-六氫-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-苯並咪唑將(±)-(1R*，3S*，5R*)4，5-二氯-N-[2，2-二甲基-六氫-苯並(1，3)間二氧雜環戊烯-5-基]-苯-1，2-二胺(本實驗的c部分，720mg，2.17mmol)吸收於原甲酸三乙酯(11ml)中，將反應物於80℃加熱14小時並濃縮。殘餘物經柱層析純化，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶99)洗脫，得到標題化合物(673.1mg，91％)。Rf＝0.23(乙酸乙酯)；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ 8.37(s，1H)，7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，4.71-4.63(m，1H)，4.49-4.45(m，1H)，4.30-4.24(m，1H)，2.50-2.44(m，1H)，2.36-2.26(m，1H)，2.12-2.01(m，2H)，1.97-1.83(m，2H)，1.57(s，3H)，1.36(s，3H)；MS(ES)M+H＝341。e) (±)-(1R*，2S*，4R*)-4-(5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己-1，2-二醇將對甲苯磺酸吡啶鎓(33.6mg，134.7mmol)加至(±)-5，6-二氯-1-(2，2-二甲基-六氫-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-苯並咪唑(本實驗的d部分，459.6mg，1.35mmol)的甲醇(7ml)溶液中，將反應物回流加熱19小時並濃縮。殘餘物經柱層析純化，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶9)洗脫，得到標題化合物(184.4mg，45％)。Rf＝0.19(1∶9甲醇∶乙酸乙酯)；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ 8.36(s，1H)7.91(s，1H)，7.80(s，1H)，4.70(tt，1H，J＝12，4)，4.11(d，1H，J＝3)，3.79-3.73(m，1H)，2.26(dq，1H，J＝13，3)，2.15-2.10(m，2H)，2.06-1.99(m，2H)，1.88-1.85(m，1H)；MS(ES)M+H＝301。f) (±)-[1R*，3S*，5R*]-2-溴-5，6-二氯-1-(2，2-二甲基-六氫-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-苯並咪唑將N-溴琥珀醯亞胺(702mg，3.94mmol)加至回流下的(±)-(1R*，2S*，4R*)-4-(5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己-1，2-二醇(本實施例的e部分，673.1mg，1.97mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中，將反應物攪拌15分鐘。將混合物傾至冰水中，加入飽和碳酸氫鈉，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘餘物經柱層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(2∶3)洗脫，得到標題化合物(187.7 mg，23％)，回收原料(459.6mg，68％)。Rf＝0.35(2∶3乙酸乙酯∶己烷)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(s，1H)，7.49(s，1H)，4.96-4.92(m，1H)，4.50-4.48(m，1H)，4.39-4.33(m，1H)，2.39(dt，1H，J＝14，3)，2.16-1.92(m，5H)，1.60(s，3H)，1.38(s，3H)；MS(ES)M+H＝421。g) (±)-(1R*，2S*，4R*)-4-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己-1，2-二醇將對-甲苯磺酸吡啶鎓(本實施例的f部分，11.2mg，44.7mmol)加至(±)-[1R*，3S*，5R*]-2-溴-5，6-二氯-1-(2，2-二甲基-六氫-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-苯並咪唑(本實施例的f部分，187.7mg，446.8mmol)的甲醇(9ml)溶液中，將反應物回流加熱14小時並濃縮。殘餘物經柱層析純化，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶99)洗脫，得到標題化合物(130.2mg，77％)。Rf＝0.23(乙酸乙酯)；1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ 7.98(s，1H)，7.73(s，1H)，5.03(tt，1H，J＝13，4)，4.12(s，1H)，3.86(dt，1H，J＝11.4)，2.54(dt，1H，J＝13，2)，2.38(dq，1H，J＝13，5)，2.05-1.83(m，4H)；MS(ES)M+H＝381。實施例50(±)-(1R*，2S*，4R*)-4-(2-異丙氨基-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己-1，2-二醇將異丙胺(99.5mg，1.68mmol)加至(±)-(1R*，2S*，4R*)-4-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己-1，2-二醇(實施例49的g部分，64.0mg，168.4mmol)的乙醇(3.4ml)溶液中，將反應物於密封管中100℃加熱67小時。將反應物冷卻，加入飽和碳酸鈉，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經柱層析純化，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶19)洗脫，得到標題化合物(47.9mg，79％)。Rf＝0.24(1∶19甲醇∶乙酸乙酯)；1HNMR(CD3OD，300MHz)δ 7.46(s，1H)，7.31(s，1H)，4.44(tt，1H，J＝13，4)，4.11(s，1H)，4.05(h，1H，J＝7)，3.82(dt，1H，J＝10，4)，2.41(dt，1H，J＝13，2)，2.26(dq，1H，J＝13，4)，2.04-1.75(m，4H)，1.29(d，6H，J＝6)；MS(ES)M+H＝358。實施例51(±)-(1S*，2R*，4R*)-4-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己-1，2-二醇a) (±)-(1S*，2R*，4R*)-4-(5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己-1，2-二醇在氬氣氛圍下，於室溫下將Raney鎳(1.81g，25wt％)加至(±)-(1R*，3S*，5R*)-(2-硝基-4，5-二氯苯基)-(2，2-二甲基-六氫-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基)胺和(±)-(1S*，3R*，5R*)-(2-硝基-4，5-二氯苯基)-(2，2-二甲基-六氫-苯並-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基)胺(實施例49的b部分，7.25g，20.07mmol)的甲醇(100ml)溶液中。將反應物與氫氣球相接，重複排空和用氫氣吹掃，然後將其攪拌15小時。用氮氣吹掃反應物，通過Celite過濾反應物並濃縮。殘餘物經柱層析純化，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶99)洗脫，得到所述苯並咪唑二醇(2.88g，49％)和另一異構體。將殘餘物吸收於原甲酸三乙酯(49ml)中，將反應物於80℃加熱17小時並濃縮。殘餘物經柱層析純化，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶19)洗脫，得到作為原酯異構體混合物的殘餘物(3.39g，96％)。將部分殘餘物(1.04g，2.91mmol)吸收於1.0N鹽酸∶四氫呋喃(1∶1，14.6ml)中，將反應物攪拌16小時。然後加入飽和碳酸鈉，用乙酸乙酯萃取該混合物，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘餘物經柱層析純化，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶9)洗脫，得到標題化合物(753.2mg，86％)。