使用拉喹莫德治療狼瘡腎炎的製作方法

2023-06-10 05:05:21

專利名稱：使用拉喹莫德治療狼瘡腎炎的製作方法
使用拉喹莫德治療狼瘡腎炎本申請案請求2010年3月3日提交的美國臨時申請案第61/339，363號的優先權，所述臨時申請案的全部內容特此以引用的方式併入本文中。在整個本申請案中，不同公開案是通過第一作者和公開年份來提及的。這些公開案的完全引用呈現在緊接權利要求書之前的參考文獻章節中。在參考文獻章節中以全文引用的公開案的揭示內容特此以引用的方式併入本申請案中，以更充分地描述截止本文所述發明的日期為止的技術發展水平。
背景技術：
狍瘡腎炎(LN)狼瘡腎炎(LN)，其特徵在於腎臟發炎，是一種在系統性紅斑狼瘡(Systemic LupusErythematosus, SLE)患者的亞群中出現的併發症,並且是由SLE引起的最嚴重的併發症之 一。(美德林普(MedlinePlus))SLE是一種令人衰弱的自身免疫疾病，其具有極大臨床多樣性並且可以通過不同方式來表現自身，並且導致多種併發症，例如關節炎、關節痛以及肌痛，取決於患者和所侵襲的身體部分。SLE的準確病因尚不確定，但激素、遺傳、病毒以及環境因素可能促成所述疾病。不同種族以及不同地理區域之間的SLE發病率有所不同，發生率為每100，000個人中15到50例。SLE最常見於育齡期婦女(15-44歲)中，女性/男性比為4. 3到13. 6 (派特利(Petri)，2002)。可能涉及幾乎所有身體系統，包括肌肉骨骼系統、黏膜皮膚系統、心血管系統、神經系統、呼吸系統、腎臟系統、眼部系統、血液系統以及胃腸系統。由於SLE的極大臨床多樣性和特發性，特發性SLE的管理取決於其特定表現形式和嚴重性(默克手冊(The Merck Manual)，1999)。因此，被建議用於治療SLE的藥療法一般未必能有效治療SLE的所有表現形式以及由SLE產生的併發症(例如LN)。LN通常在診斷的5年內在疾病過程的早期出現。LN的發病機理被認為是從起始發炎反應的腎臟小球中的免疫複合物沉著衍生而來(布蘭特(Brent)，2008)。估計有30-50%的SLE患者發展成需要進行醫學評估和治療的腎炎。LN是一種進行性疾病，經歷臨床惡化和症狀緩解的過程。早期檢測和治療可以顯著改善腎結果和預後。雖然在過去十年裡，LN的治療已大大改進，但據文獻5年和10年存活率分別為85%和73%(布蘭特，2008)。LN發病率與腎病本身以及治療相關的併發症有關。任何具有臨床或實驗室活動性腎炎跡象的SLE患者都考慮進行腎活檢，以確定組織學類型以及適當的治療管理和預後。(比弗拉(Bevra)，2001 ;布蘭特，2008)LN的組織學分類由國際病理學協會/腎臟病理學協會(International Societyof Pathology/Renal Pathology Society, ISN/RPS)於 2003 年修訂，並且是基於腎活檢樣本的光學顯微術、免疫螢光法以及電子顯微鏡術研究結果(福斯特(Foster)，2004)。這些分類描述LN的6個主要類別I類和II類-腎小球膜LN，III類和IV類-增生性LN，V類-膜性LN，以及VI類-晚期硬化LN。ISN/RPS分類是基於世界衛生組織(World HealthOrganization, WHO)於1974年和1982年公布的早期分類。
對於LN尚無確定的治療或治癒法。療法的主要目標是使腎功能、尿液沉渣以及蛋白尿正常化，降低復發頻率或防止腎功能進行性損失而經由輕度、中度以及重度腎損傷發展成需要透析或腎臟移植的末期腎病(end stage renal disease,ESRD)。療法將視組織病理學研究結果以及臨床表現形式而變化。皮質類固醇和細胞毒性或免疫抑止藥劑，尤其環磷醯胺、硫唑嘌呤或黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil, MMF),是患侵襲性增生性LN患者的護理標準物，而對於單純膜性LN或腎小球膜LN，可以考慮侵襲性較小的治療選項。血管收縮素轉化酶(Angiotensin Converting Enzyme, ACE)抑制劑或血管收縮素 II 受體阻斷劑(AngiotensinII Receptor Blocker, ARB)可以控制血壓和降低蛋白尿。大多數上述治療並非特定地指示用於治療SLE/LN，並且治療協議可變化。伴隨的SLE徵象、症狀以及併發症的治療另外可以包括NSAID、抗瘧劑、抗高血壓 齊U、鈣補充劑或雙膦酸鹽、抗凝血劑以及其它藥劑的組合。儘管許多患者對於上文列出的護理標準物藥療法未能作出響應或僅部分地響應，但長期使用高劑量的皮質類固醇和細胞毒性療法可能會產生深遠的副作用，例如骨髓抑制、條件性生物體感染的增加、不可逆的卵巢衰竭、脫髮以及惡性疾病風險的增加。與活動性SLE同時發生的感染性併發症和其免疫抑止藥療法治療是SLE患者的最常見的死亡原因。因此，需要關於狼瘡腎炎治療具有更好風險-效益特徵曲線的替代療法。拉喹莫德(LAQUINM0D)是一種具有高口服生物利用率的新穎的合成化合物，已被建議作為用於治療多發性硬化症(Multiple Sclerosis, MS)的口服調配物(波爾曼(Polman), 2005 ;桑德伯格-沃爾海姆(Sandberg-Wollheim), 2005)。拉喹莫德和其鈉鹽形式描述於例如美國專利第6，077，851號中。尚未報導拉喹莫德對狼瘡腎炎的作用。黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)黴酹酸嗎啉乙酯(MMF),以商標名稱CellCept 銷售，是黴酹酸(mycophenolicacid, MPA)(一種免疫抑止劑)的2-嗎啉基乙酯，並且是肌苷單磷酸去氫酶(inosinemonophosphate dehydrogenases, IMPDH)抑制劑。黴酌■酸嗎琳乙酷(MMF)的化學名稱是(E)-6- (1,3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯並呋喃基)-4-甲基-4-己烯酸2-嗎啉基乙酯。它的經驗式為C23H31NO7,並且分子量為433. 50。CellCept 指示用於預防接受同種異體的腎臟、心臟或肝臟移植物的患者中的器官排斥(醫師案頭參考(Physician’s Desk Reference) , 2009)。CeUCepP可用於經口投與，以含有250mg黴酚酸嗎啉乙酯的膠囊、含有500mg黴酚酸嗎啉乙酯的片劑形式，以及以口服懸浮液用粉末形式，粉末在復原後含有200mg/mL黴酚酸嗎啉乙酯。CellCepr還可用於靜脈內投與，以於小瓶中的含有黴酚酸嗎啉乙酯鹽酸鹽的無菌白色到灰白色的凍乾粉末形式。各IV小瓶含有500g呈鹽酸鹽形式的MMF的等效物。CellCept 用於腎臟移植患者的推薦劑量是lg，經口或經由IV (在不少於2小時內)投與，每天兩次(每天劑量為2g)。CellCept 口服懸浮液的推薦劑量是600mg/m2，每天兩次投與，至多達到2g/lmL 口服懸浮液的最高日劑量(醫師案頭參考，2009)。組合療法投與兩種藥物用於治療既定病狀(例如狼瘡的一種形式)產生許多潛在問題。兩種藥物之間的體內相互作用是複雜的。任何單一藥物的作用都與其吸收、分布以及消除有關。當將兩種藥物引入身體中時，各藥物可影響另一種藥物的吸收、分布以及消除，且因此改變另一種藥物的作用。舉例來說，一種藥物可以抑制、活化或誘導參與另一種藥物的消除的代謝途徑的酶的產生(工業指南(Guidance for Industry), 1999)。因此，當投與兩種藥物來治療同一病狀時，不可預測彼此的治療活性在人類個體中是將互補、不產生影響還是相干擾。兩種藥物之間的相互作用不僅可能影響各藥物的預定治療活性，而且所述相互作用可能增加有毒代謝物的水平(工業指南，1999)。所述相互 作用還可能加強或減小各藥物的副作用。因此，在投與兩種藥物來治療疾病時，不可預測各藥物的負面特徵將發生什麼變化。另外，很難精確地預測兩種藥物之間的相互作用的影響將在什麼時候表現。舉例來說，藥物之間的代謝相互作用可能在初始投與第二藥物後、在兩種藥物達到穩態濃度後或在一種藥物中止後變得明顯(工業指南，1999)。

發明內容
本發明提供一種治療活動性狼瘡腎炎的方法，其包含向所述個體周期性投與有效治療所述個體的量的拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽。本發明還提供拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽，其用於治療罹患活動性狼瘡腎炎的個體。本發明另外提供一種藥物組合物，其包含一定量的拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽，所述藥物組合物用於治療罹患活動性狼瘡腎炎的個體。