Rf＝0.19(1∶9甲醇∶乙酸乙酯)；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ 8.35(s，1H)，7.92(s，1H)，7.81(s，1H)，4.48(tt，1H，J＝12，4)，3.99(d，1H，J＝3)，3.79(dt，1H，J＝11，4)，2.29(q，1H，J＝12)，2.18(dq，1H，J＝13，4)，2.08-1.97(m，2H)，1.86-1.66(m，2H)；MS(ES)M+H＝301。b) (±)-(1S*，2R*，4R*)-4-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己-1，2-二醇將三乙胺(694.7mg，6.86mmol)加至(±)-(1S*，2R*，4R*)-4-(-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己-1，2-二醇(本實施例的a部分，689.2mg，2.29mmol)的二氯甲烷(23ml)溶液中。然後，加入4-二甲基氨基吡啶(28.2mg，0.23mmol)，然後加入乙酸酐(475.0ml，5.03mmol)，將反應物攪拌14小時。用碳酸鈉猝滅混合物，用二氯甲烷萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘餘物經柱層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(9∶1)洗脫，得到所述乙酸酯(834.2mg，95％)。將殘餘物吸收於四氫呋喃(20ml)中，將N-溴琥珀醯亞胺(706.2mg，3.97mmol)加入回流下的混合物中。15分鐘後，將混合物傾至冰水中，加入飽和碳酸氫鈉，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘餘物經柱層析純化，乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫，得到溴化物(623.2mg，68％)。將殘餘物吸收於二噁烷∶水(1∶1，9ml)中，加入氫氧化鋰一水合物(316.6mg，7.54mmol)，並攪拌3小時。混合物用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘餘物經柱層析純化，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶99)洗脫，得到標題化合物(326.3mg，91％)。Rf＝0.26(乙酸乙酯)；1HNMR(CD3OD，300MHz)δ 8.01(s，1H)，7.75(s，1H)，4.68(tt，1H，J＝13，4)，4.00(s，1H)，3.80-3.73(m，1H)，2.67-2.43(m，2H)，2.05-1.98(m，1H)，1.91-1.86(m，1H)，1.73-1.62(m，2H)；MS(ES)M+H＝381。實施例52(+-)-(1S*，2R*，4R*)-4-(2-異丙氨基-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己-1，2-二醇將異丙胺(227.8mg，3.85mmol)加至(±)-(1S*，2R*，4R*)-4-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己-1，2-二醇(實施例51的b部分，146.5mg，385.4mmol)的乙醇(3.9ml)溶液中，將反應物於100℃在密封管中加熱68小時。將反應物冷卻，加入飽和碳酸鈉，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經柱層析純化，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶19)洗脫，得到標題化合物(104.1mg，75％)。Rf＝0.20(1∶19甲醇∶乙酸乙酯)；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 7.53(s，1H)，7.36(s，1H)，4.31(tt，1H，J＝13，4)，4.06(h，1H，J＝7)，3.97(s，1H)3.75-3.68(m，1H)，2.50(q，1H，J＝12)，2.39(dq，1H，J＝13，4)，2.02-1.96(m，1H)，1.78-1.49(m，3H)，1.29(d，3H，J＝7)，1.28(d，3H，J＝7)；MS(ES)M+H＝358。實施例532-溴-5，6-二氯-1-(4-脫氧-β-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯並咪唑將可以採用Townsend和Drach的方法(美國專利第5,248,672號)製備的2-溴-5，6-二氯-苯並咪唑(0.5g，1.9mmoles)加至1，2-二氯乙烷(Aldrich，Sure Seal，35ml)中。加入N，O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(0.23ml，0.95mmloes，1 eq.)，將反應物在95℃油浴中加熱至回流30分鐘。在甲苯中使可以按Kinoshita等的方法(Carbohydrate Research，1982，102，298-301)製備的4-脫氧-1-甲氧基-2，3-二乙醯基-D-赤-吡喃戊糖苷(0.5g，2.1mmoles)沸騰，以去除水。真空去除過量的甲苯，將殘餘物溶於1，2-二氯乙烷(15ml)中。將碳水化合物溶液加至反應物中，然後加入三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯(0.5ml，2.3mmoles，1.2eq.)。將反應物加熱18小時。加入冰水(100ml)。收集有機層，用飽和碳酸氫鈉洗滌，然後用鹽水洗滌。有機溶液經硫酸鎂乾燥，過量並真空去除溶劑。產物在2.5×10cm矽膠柱上經層析純化，用氯仿/甲醇(98∶2，v/v)洗脫。合併含所述產物的流分，並真空去除溶劑。獲得得率為65％的2-溴-5，6-二氯-1-(4-脫氧-2，3-二乙醯基-β-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯並咪唑。MS(GC-Cl+)m/z，465，M+H+。於室溫下，將一部分所述二乙醯基化合物(0.11g，0.24mmoles)通過在EtOH/H2O(1/1，v/v，16ml)中用Na2CO3(0.1g，0.95mmoles，4eq.)處理1小時而去保護。產物經在4×6.5cm矽膠柱上層析，用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)洗脫。MS(GC-Cl+)m/z，381，M+H+。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.98(s，1H，芳基)，7.92(s，1H，芳基)，5.67(d，1H，H-1』，J1』，2』＝9Hz)，5.18(bs，1H，OH)，5.02(bs，1H，OH)，4.06(m，2H，H-2』，3』)，3.8(m，2H，H-5』)，2.1(m，1H，H-4』)，1.67(m，1H，H-4』)。實施例541-(2，3，4-三-O-乙醯基-α-L-吡喃木糖基)-2，5，6-三氯苯並咪唑向配有攪拌器的100ml三頸圓底燒瓶中，加入2，5，6-三氯苯並咪唑(可以按照PCT說明書WO92/07867中所述方法製備，354mg；1.6mmol)，將系統排空，並用氬氣逆流洗滌。將乾燥的乙腈(40ml)加至該懸浮液中，然後加入N，O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(325mg，1.6mmol)。向該攪拌的溶液中加入1，2，3，4-四-O-乙醯基-α-L-吡喃木糖苷(M.Fuertes，J.T.Witkowski和R.K.Robins，J.Org.Chem.，40，(1975)，第2372-2377頁，488mg，1.53mmol)，然後立即通過氣密注射器加入三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯(466mg，2.1mmol)。於室溫下繼續反應18小時。真空蒸發溶劑，得到黃色油狀物，將該油狀物經柱層析(二氧化矽，40×200mm，2％甲醇的二氯甲烷溶液)。合併合適的流分，得到303mg(42.7％)標題化合物，為白色泡沫狀物。1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ 8.012(s，1H)，6.013(d，1H，J＝9.4Hz)，5.502(d，1H，J＝9.53Hz)，5.426(s，1H)，5.051(d，1H，J＝3.81Hz)，4.220(dd，2H，J＝13.70Hz，J＝22.45Hz)，2.269(s，3H)，1.801(s，3H)。實施例551-(α-L-吡喃木糖基)-2，5，6-三氯苯並咪唑向100ml圓底燒瓶中，加入1-(2，3，4-三-O-乙醯基-α-L-吡喃木糖基)-2，5，6-三氯苯並咪唑(303mg，0.65mmol)，將其溶於50ml乙醇和水的等摩爾混合物中。向該攪拌的溶液中加入無水碳酸鈉(212 mg，2.0mmol)，將反應混合物於室溫下攪拌3小時。用乙酸中和該溶液並真空蒸發溶劑。