具體實施例方式本發明提供一種治療罹患活動性狼瘡腎炎的個體的方法，其包含向所述個體周期性投與有效治療所述個體的量的拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，拉喹莫德的所述藥學上可接受的鹽是拉喹莫德鈉。在一個實施例中，拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的所述周期性投與是經口實現的。在另一個實施例中，所投與的拉喹莫德的所述量是O. 5-1.0毫克/天。在另一個實施例中，所投與的拉喹莫德的所述量是0.5毫克/天。在又一個實施例中，所投與的拉喹莫德的所述量是1.0毫克/天。在一個實施例中，拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的所述量有效降低所述個體的活動性狼瘡腎炎的臨床症狀。在另一個實施例中，拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的所述周期性投與截至第24周時有效引發所述個體產生至少一個部分反應。在又一個實施例中，拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的所述周期性投與截至第24周時有效引發所述個體產生完全反應。在一個實施例中，拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的所述周期性投與降低所述個體中的蛋白尿。在另一個實施例中，蛋白尿降低通過以下來度量24小時尿液蛋白質、24小時蛋白質/肌酐比率、單泡尿蛋白質/肌酐比率、24小時尿液白蛋白、24小時白蛋白/肌酐比率、單泡尿白蛋白/肌酐比率，或通過測尿棒。
在一個實施例中，拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的所述周期性投與降低所述個體的蛋白質/肌酐比率。在另一個實施例中，所述個體的蛋白質/肌酐比率與基線相比降低了至少50%。在另一個實施例中，所述個體的蛋白質/肌酐比率降低到不超過0.3。在另一個實施例中，所述個體的蛋白質/肌酐比率小於3，並且其中所述個體的血清肌酐水平小於I. 3mg/dL或相對於基線增加不超過10%。在又一個實施例中，所述個體的蛋白質/肌酐比率小於O. 5，並且其中所述個體的血清肌酐水平小於I. 3mg/dL或相對於基線減小了至少25%。在一個實施例中，拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的所述周期性投與消除尿沉渣。在一個實施例中，拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的所述周期性投與改善所述個體的BILAG指數。在一個實施例中，所述方法另外包含投與黴酚酸嗎啉乙酯。在另一個實施例中，黴 酚酸嗎啉乙酯的所述周期性投與是經口實現的。在另一個實施例中，所投與的黴酚酸嗎啉乙酯的量是1-3克/天。在又一個實施例中，所投與的黴酚酸嗎啉乙酯的量是2克/天。在一個實施例中，所述方法另外包含向所述個體投與一定量的類固醇。在另一個實施例中，類固醇的投與是周期性投與。在另一個實施例中，類固醇的投與是經口和/或經靜脈內實現的。在另一個實施例中，所投與的類固醇的量是500毫克/天的甲潑尼龍(methylprednisolone)ο在又一個實施例中，所投與的類固醇的量是40毫克/天的潑尼松龍(prednisolone)和 / 或潑尼松(prednisone)。在一個實施例中，所述方法另外包含投與血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑(ARB)、抗瘧藥、士他汀(statin)、環磷醯胺、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、阿巴西普(abatacept)、利妥昔單抗(rituximab)、貝利單抗(belimumab)、環孢黴素(cyclosporine)或其它韓調磷酸酶抑制劑。在一個實施例中，所述周期性投與持續至少24周。在一個實施例中，拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的所述量和黴酚酸嗎啉乙酯的所述量一起有效降低所述個體的活動性狼瘡腎炎的臨床症狀。在另一個實施例中，拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的所述周期性投與截至第24周時有效引發所述個體產生至少一個部分反應。在又一個實施例中，拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的所述周期性投與截至第24周時有效引發所述個體產生完全反應。