將所得的固體溶於乙酸乙酯中，將其用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液連續洗滌(各1×50ml)。有機層經硫酸鈉乾燥，並真空蒸發溶劑，真空乾燥時得到205mg(89.1％)標題化合物，為白色泡沫狀物。m.p.184-184.5℃。1H NMR(DMSO-d6，360MHz)δ 7.890(s，1H)，7.922(s，1H)，5.644(d，1H，J＝9.26Hz)，5.489(d，1H，J＝3.24Hz)，5.401(d，1H，J＝3.76Hz)，5.266(d，1H，J＝6.52Hz)，4.245(m，1H)，3.924(d，1H，J＝2.81Hz)，3.905(dd，2H，J＝11.64Hz，J＝72.50Hz)。分析計算值為C，40.76；H，3.14；N，7.92。實測值C，40.78；H，3.28；N，7.75。實施例562-溴-5，6-二氯-1-(3』-脫氧-3』-C-羥甲基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑a. 2，4-二-O-乙醯基-1，6-脫水-3-脫氧-3-C-羥甲基-α-D-吡喃核糖將可以採用Acton，Goerner等的方法(J.Med.Chem.(1979)，22(5)，518-25)製備的3-脫氧-3-C-羥甲基-1，2-亞異丙基-α-D-呋喃核糖(2.8g，13.7mmoles)溶於二噁烷(75ml)和0.1 N HCl(75ml)中，並於80℃油浴中加熱過夜。用0.1 NaOH將反應物小心地調至pH5。通過真空蒸發去除大部分水。加入乙醇並真空蒸發(3×)去除殘留的水。加入甲苯並蒸發(3×)。將殘餘物溶於乾燥的吡啶(50ml，無水，Aldrich ChemicalCo)中，加入乙酸酐(10.4ml，110mmoles)。於室溫下將該反應物攪拌過夜。加入甲醇並真空去除溶劑。加入甲苯(50ml)並真空去除，以去除殘留的吡啶、乙酸酐和乙酸。經在4×15cm矽膠柱上層析而分離產物，用己烷/乙酸乙酯(7∶3，v/v)洗脫。MS(GC-Cl+)m/z，350，M+NH4+。1H NMR(DMSO-d6)δ 5.2(s，1H，H1)，4.9(m，1H，H4)，4.75(s，1H，H-2)，4.1(d，1H，H-6)，3.85(dd，1H，H-6)，3.75(dd，1H，H-5)，3.2(t，1H，H-5，)，2.8(m，1H，H-3)，2.05(s，6H，乙醯基)。b. 1，2，4-三乙醯基-3-脫氧-3-C-羥甲基-D-吡喃核糖將2，4-二-O-乙醯基-1，6-脫水-3-脫氧-3-C-羥甲基-α-D-吡喃核糖(0.5g，1.5mmoles)溶於乙酸酐(7.5ml)和乙酸(19.5ml)中，加入濃硫酸(1.3ml)並將反應物於室溫下攪拌過夜。GC-MS顯示形成比例的約1∶1的兩個主產物和2種次要產物。將冰(50g)加至反應物中。產物用乙醚(2×)萃取。有機溶液用硫酸鎂乾燥，過量並真空去除溶劑。將甲苯加至殘餘物中，並真空蒸發(3X)去除殘留的水。通過在4×15cm矽膠柱上層析，用己烷/乙酸乙酯(7∶3，v/v)洗脫，所需產物1，2，4-三乙醯基-3-脫氧-3-C-羥甲基-D-吡喃核糖作為異頭物的混合物與第二種產生一起分離出。該混合物無需進一步純化而用於下一步驟。c. 2-溴-5，6-二氯-1-(3』-脫氧-3』-C-羥甲基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑將可以採用Townsend和Drach的方法(美國專利第5,248,672號)製備的2-溴-5，6-二氯-苯並咪唑(0.36g，1.4mmoles)，加至1，2-二氯乙烷(Aldrich，Sure Seal，20ml)中。加入N，O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(0.19ml，0.76mmloes，1eq.)，將反應物在95℃油浴中加熱至回流30分鐘。在甲苯中使1，2，4-三乙醯基-3-脫氧-3-C-羥甲基-D-吡喃核糖(0.45g，1.4mmoles，1 eq.)沸騰，以去除水。真空去除過量的甲苯，將殘餘物溶於1，2-二氯乙烷(15ml)中。將碳水化合物溶液加至反應物中，然後加入三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯(0.365ml，1.7mmoles，1.2eq.)。將反應物在85℃油浴中加熱50分鐘。將反應物冷卻至室溫，加入冰水(100ml)。收集有機層，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機溶液經硫酸鎂乾燥，過量並真空去除溶劑。產物在4×15cm矽膠柱上經層析純化，用氯仿/甲醇(98∶2，v/v)洗脫。合併含所述產物的流分，並真空去除溶劑。
通過將乙醯基去保護，完成終產物的分離。將乙醯化產物溶於15ml乙醇/水(1∶1，v/v)中，加入Na2CO3(1.2g)，將反應物於室溫下攪拌過夜。通過加入1 N HCl中和反應物，然後用飽和氯化鈉(1體積)稀釋。用乙酸乙酯(2×)萃取產物。真空去除溶劑後，在4×6cm矽膠柱上經層析分離所述產物，用氯仿/甲醇(95∶5，v/v)洗脫。MS(ES+)m/z，411，M+H+。注意到1-Br，2-Cl圖形。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.99(s，1H，芳基)，7.96(s，1H，芳基)，5.94(d，1H，H-1』，J1』，2』＝9Hz)，5.45(bs，1H，OH)，5.25(bs，1H，OH)，4.45(bs，1H，OH)，4.25(m，1H，H-2』)，4.1(m，1H，H-4』)，4.0(m，2H，H-6)，3.8(m，1H，H-5』)，3.7(m，1H，H-5』)，2.3(m，1H，H-3)。實施例572-溴-5，6-二氯-1-β-L-吡喃木糖基-1H-苯並咪唑a. 1，2，3，4-四-O-乙醯基-β-L-吡喃木糖將L-木糖(11.48g，76.5mmol)與吡啶(Aldrich，250ml)混合，並濃縮至50ml的體積。將該溶液在冰浴中冷卻，在30分鐘內滴加乙酸酐(Aldrich，30ml，321mmol)。4小時後，將反應物溫至室溫並攪拌過夜。加入乙醇(100ml)，將反應物攪拌1小時。將反應物濃縮至50ml，用200ml乙醇稀釋並蒸發。將殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。所述乙酸乙酯用水、7％碳酸氫鈉飽和水溶液和飽和氯化鈉水溶液連續洗滌，然後經無水硫酸鎂乾燥並蒸發。將殘餘物冷卻，所得固體從異丙醇中再結晶，得到13.99g(44.0mmol，57％得率)的1，2，3，4-四-O-乙醯基-β-L-吡喃木糖。1H NMR(DMSO-d6)δ 5.79-5.77(d，1H)，5.28-5.24(t，1H)，4.89-4.82(m，2H)，3.98-3.94(dd，1H)，3.67-3.62(dd，1H)，2.03(s，3H)，1.98(s，3H)，1.97(s，3H)，1.96(s，3H)。b. 2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-L-吡喃木糖基)-1H-苯並咪唑如通用方法III所述，在氮氣下將2-溴-5，6-二氯苯並咪唑(1.0g，3.8mmol)、N，O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(Aldrich，1.0ml，4.1mmol)和1，2-二氯乙烷(Aldrich Sure Seal，25ml)混合併在氫氣下回流0.5小時。將溶液冷卻至50℃，加入三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯(Aldrich，0.8ml，4.1mmol)。立即加入1.4g(4.4mmol)固體1，2，3，4-四-O-乙醯基-α-L-吡喃木糖。在氮氣下將該溶液回流攪拌0.25小時，然後傾至7％碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鎂(無水)乾燥，過濾並蒸發。粗製殘餘物從氯仿和己烷中結晶，得到1.11g(56％得率)的2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-L-吡喃木糖基)-1H-苯並咪唑。1HNMR(CDCl3)δ 7.80(s，1H)，7.76(s，1H)，5.68-5.64(m，1H)，5.55-5.51(m，1H)，5.32-5.25(m，1H)，4.48-4.43(dd，1H)，3.69-3.61(t，1H)，2.15(s，3H)，2.10(s，3H)，1.90(s，3H)。c. 2-溴-5，6-二氯-1-β-L-吡喃木糖基-1H-苯並咪唑在通用方法VI的修改方法中，用5ml水中的碳酸鈉將2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-α-L-吡喃木糖基)-1H-苯並咪唑(0.81g，1.54mmol)的乙醇溶液去保護。於室溫下攪拌過夜後，如通用方法VI所述處理所述混合物，得到粗製產物，將其從1-氯丁烷、乙酸乙酯和己烷中再結晶，得到0.21g(0.53mmol，34％得率)的2-溴-5，6-二氯-1-β-L-吡喃木糖基-1H-苯並咪唑，mp 164-165℃。1H NMR(CD3OD)δ 8.04(s，1H)，7.83(s，1H)，5.53-5.50(d，1H)，4.14-.4.09(dd，1H)，3.93(bm，1H)，3.83-3.75(m，1H)，3.55-3.46(m，2H)。實施例585，6-二氯-N-(1-甲基乙基)-1-β-L-吡喃木糖基-1H-苯並咪唑-2-胺將2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-L-吡喃木糖基)-1H-苯並咪唑(0.25g，0.48mmol)溶於10ml無水乙醇中，用5ml異丙胺(Fluka，Ronkonkoma，NY)處理，在玻璃壓力管(Ace，Vineland，NJ)中加熱並用磁力攪棒攪拌。用螺帽封閉該試管，在85℃油浴中加熱40小時。此後，TLC顯示原料完全轉化，在旋轉蒸發器中去除溶劑。產物殘餘物經矽膠墊過濾純化，用10％甲醇的氯仿溶液洗脫，得到5，6-二氯-1(1-甲基乙基)-1-β-L-吡喃木糖基-1H-苯並咪唑-2-胺(0.15g，0.40mmol，83％得率)。1H NMR(CD3OD)δ 7.38(s，1H)，7.31(s，1H)，5.34-5.31(d，1H)，4.10-4.02(m，2H)，3.90-3.84(t，1H)，3.77-3.69(m，1H)，3.51-3.42(m，2H)，1.30(d，3H)，1.28(d，3H)。實施例592-溴-5，6-二氯-1-(3，4，-二-O-乙醯基-2-脫氧-α-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯並咪唑和2-溴-5，6-二氯-1-(3，4，-二-O-乙醯基-2-脫氧-β-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯並咪唑如通用方法III所述，在氮氣下將2-溴-5，6-二氯苯並咪唑(0.52g，2.0mmol)、N，O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(Aldrich，0.53ml，2.2mmol)和1，2-二氯乙烷(Aldrich Sure Seal，20ml)混合併在氮氣下回流0.25小時。將溶液冷卻至50℃，加入三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯(Aldrich，0.42ml，2.2mmol)。立即加入0.51g(2.0mmol)固體1，3，4-三-O-乙醯基-2-脫氧-D-赤-吡喃戊糖(如R.Allerton和W.G.Overend在J.Chem.Soc.1951，1480-1484中所述製備)。在氮氣下將該溶液於50℃攪拌0.5小時，然後傾至7％碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鎂(無水)乾燥，過濾並蒸發。粗製殘餘物在矽膠柱上純化，用0.1％-1％甲醇的二氯甲烷溶液的分段梯度洗脫，得到0.47g(1.0mmol，52％得率)的2-溴-5，6-二氯-1-(3，4-二-O-乙醯基-2-脫氧-α-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯並咪唑；1H NMR(CD3OD)δ 8.11(s，1H)，7.80(s，1H)，6.11-6.07(dd，1H)，5.37-5.32(m，2H)，4.24-4.19(dd，1H)，4.05-4.00(dd，1H)，2.68-2.56(q，1H)，2.32(s，3H)，2.20-2.15(m，1H)，2.01(s，3H)；和0.13g(0.28mmol，14％得率)的2-溴-5，6-二氯-1-(3，4-二-O-乙醯基-2-脫氧-β-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯並咪唑；1H NMR(CD3OD)δ 8.02(s，1H)，7.76(s，1H)，6.13-6.10(d，1H)，5.62(bs，1H)，5.29-5.23(m，1H)，4.15-4.03(m，2H)，2.76-2.70(t，1H)，2.19(s，3H)，2.15-2.14(m，1H)，2.00(s，3H)。實施例602-溴-5，6-二氯-1-(2-脫氧-α-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯並咪唑在通用方法VI的修改方法中，用1ml水中的0.12g(1.17mmol)碳酸鈉將2-溴-5，6-二氯-1-(3，4-二-O-乙醯基-2-脫氧-α-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯並咪唑(0.21g，0.45mmol)的乙醇溶液去保護。於室溫下攪拌過夜後，如通用方法VI所述處理所述混合物。將粗製產物在乙酸乙酯中研磨，得到0.11g(0.29mmol，65％得率)的2-溴-5，6-二氯-1-(2-脫氧-α-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯並咪唑。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.15(s，1H)，7.96(s，1H)，5.80-5.77(d，1H)，5.12(bs，1H)，4.97(m，1H)，3.97-3.90(m，2H)，3.78-3.70(m，2H)，2.42-2.35(m，1H)，1.83-1.79(m，1H)。實施例615，6-二氯-N-(1-甲基乙基)-1-(2-脫氧-α-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯並咪唑-2-胺將2-溴-5，6-二氯-1-(3，4，-二-O-乙醯基-2-脫氧-α-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯並咪唑(0.098g，0.21mmol)溶於4ml無水乙醇中，用2ml異丙胺(Fluka，Ronkonkoma，NY)處理，在玻璃壓力管(Ace，Vineland，NJ)中加熱並用磁力攪棒攪拌。用螺帽封閉該試管，在85℃油浴中加熱24小時。此後，TLC顯示原料完全轉化，在旋轉蒸發器中去除溶劑。殘餘物在二氯甲烷中研磨，得到0.062g(0.17mmol，82％得率)5，6-二氯-N-1-(1-甲基乙基)-1-(2-脫氧-α-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯並咪唑-2-胺。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.63(s，1H)，7.38(s，1H)，5.64-5.60(d，1H)，5.06(bs，1H)，4.93(bs，1H)，4.02-3.89(m，2H)，3.80-3.65(m，2H)，3.60-3.55(d，1H)，2.41-2.29(q，1H)，1.68-1.65(d，1H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H)。實施例622-溴-5，6-二氯-1-(2-脫氧-β-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯並咪唑在通用方法VI的修改方法中，用1ml水中的0.077g(0.73mmol)碳酸鈉將2-溴-5，6-二氯-1-(3，4-二-O-乙醯基-2-β-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯並咪唑(0.13g，0.28mmol)的乙醇溶液去保護。於室溫下攪拌過夜後，如通用方法VI所述處理所述混合物。將粗製產物在二氯甲烷和己烷中研磨，得到0.06g(0.16mmol，56％得率)的2-溴-5，6-二氯-1-(2-脫氧-β-D-赤-吡喃戊糖基)-1H-苯並咪唑。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(s，1H)，7.92(s，1H)，5.96-5.94(d，1H)，5.02(s，1H)，4.90-4.89(d，1H)，4.01(s，1H)，3.94-3.86(m，1H)，3.74-3.72(d，2H)，2.42-2.39(m，1H-部分在殘留的DMSO信號之下)，1.90-187(d，1H)。實施例632-溴-5-氯-6-甲硫基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑和2-溴-6-氯-5-甲硫基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑a. 4-氯-2-硝基-5-甲硫基苯胺將甲硫醇鈉(4.06g，58.0mmol，Aldrich)懸浮於80ml二甲基甲醯胺中。分次加入4，5-二氯-2-硝基苯胺(10.0g，48.3mmol，Aldrich)。在數小時內再加入另外的甲硫醇鈉(4.38g，62.5mmol)，直至原料耗盡。將反應混合物傾至水(400ml)中，通過過濾收集所得沉澱，將其乾燥得到9.05g(41.4mmol，86％得率)的標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，6.44(s，1H)，2.52(s，3H)。