在一個實施例中，拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和黴酚酸嗎啉乙酯的所述周期性投與降低所述個體中的蛋白尿。在另一個實施例中，蛋白尿降低通過以下來度量24小時尿液蛋白質、24小時蛋白質/肌酐比率、單泡尿蛋白質/肌酐比率、24小時尿液白蛋白、24小時白蛋白/肌酐比率、單泡尿白蛋白/肌酐比率，或通過測尿棒。在一個實施例中，拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和黴酚酸嗎啉乙酯的所述周期性投與降低所述個體的蛋白質/肌酐比率。在另一個實施例中，所述個體的蛋白質/肌酐比率與基線相比降低了至少50%。在另一個實施例中，所述個體的蛋白質/肌酐比率降低到不超過0.3。在另一個實施例中，所述個體的蛋白質/肌酐比率小於3，並且其中所述個體的血清肌酐水平小於I. 3mg/dL或相對於基線增加不超過10%。在又一個實施例中，所述個體的蛋白質/肌酐比率小於0. 5，並且其中所述個體的血清肌酐水平小於I. 3mg/dL或相對於基線減小了至少25%。在一個實施例中，拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和黴酚酸嗎啉乙酯的所述周期性投與消除尿沉渣。在一個實施例中，拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和黴酚酸嗎啉乙酯的所述周期性投與改善所述個體的BILAG指數。在一個實施例中，拉喹莫德或藥學上可接受的鹽單獨服用時的所述量和黴酚酸嗎啉乙酯單獨服用時的所述量各自有效治療所述個體。在另一個實施例中，拉喹莫德或藥學上可接受的鹽單獨服用時的所述量、黴酚酸嗎啉乙酯單獨服用時的所述量、或每個單獨服用時的此類量不能有效治療所述個體。在一個實施例中，所述個體在起始拉喹莫德療法之前，接受黴酚酸嗎啉乙酯療法。在另一個實施例中，所述個體在起始拉喹莫德周期性投與之前，起始黴酚酸嗎啉乙酯周期性投與。 在一個實施例中，拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的投與實質上在黴酚酸嗎啉乙酯的投與之前。在另一個實施例中，黴酚酸嗎啉乙酯的投與實質上在拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的投與之前。在一個實施例中，所述個體是人類。本發明提供一種治療罹患活動性狼瘡腎炎的個體的活動性狼瘡腎炎的方法，其包含向所述個體周期性投與有效治療所述個體的活動性狼瘡腎炎的量的拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽。本發明還提供拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽，其用於治療罹患活動性狼瘡腎炎的個體。本發明還提供拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽，其用於與黴酚酸嗎啉乙酯組合來治療罹患活動性狼瘡腎炎的個體。本發明還提供拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽，其用於治療活動性狼瘡腎炎。本發明還提供拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽，其用於與黴酚酸嗎啉乙酯組合來治療活動性狼瘡腎炎。本發明還提供一種藥物組合物，其包含一定量的拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽，所述藥物組合物用於治療罹患活動性狼瘡腎炎的個體。本發明另外提供一種藥物組合物，其包含一定量的拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和一定量的黴酚酸嗎啉乙酯，所述藥物組合物用於治療罹患活動性狼瘡腎炎的個體。對於前述實施例，預期本文所揭示的各實施例可應用於其它所揭示的各實施例。應了解,在提供參數範圍時,本發明還提供所述範圍內的所有整數和其精確到十分位的數。舉例來說，「 1-3克/天」包括I. O克/天、I. I克/天、I. 2克/天、I. 3克/天、
I.4克/天等直到3.0克/天。揭示一種使用拉喹莫德和護理標準物(即黴酚酸嗎啉乙酯和類固醇)治療罹患狼瘡(確切地說是狼瘡腎炎)的個體的方法，所述方法提供一種對罹患狼瘡腎炎的個體的更有效的治療。如本文所述，組合投與拉喹莫德和護理標準物(即黴酚酸嗎啉乙酯和類固醇)尤其有效用於治療罹患狼瘡腎炎的個體。術語如本文所用，並且除非另外規定，否則各以下術語將具有下文所闡述的定義。