b. 3-氯-4-甲硫基-1，2-苯二胺將9.05g(41.4mmol)4-氯-2-硝基-5-甲硫基苯胺和28.82g(165.6mmol，Aldrich)亞硫酸氫鈉的混合物在200ml乙醇和80ml水中回流1小時。蒸發反應混合物，殘餘物用水稀釋，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。減壓去除溶劑，得到7.58g(40.2mmol，97％得率)的標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ 6.79(s，1H)6.73(s，1H)，2.44(s，3H)。c. 5-氯-6-甲硫基苯並咪唑將3-氯-4-甲硫基-1，2-苯二胺(5.0g，26.5mmol)的75ml乙醇溶液用原甲酸三乙酯(6.6ml，39.7mmol，Aldrich)和三氟乙酸(0.51ml，6.6mmol，Aldrich)處理。攪拌0.25小時後，減壓濃縮反應混合物。殘餘物從二氯甲烷、乙酸乙酯和己烷中結晶，在第一次收穫中得到2.19g標題化合物，在第二次收穫中得到1.54g標題化合物。總產量為3.73g(18.8mmol，71％得率)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.49(s，1H)，7.80(s，1H)，7.52(s，1H)，2.56(s，3H)。d. 5-氯-6-甲硫基-1-(2，3，4，-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑和6-氯-5-甲硫基-1-(2，3，4，-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑如通用方法III所述，在氮氣下將5-氯-6-甲硫基苯並咪唑(3.73g，18.8mmol)、N，O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(Aldrich，4.9ml，20.7mmol)和1，2-二氯乙烷(Aldrich Sure Seal，100ml)混合併回流0.25小時。將溶液冷卻至40℃，加入三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯(Aldrich，4.0ml，20.7mmol)。立即加入7.17g(22.5mmol)固體1，2，3，4-四-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖。在氮氣下將該溶液回流攪拌3小時，然後傾至7％碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鎂(無水)乾燥，過濾並蒸發。殘餘物在矽膠柱上純化，用二氯甲烷和0-50％丙酮的分段梯度洗脫，得到0.36g(0.8mmol，4％得率)的標題化合物，為區域異構體混合物(約1.7∶1)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.46(s，1.6H)，8.22(s，1H)，7.82(s，0.6H)，7.72(s，0.6H)，7.58(s，1H)，6.12-6.03(m，1.6H)，5.79-7.76(m，3.2H)，4.06-4.00(m，3.2H)，2.63(s，3H)，2.27-2.26(d，7.8H)，1.76(s，6.6H)。e. 2-溴-5-氯-6-甲硫基-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑和2-溴-6-氯-5-甲硫基-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑按照通用方法IV所述，採用作為區域異構體混合物的5-氯-6-甲硫基-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑和6-氯-5-甲硫基-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.36g，0.79mmol)、30ml四氫呋喃(Aldrich Sure Seal，Milwaukee)和在2小時內加入的總共1.68g(9.4mmol)N-溴琥珀醯亞胺，製備標題化合物。通過通用方法IV處理得到的產物，在矽膠柱上純化，用二氯甲烷和0-0.5％甲醇的分段梯度液洗脫。得到0.18g(0.34mmol)作為區域異構體混合物的標題化合物。通過在半製備性手性OD lot No.S017OD00CJ-HC001上進行SFC，分離區域異構體，用90％二氧化碳流動相洗脫，流速為2.0ml/min，壓力為3000psi，溫度為40℃，於254nm檢測信號。獲得首先洗脫出(RT＝5.78min)的2-溴-5-氯-6-甲硫基-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑，蒸發溶劑後獲得0.047g。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.79(s，1H)，7.68(s，1H)，6.03-6.00(d，1H)，5.78-5.74(m，2H)，5.57(m，1H)，4.23-4.17(m，1H)，4.09-4.01(t，1H)，2.64(s，3H)，2.26(s，3H)，2.04(s，3H)，1.80(s，3H)。從手性柱獲得最後洗脫出(RT＝7.22min)的2-溴-6-氯-5-甲硫基-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑，蒸發溶劑後獲得0.057g。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.27(s，1H)，7.51(s，1H)，5.98-5.95(d，1H)，5.78-5.72(m，3H)，4.17-4.16(m，1H)，4.06-3.98(t，1H)，2.26(s，3H)，2.04(s，3H)，1.79(s，3H)。f. 2-溴-5-氯-6-甲硫基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑在通用方法VI的修改方法中，用0.5ml水中的0.036g(0.34mmol)碳酸鈉將2-溴-5-氯-6-甲硫基-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.047g，0.09mmol)的乙醇溶液去保護。於室溫下攪拌1小時後，如通用方法VI所述處理所述混合物。將產物真空乾燥過夜，得到2-溴-5-氯-6-甲硫基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑(0.035g，0.09mmol，98％得率)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.73(s，1H)，7.37(s，1H)，5.63-5.60(d，1H)，5.16-5.14(m，2H)，4.91-4.89(d，1H)，4.00-3.99(m，2H)，3.86(m，1H)，3.71-3.68(m，2H)，2.52(s，3H)。g. 2-溴-6-氯-5-甲硫基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑在通用方法VI的修改方法中，用0.5ml水中的0.044g(0.41mmol)碳酸鈉將2-溴-6-氯-5-甲硫基-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.057g，0.09mmol)的乙醇溶液去保護。於室溫下攪拌1.5小時後，如通用方法VI所述處理所述混合物。將產物真空乾燥過夜，得到2-溴-6-氯-5-甲硫基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑(0.042 g，0.08mmol，98％得率)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.79(s，1H)，7.49(s，1H)，5.61-5.59(d，1H)，5.16-5.12(m，2H)，4.86-4.84(d，1H)，3.98(m，3H)，3.68-3.65(m，2H)，2.49(s，3H)。實施例64-68
a)Ac2O，pyr。b)2或3，BSA，TMSOTf，CH3CN。c)Na2CO3，EtOH/H2O。d)ZNH2，EtOH，60℃。
流程1通用化學方法在Thomas Hoover儀上測定熔點，且未校正。柱層析使用矽膠Silic AR40-63微米230-400目(Mallinckrodt)。薄層層析(TLC)在預先劃痕的(prescored)SilicAR 7GF板(Analtech，Newark，DE)上進行。TLC板在以下溶劑體系中展開體系1(35％EtOAc/己烷，v/v)，體系2(50％EtOAc/己烷，v/v)，體系3(10％MeOH/CH2Cl2，v/v)，體系4(15％MeOH/CH2Cl2，v/v)。通過用紫外線(254nm)發螢光或/和用10％硫酸的甲醇溶液處理、然後在熱板上炭化，使化合物顯現。以不超過50uC的浴溫進行減壓蒸發(水吸氣器)，除非另有說明。在或者Bruker 300或500MHz儀上記錄NMR光譜。化學位移以相對於溶劑DMSO-d6中含有的殘留DMSO-d5的化學位移(d 2.50ppm)的d值(ppm)表示。根據同核去偶實驗進行所有報導的NMR排布。除非另有說明，否則所有的物質均得自市場供應商。實施例641，2，3，4-四-O-乙醯基-D-吡喃木糖(1)於室溫下，將乙酸酐(23ml，240mmol)加至攪拌的D-木糖(4.5g，30mmol)的吡啶(90ml)溶液中。15小時後，將反應混合物傾至冰水(200ml)中，用二氯甲烷(1×300ml)萃取。有機萃取物用水(1×50ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮濾液。與甲苯(3×10ml)共蒸發數次後，殘餘物經矽膠層析(5×15cm)，用乙酸乙酯和己烷的溶液(1∶1，v/v)洗脫。流分7含有1.6g(17％)純1異頭物[Rf(體系1)0.40]，該異頭物乾燥時結晶，流分8-40含有6.8g(71％)1異頭物[Rf(體系1)0.40(主要)和0.35(次要)]的混合物，該混合物乾燥時也結晶。所述純異頭物的特徵為mp96-98üC；1H NMR(DMSO-d6)d 5.89(d，1H，J＝3.1Hz，H-1)，5.20(dd，1H，J＝9.1和3.4Hz，H-3)，5.12(t，1H，J＝3.3Hz，H-2)，5.1-5.0(m，1H，H-4)，3.92(dd，1H，J＝11.6和4.9Hz，H-5)，3.7-3.6(m，1H，H-5』)。分析(C13H18O9)C，H。
所述異頭物的混合物的特徵為mp87-89üC。實施例652，5，6-三氯-1-(a-D-吡喃木糖基)苯並咪唑(4)將2，5，6-三氯苯並咪唑(3.0g，13.6mmol)懸浮於乙腈(250ml)中，將混合物於55üC攪拌。加入BSA(4.9ml，20mmol)，將反應混合物再攪拌15分鐘。將乙腈(20ml)和TMSOTf(3.8ml，20mmol)中的化合物1(4.8g，15mmol)加入所述透明溶液中，將混合物於55üC再攪拌18小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，用乙酸乙酯(100ml)稀釋混合物。有機萃取物用水(3×10ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物在矽膠柱上層析[5×15cm，洗脫劑氯仿中的甲醇(0-1％)的梯度液]。將從流分9-48[Rf(體系1)0.16]分離的化合物(4.9g)溶於乙醇和水(9∶1，v/v，150ml)的溶液中，然後加入碳酸鉀(6.5g，61mmol)。將反應混合物攪拌18小時，然後加入乙酸(3ml)，並將混合物蒸發至幹。將水(20ml)和乙酸乙酯(100ml)加至殘餘物中。有機萃取物用水洗滌(2×10ml)，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發至幹。將殘餘物懸浮於沸騰的二氯甲烷(50ml)中，加入甲醇直至完全溶解。4從該溶液結晶出(2.47g，44％)。
Rf(體系3)0.24；mp170-172üC(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.00和7.97(2s，2H，H-4和H-7)，5.64(d，1H，J＝9.2Hz，H-1』)，5.50(d，1H，J＝2.9Hz，可交換的D2O)，5.41(d，1H，J＝3.6Hz，可交換的D2O)，5.28(d，1H，J＝6.4Hz，OH-2』)，4.2(m，1H，H-2』)，4.02(d，1H，J＝11.9Hz)，3.92(m，1H)，3.8-3.6(m，2H，H-5和H-5」)；分析(C12H11Cl3N2O4·1/4 H2O)C，H，N。實施例662-溴-5，6-二氯-1-(a-D-吡喃木糖基)苯並咪唑(5)將2-溴-5，6-二氯苯並咪唑(1.06g，4.0mmol)懸浮於乙腈(70ml)中，將混合物於35üC攪拌。加入BSA(1.46ml，6.0mmol)，將反應混合物再攪拌5分鐘。將乙腈(10ml)和TMSOTf(1.15ml，1.5mmol)中的化合物1(1.52g，4.8mmol)加入所述透明溶液中，將混合物於35üC再攪拌17小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)，用乙酸乙酯(20ml)稀釋混合物。有機萃取物用水洗滌(3×5ml)，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物在矽膠柱上層析[3×15cm，洗脫劑氯仿中的甲醇(0-1％)的梯度液]。將從流分8-21[Rf(體系1)0.18]分離的化合物(1.15g)溶於乙醇和水(9∶1，v/v，46ml)的溶液中，加入碳酸鉀(1.5g，14mmol)。將反應混合物攪拌17小時，然後加入乙酸(1ml)，並將混合物蒸發至幹。將水(30ml)加至殘餘物中，所得的沉澱再用水洗滌(2×10ml)，然後懸浮於沸騰的二氯甲烷中。加入甲醇直至固體完全溶解。5從該溶液結晶出(220mg，26％)，也從水層結晶出(150mg，18％)。兩批具有相同的NMR。在水中結晶的5的特徵Rf(體系3)0.25；mp169-171üC(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.99和7.96(2s，2H，H-4和H-7)，5.63(d，1H，J＝9.1Hz，H-1』)，5.49(bs，1H，可交換的D2O)，5.41(bs，1H，可交換的D2O)，5.22(d，1H，J＝6.2Hz，OH-2』)，4.24(m，1H，H-2』)，4.0-3.8(m，2H，H-3』和H-4』)，3.8-3.6(m，2H，H-5』和H-5」)；分析(C12H11BrCl2N2O4·H2O)C，H，N。實施例675，6-二氯-2-異丙氨基-1-(a-D-吡喃木糖基)苯並咪唑(6)將化合物4(300mg，0.85mmol)溶於乙醇(6ml)中。將異丙胺(5.5ml，65mmol)加入該溶液中，密封燒瓶，將反應混合物於60üC攪拌2天。傾析該混合物並將其蒸發至幹。將蒸發得到的殘餘物溶於乙酸乙酯(50ml)中，然後用水洗滌(3×5ml)。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液減壓蒸發。將殘餘物在矽膠柱上層析[2×15cm，洗脫劑二氯甲烷中的甲醇(5-8％)的梯度]。蒸發含有主要斑點的流分[Rf(體系3)0.24]，將所得固體懸浮於沸騰的氯仿中。加入甲醇直至固體完全溶解。化合物6從該溶液結晶出(260mg，81％)。獲得無氯仿的6的所有嘗試均失敗。
Rf(體系3)0.24；mp214-218üC(分解)；1H NMR(DMSO-d6)d7.55和7.36(2s，2H，H-4和H-7)，6.47(d，1H，NH，J＝6.8Hz)，5.5-5.3(m，3H，H-1』，OH-4』和OH-3』)，4.94(d，1H，J＝7.9Hz，OH-2』)，4.2(m，1H，H-2』)，4.1-3.9(m，3H，H-3』，H-4』和CH(CH3)3)，3.7(m，2H，H-5』，5」)，1.21(d，6H，CH(CH3)3，J＝6.4Hz)；分析(C15H19Cl2N3O4·1/10CHCl3)C，H，N。實施例682-環庚氨基-5，6-二氯-1-(a-D-吡喃木糖基)苯並咪唑(7)將化合物4(200mg，0.57mmol)溶於乙醇(4ml)中。加入環庚胺(3.6ml，28mmol)，密封燒瓶，將反應混合物於60üC攪拌2天。傾析該混合物並於65üC高度真空下將其蒸發至幹。將殘餘物溶於乙酸乙酯(20m)中，通過過濾去除氯化環庚基銨晶體。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液減壓蒸發。將殘餘物在矽膠柱上層析[2×15cm，洗脫劑氯仿中的甲醇(0-6％)的梯度]。蒸發含有主要斑點的流分[Rf(體系3)0.30]，將所得固體懸浮於沸騰的二氯甲烷中。加入甲醇直至固體完全溶解。化合物7從該溶液結晶出(150mg，61％)。
Rf(體系3)0.30；mp160-165uC(分解)；1H NMR(DMSO-d6)d7.52和7.36(2s，2H，H-4和H-7)，6.43(d，1H，NH，J＝7.0Hz)，5.5-5.3(m，3H，H-1』，OH-4』和OH-3』)，4.95(d，1H，J＝8.0Hz，OH-2』)，4.2(m，1H，H-2』)，4.0-3.9(m，3H，H-3』，H-4』和CH(CH2)n)，3.7(m，2H，H-5』，5」)，2.0-1.9(bs，2H，環庚基)，1.7-1.4(m，10H，環庚基)；分析(C19H25Cl2N3O4)C，H，N。實施例69人類巨細胞病毒測定使HCMV毒株AD169在96孔板中的人胚性肺細胞(MRC5細胞)單層上生長。用每個細胞約0.01感染性病毒顆粒的比例感染細胞後，將受試化合物以6種不同的濃度加入選定的孔中，每種濃度重複3次。也將相同濃度的化合物加至含未感染細胞單層的孔中，以評估化合物的毒性。將板孵育5天，並根據顯微鏡檢查估計最小細胞毒性劑量。根據通過與Gadler的方法(Antimicrob，Agents Chemother.1983，24，370-374)相似的印跡分析和定量的特異性DNA雜交對每孔中HCMVDNA的測量結果，估計抗病毒效應的IC50。