如本文所用，如以毫克數度量的拉喹莫德的「量」或「劑量」是指製劑中存在的拉喹莫德酸的毫克數，與製劑形式無關。因此，「O. 5mg拉喹莫德的劑量」意指製劑中拉喹莫德酸的量為O. 5mg，與製劑形式無關。類似地，「 Img拉喹莫德的劑量」意指製劑中拉喹莫德酸的量為lmg，與製劑形式無關。因此，當形式為鹽(例如拉喹莫德鈉鹽)時，由於存在另外的鹽離子，因此提供O. 5mg拉喹莫德的劑量所必需的鹽形式的重量應大於O. 5mg。如本文所用，「拉喹莫德」意指拉喹莫德酸或其藥學上可接受的鹽。如本文所用，「罹患活動性狼瘡腎炎的個體」意指已確診患有活動性狼瘡腎炎的個體。如本文所用，「有效」在提及拉喹莫德、MMF或類固醇的量時是指當以本發明的方式使用時拉喹莫德、MMF或類固醇的量足以產生所要治療反應而無過度不良副作用(例如毒性、刺激或過敏反應)並且與合理的效益/風險比相稱。
如本文所用，「治療」涵蓋例如誘導病症的抑制、衰退或停滯，或減輕、抑止、抑制、降低病症的嚴重程度，消除或改善病症的症狀。如本文所用，「抑制」個體的疾病進程或疾病併發症意指預防或降低個體的疾病進程和/或疾病併發症。如本文所用，「負荷劑量」是指可在治療過程開始時給予的藥物的初始較高劑量，之後降低到較低的「預定劑量」或「維持劑量」。如本文所用，與狼瘡腎炎相關的「症狀」包括與狼瘡腎炎相關的任何臨床或實驗室表現形式並且不限於個體可感覺或觀察到的症狀。蛋白尿是狼瘡腎炎的一個症狀。如本文所用，「完全反應(CR) 」意指蛋白質/肌酐比率〈O. 5，並^ [與基線相比血清肌酐降低了至少25%或血清肌酐〈I. 3mg/dL]。如本文所用，「部分反應(PR)」意指不滿足完全反應的準則，並且蛋白質/肌酐比率降低至少50%,並目.蛋白質/肌酐比率〈3，具有穩定的血清肌酐(血清肌酐〈I. 3mg/dL或與基線相比增加不超過10%)。如本文所用，「腎小球濾過率」或「GFR」是腎功能的量度。GFR是每單位時間從腎(腎臟)小球毛細血管過濾到鮑曼氏囊(Bowman’s capsule)中的流體體積。GFR可以通過測量在血液中具有穩定水平並且被自由地過濾但既不被腎臟再吸收又不由腎臟分泌的任何化學物質來計算。因此，所測量的比率是尿液中的來源於可計算的血液體積的物質的數量。GFR典型地以體積/時間(例如毫升/分鐘，ml/min)為單位來記錄。如本文所用，「不列顛群島狼瘡評估組指數(British Isles Lupus AssessmentGroup Index)」或「BILAG」指數是用於度量系統性紅斑狼瘡(SLE)的臨床疾病活動性的已驗證的全面計算機化指數，其是根據醫師的『治療意向』原則產生。BILAG評估由97個變量組成，一些是基於患者病史、一些是基於檢查研究結果並且其它是基於實驗室/造影結果。問題根據九種系統來分組體質系統、黏膜皮膚系統、神經精神系統、肌肉骨骼系統、心臟呼吸系統、胃腸系統、眼部系統、腎臟系統以及血液系統。所述指數試圖捕獲在各評估之前先前4周的僅與SLE相關的疾病活動性。各臨床變量可記錄為O.不存在。I.改善。足以考慮減少治療以及[在評估時存在改善並且持續至少2周或在整個最後一周內完全消退]。2.相同。與先前4周相比在最後4周內無改善並且無惡化或改善不滿足改善準則。3.加重。與先前4周相比在最後4周內惡化。4.新發。在最後4周內出現新發或復發事件(與先前4周相比)，其不具改善性。基於這些變量各自的評分，各系統特定的預定算法對於各系統提供從A到E範圍內的疾病活動性評分等級『A』 =重度疾病活動性，需要用高劑量類固醇(>20毫克/天口服潑尼松龍或等效物或IV脈衝>500mg MP)、系統性免疫調節劑或高劑量抗凝血劑進行治療。
·
等級『B』 =中度疾病活動性，需要用低劑量口服類固醇(〈20毫克/天潑尼松龍或等效物)、頂或IA類固醇(等效於MP〈500mg)、局部類固醇或免疫調節劑、抗瘧藥或症狀療法(例如NSAIDS)進行治療。等級『C』=輕度疾病。等級『D』 =指示先前受侵襲但當前無活動性。等級 』 =尚未涉及到這個系統。如本文所用，「評估者/醫師全面評估(EGA)」是一種視覺模擬量表(VisualAnalogue Scale)。它根據醫師主觀評估來度量疾病活動性,從無活動性到加重的疾病活動性。在每次訪視時(除篩選外)進行EGA。如本文所用，「患者全面評估(PGA)」是一種視覺模擬量表。它度量他/她的總體健康狀況的個體感受，從極好到極差。如本文所用，「不良事件」或「AE」意指經投與藥物產品的臨床試驗個體中的任何不適當的醫學事件並且其與治療不具有因果關係。因此不良事件可為任何不利且非預期的徵象，包括異常的實驗室研究結果、症狀或與使用研究性藥物產品短暫相關的疾病，無論是否考慮與研究性藥物廣品相關。如本文所用，「藥學上可接受的載劑」是指適於供人類和/或動物使用而無過度不良副作用(例如毒性、刺激和過敏反應)並且與合理的效益/風險比相稱的載劑或賦形劑。其可為藥學上可接受的溶劑、懸浮劑或媒劑，以向個體遞送本發明化合物。當提及給藥時，符號標識「BID」指示劑量是以每天兩次投與。符號標識「QD」指示