實施例HCMVIC5011.0μM20.7μM322μM13 6μM24 0.9μM實施例70B型肝炎病毒測定如Jansen，R.等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，第37卷，第3期，第441-447頁，1993中所述，評價化合物抗B型肝炎病毒的活性。按照本發明的化合物的代表性IC50值範圍為0.001-10μm。實施例71片劑製劑通過將所述組分與聚維酮溶液一起溼法造粒，然後加入硬脂酸鎂並壓片，製備以下製劑A、B和C。製劑A mg/片活性組分 250乳糖B.P. 210聚維酮B.P. 15羥乙酸澱粉鈉 20硬脂酸鎂 5500製劑B mg/片活性組分 250乳糖B.P. 150Avicel PH 10160聚維酮B.P. 15羥乙酸澱粉鈉 20硬脂酸鎂 5500製劑C mg/片活性組分 250乳糖B.P. 200澱粉 50聚維酮 5硬脂酸鎂 4359
通過直接壓制所述混合的組分，製備以下製劑D和E。製劑E中的乳糖為直接壓片類型(Dairy Crest-「Zeparox」)。製劑Dmg/片活性組分 250預明膠化澱粉NF15 150400製劑Emg/片活性組分 250乳糖B.P. 150Avicel100500製劑F(控釋製劑)通過將所述組分與聚維酮溶液一起溼法造粒，然後加入硬脂酸鎂並壓片，製備該製劑。製劑Fmg/片活性組分 500羥丙基甲基纖維素 112(Methocel K4M Premium)乳糖B.P. 53聚維酮B.P.28硬脂酸鎂 7700
在約6-8小時的時間內發生藥物釋放，並在12小時後完成釋放。實施例72膠囊製劑製劑A通過將以上實施例1中的製劑D的組分混合，並填充入兩節硬明膠膠囊中，製備膠囊製劑。以相似的方式製備製劑B(下文)。製劑B mg/膠囊活性組分 250乳糖B.P. 143羥乙酸澱粉鈉 25硬脂酸鎂 2420製劑C mg/膠囊活性組分 250Macrogel 4000 B.P. 350600通過將Macrogel 4000 B.P.熔化，將所述活性組分分散於該熔體中，將該熔體填充入兩節硬明膠膠囊中，製備製劑C的膠囊。製劑D mg/膠囊活性組分250卵磷脂 100花生油 100450通過將所述活性組分分散於卵磷脂和花生油中，並將該分散體填充入軟彈性明膠膠囊中，製備製劑D的膠囊。製劑E mg/膠囊活性組分150.0維生素E TPGS400.0聚乙二醇400NF 200.5丙二醇USP 39.5將四(4)公斤(kg)維生素E TPGS(得自Eastman Chemical Co.)於50℃加熱至液化。向液化的維生素E TPGS中，加入加熱至50℃的2.005kg聚乙二醇400(PEG400)(低乙醛，＜10ppm，得自Union Carbide或Dow Chemcal Co.)，並混合直至形成均質溶液。將所得溶液加熱至65℃。將1.5kg活性組分溶於液化的維生素E TPGS和PEG400中。加入室溫的0.395kg丙二醇並將其混合，直至形成均質溶液。將溶液冷卻至28-35℃。然後將該溶液脫氣。最好將該化合物於28-35℃製成膠囊，填充重量等於150mg無揮發物的化合物，用膠囊填充機填充入12號橢圓形白色不透明軟明膠膠囊中。將囊殼乾燥至3-6％水的恆定填充溼度，囊殼硬度為7-10牛頓，將其置於合適的容器中。製劑F(控釋膠囊)通過用擠壓機擠壓組分a、b和c，然後將擠出物球形化，製備以下控釋膠囊製劑。然後用控釋膜(d)將乾燥的粒料包衣，並填充入兩節硬明膠膠囊中。
mg/膠囊(a) 活性組分 250(b)微晶纖維素 125(c)乳糖B.P.125(d)乙基纖維素 13513實施例73注射製劑製劑Amg/膠囊活性組分 200鹽酸溶液0.1M或氫氧化鈉溶液0.1M適量至pH 4.0-7.0無菌水，適量至10ml將所述活性組分溶於大部分水(35°-40℃)中，適當地用鹽酸或氫氧化鈉將pH調至4.0-7.0。然後將該批料用水調至所述體積，通過無菌微孔濾器過濾至10ml琥珀色玻璃管制瓶(1型)中，用無菌瓶塞和鋁蓋(overseal)密封。製劑B活性組分 125mg無菌、無熱源pH7的磷酸鹽緩衝液適量至25ml製劑C肌內注射劑活性組分 125mg苯甲醇0.10gGlycofurol 75 1.45g注射用水，適量至 3.00ml將所述活性組分溶於glycofurol。然後將苯甲醇加入並溶解，將加入水至3ml。然後混合物通過無菌微孔濾器過濾，並密封於3ml琥珀色玻璃管制瓶(1型)中。實施例74糖漿活性組分 250mg山梨醇溶液1.50g甘油 2.00g苯甲酸鈉 0.005g矯味劑Peach 17.42.31690.0125ml純化水，適量至5.00ml將所述活性組分溶於甘油和大部分純水的混合物中。然後將苯甲酸鈉水溶液加至該溶液中，然後加入山梨醇溶液，最後加入矯味劑。用純化水調節體積並充分混合。實施例75栓劑mg/膠囊栓劑活性組分 250硬脂肪，B.P.(Witepsol H15-Dynamit Nobel)17702020將1/5的Witepsol H15在最高45℃的蒸汽夾套鍋內熔化。通過200μm篩精選所述活性組分，將其加入熔化的基料中，同時用配有切削頭的Silverson混合，直至得到平滑的分散體。將混合物於45℃保持，將剩餘的Witepsol H15加至分散體，並攪拌以確保均勻混合。將整個分散體通過250μm不鏽鋼篩，同時繼續攪拌，讓其冷卻至45℃。於38℃至40℃的溫度下，將2.02g混合物填充入合適的2ml塑料模中。使栓劑冷卻至室溫。實施例76子宮託mg/子宮託活性組分 250無水葡萄糖380馬鈴薯澱粉363硬脂酸鎂 71000將以上組分直接混合。
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的衍生物，
其中R1為滷素、羥基、疊氮基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-14芳基C2-6鏈烯基、C6-14芳基C2-6炔基或-NR19R20(其中R19和R20可以相同或不同，為氫、C1-8烷基、氰基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C3-7環烷基、C1-8烷基C3-7環烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環烷基C1-8烷基、C2-6炔基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、雜環基C1-8烷基、C1-8烷基羰基、C6-14芳基磺醯基，或R19R20與它們連接的N原子一起形成3、4、5或6元雜環)、OR21(其中R21為氫、C1-8烷基、C3-7環烷基或C6-14芳基)或SR22(其中R22為氫、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、C3-7環烷基或C6-14芳基)；R2為氫或滷素；R3和R4可以相同或不同，為氫、滷素、C1-8烷基、C6-14芳基、雜環基C6-14芳基、C1-8烷氧基、滷代C1-8烷基或-SR24(其中R24為氫、C1-8烷基、C6-14芳基或C6-14芳基C1-8烷基)；Z為式(Ia)、(Ib)或(Ic)的取代基，
其中R5為氫、C1-8烷基、滷代C1-8烷基或C1-8烷氧基；R6為氫、羥基、滷素、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基或C1-8烷氧基；R7為氫、羥基、滷素、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R6和R7一起形成酮或烯烴；R8-R11可以相同或不同，為氫、羥基、滷素、C2-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R8和R9或R10和R11中任何一對一起形成酮或烯烴；R12-R18可以相同或不同，為氫、羥基、C1-8烷基或羥基C1-8烷基；前提是，式(I)化合物不能是2，5-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙醯-β-D-吡喃木糖基)-1H-苯並咪唑或5，6-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙醯-β-D-吡喃阿糖基)-苯並咪唑-2-硫酮；再一前體是，當Z為式(Ia)取代基時a)R2、R3和R4不能都是氫；且b)R1不能是NR19R20，其中R19和R20與它們連接的氮原子一起形成含S的5元雜環；再一前體是，當Z為式(Ib)取代基時a)R1不能是NR19R20，其中R19和R20與它們連接的氮原子一起形成含S的5元雜環；再一前體是，當Z為式(Ic)取代基時a)且當R15-R18均為氫時，則R1不能是羥基、氨基或SR22，其中R22為H；且b)R1不能是NR19R20，其中R19和R20與它們連接的氮原子一起形成含S的5元雜環。
2.式(II)化合物或其藥學上可接受的衍生物，
其中R1為滷素、羥基、疊氮基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-14芳基C2-6鏈烯基、C6-14芳基C2-6炔基或-NR19R20(其中R19和R20可以相同或不同，為氫、C1-8烷基、氰基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C3-7環烷基、C1-8烷基C3-7環烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環烷基C1-8烷基、C2-6炔基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、雜環基C1-8烷基、C1-8烷基羰基、C6-14芳基磺醯基，或R19R20與它們連接的N原子一起形成3、4、5或6元雜環)、OR21(其中R21為氫、C1-8烷基、C3-7環烷基或C6-14芳基)或SR22(其中R22為氫、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、C3-7環烷基或C6-14芳基)；R2為氫或滷素；R3和R4可以相同或不同，為氫、滷素、C1-8烷基、C6-14芳基、雜環基C6-14芳基、C1-8烷氧基、滷代C1-8烷基或-SR24(其中R24為氫、C1-8烷基、C6-14芳基或C6-14芳基C1-8烷基)；R5為氫、C1-8烷基、滷代C1-8烷基或C1-8烷氧基；R6為氫、羥基、滷素、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C1-8烷氧基；R7為氫、羥基、滷素、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R6和R7一起形成酮或烯烴；R8-R11可以相同或不同，為氫、羥基、滷素、C2-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R8和R9或R10和R11中任何一對一起形成酮或烯烴；前提是，式(II)化合物不能是2，5-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃木糖基)-1H-苯並咪唑或5，6-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃阿糖基)-苯並咪唑-2-硫酮；再一前體是a)R2、R3和R4不能都是氫；且b)R1不能是NR19R20，其中R19和R20與它們連接的氮原子一起形成含S的5元雜環。
3.式(III)化合物或其藥學上可接受的衍生物，
其中R1為滷素、羥基、疊氮基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-14芳基C2-6鏈烯基、C6-14芳基C2-6炔基或-NR19R20(其中R19和R20可以相同或不同，為氫、C1-8烷基、氰基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C3-7環烷基、C1-8烷基C3-7環烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環烷基C1-8烷基、C2-6炔基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、雜環基C1-8烷基、C1-8烷基羰基、C6-14芳基磺醯基，或R19R20與它們連接的N原子一起形成3、4、5或6元雜環)、OR21(其中R21為氫、C1-8烷基、C3-7環烷基或C6-14芳基)或SR22(其中R22為氫、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、C3-7環烷基或C6-14芳基)；R2為氫或滷素；R3和R4可以相同或不同，為氫、滷素、C1-8烷基、C6-14芳基、雜環基C6-14芳基、C1-8烷氧基、滷代C1-8烷基或-SR24(其中R24為氫、C1-8烷基、C6-14芳基或C6-14芳基C1-8烷基)；R5為氫、C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C1-8烷氧基；R6為氫、羥基、滷素、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C1-8烷氧基；R7為氫、羥基、滷素、C1-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R6和R7一起形成酮或烯烴；R8-R11可以相同或不同，為氫、羥基、滷素、C2-8烷基、羥基C1-8烷基、滷代C1-8烷基、C1-8烷氧基，或R8和R9或R10和R11中任何一對一起形成酮或烯烴；前提是，式(III)化合物不能是2，5-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃木糖基)-1H-苯並咪唑或5，6-二甲基-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃阿糖基)-苯並咪唑-2-硫酮；再一前體是，a)R2、R3和R4不能都是氫；且b)R1不能是NR19R20，其中R19和R20與它們連接的氮原子一起形成含S的5元雜環。
4.式(IV)化合物或其藥學上可接受的衍生物
其中Z為式(Ia)、(Ib)或(Ic)的取代基
且其中R1為滷素；R2為氫；R3和R4為滷素；R5和R7為氫；R6為羥基或氫；R8和R10為羥基；R9和R11為氫；R12為氫、C1-8烷基或羥基C1-8烷基；R13為羥基；R14-R18可以相同或不同，為氫或羥基。
5.式(II)化合物或其藥學上可接受的衍生物
其中R1為滷素；R2為氫；R3和R4為滷素；R5和R7為氫；R6為羥基或氫；R8和R10為羥基；R9和R11為氫。
6.式(III)化合物或其藥學上可接受的衍生物
其中R1為滷素；R2為氫；R3和R4為滷素；R5和R7為氫；R6為羥基或氫；R8和R10為羥基；R9和R11為氫。
7.選自以下的化合物(3S，4R，5R，6S)-2-溴-5，6-二氯-1-(四氫-4，5-二羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基)-1H-苯並咪唑；(±)-反式-2-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)環己醇；(±)-(1R*，2S*，3R*)-3-(2-溴-5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)-1，2-環己二醇；2-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑；5，6-二氯-N-(1-甲基乙基)-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑-2-胺；2-溴-5，6-二氯-4-氟-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑；2-溴-5，6-二氯-1-(2，3，4-三-O-乙醯基-β-D-吡喃核糖基)-1H-苯並咪唑；2-溴-5，6-二氯-1-β-L-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑2-溴-6-氯-5-甲基-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑；和2-溴-5，6-二氯-1-(4-脫氧-β-D-赤-吡喃戊糖基(erythro-pentopyranosyl))-1H-苯並咪唑；或其藥學上可接受的衍生物。
8.按照權利要求1-7中任一項的化合物的藥學上可接受的衍生物。
9.包含權利要求1-7任一項中定義的化合物及其藥學上可接受的載體的藥用組合物。
10.按照權利要求1-7中任一項的化合物在生產用於治療或預防病毒感染的藥物中的用途。
11.治療動物病毒感染的方法，所述方法包括用治療有效量的權利要求1-7中任一項中定義的化合物治療所述動物。
12.按照權利要求11的方法，其中所述病毒感染為皰疹病毒感染。
13.按照權利要求11的方法，所述病毒感染為巨細胞病毒感染。
14.按照權利要求11的方法，其中所述病毒感染為B型肝炎病毒感染。
15.式(XI)化合物
或其藥學上可接受的衍生物。
16.2-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑。
17.按照權利要求15或16的化合物的藥學上可接受的衍生物。
18.包含2-溴-5，6-二氯-1-β-D-吡喃核糖基-1H-苯並咪唑及其藥學上可接受的載體的藥用製劑。
19.按照權利要求15或16的化合物的用途在用於生產治療或預防病毒感染的藥物中的用途。
20.在受感染動物中治療或預防病毒感染症狀或作用的方法，所述方法包括用治療有效量的按照權利要求15或16定義的化合物治療所述動物。
21.按照權利要求20的方法，其中所述病毒感染為皰疹病毒感染。
22.按照權利要求20的方法，其中所述病毒感染為巨細胞病毒感染。
全文摘要
本發明涉及一些苯並咪唑衍生物及其在醫學治療、特別是治療或預防病毒感染(諸如皰疹病毒感染)方面的應用。本發明也涉及所述苯並咪唑衍生物以及含所述苯並咪唑衍生物的藥用製劑的製備。
文檔編號C07D235/28GK1265665SQ98807910
公開日2000年9月6日 申請日期1998年6月8日 優先權日1997年6月10日
發明者J·C·德拉奇, L·B·湯森, 小F·L·波伊德, S·D·張伯林, S·M·達魯格, D·N·德頓, M·W·安德森, G·A·弗雷曼 申請人:葛蘭素集團有限公司, 密執安大學評議會