劑量是以每天一次投與。使用鼠類動物模型進行多個實驗以測試拉喹莫德對狼瘡表現形式的作用(參看實例I. 1-1. 4)。然而，尚未報導拉喹莫德對人類的狼瘡腎炎的作用。因此，根據這些實驗的鼓舞人心的結果，起始臨床試驗(參看實例2)。先前已在例如美國專利第6，077, 851號中暗示拉喹莫德用於SLE的用途。然而，在沒有經驗證據的情況下，僅僅根據這篇揭示案不能斷然確定拉喹莫德將有效治療由SLE引起的所有併發症。』 851專利未揭示拉喹莫德用於與本發明相關的SLE的特定亞群的用途。也就是說，』851專利未揭示拉喹莫德用於狼瘡腎炎的用途。另一方面，發明人已驚訝地發現拉喹莫德尤其有效用於治療狼瘡腎炎。另外，發明人已驚訝地發現，與單獨各藥劑相比，拉喹莫德與MMF的組合尤其有效用於治療狼瘡腎炎。
如本申請案中所用的拉喹莫德的藥學上可接受的鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、錳鹽、銅鹽、鋅鹽、鋁鹽和鐵鹽。拉喹莫德的鹽調配物和其製備方法描述於例如美國專利申請公開案第2005/0192315號和PCT國際申請公開案第WO 2005/074899號中，所述公開案特此以引用的方式併入本申請案中。劑量單位可包含單一化合物或其化合物的混合物。劑量單位可製成口服劑型，例如片劑、膠囊、丸劑、散劑以及顆粒劑。拉喹莫德可以與關於預期投藥形式適當選擇並且與常規製藥實踐一致的合適藥學稀釋劑、增量劑、賦形劑或載劑(本文統稱為藥學上可接受的載劑)的混合投與。單位優選地呈適於經口投與的形式。拉喹莫德可單獨投與，但通常與藥學上可接受的載劑混合併且以片劑或膠囊、脂質體形式或以聚結粉末形式共同投與。合適的固體載劑的實例包括乳糖、蔗糖、明膠以及瓊脂。膠囊或片劑可容易調配並且可在製成後易於吞咽或咀嚼；其它固體形式包括顆粒劑和鬆散粉末(bulk powder )。片劑可含有合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色齊U、調味劑、流動誘導劑以及熔融劑。舉例來說，為以片劑或膠囊的單位劑型經口投與，活性藥物組分可與例如乳糖、明膠、瓊脂、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纖維素等口服無毒的藥學上可接受的惰性載劑組合。合適的粘合劑包括澱粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β -乳糖)、玉米澱粉、天然和合成膠(例如阿拉伯膠、黃芪膠或海藻酸鈉)、聚維酮(povidone)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石等。崩解劑包括(不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠、交聯羧甲纖維素鈉、乙醇酸澱粉鈉等。可用於調配本發明的口服劑型的技術、藥學上可接受的載劑和賦形劑的特定實例描述於例如美國專利申請公開案第2005/0192315號、PCT國際申請公開案第W02005/074899 號、第 WO 2007/047863 號和第 WO 2007/146248 號中。用於製備適用於本發明的劑型的一般技術和組合物描述於以下參考文獻中7現代製藥學(Modern Pharmaceutics),第9章和第10章(班克(Banker)和羅德斯(Rhodes)編,1979);藥物劑型片劑(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)(利伯曼(Lieberman)等人，1981);安斯艾爾(Ansel)，藥物劑型引言(Introduction toPharmaceutical Dosage Forms)第 2 版(1976);雷明頓氏製藥科學(Remington，sPharmaceutical Sciences),第17版(美國賓夕法尼亞州伊斯頓市默克出版公司(MackPublishing Company, Easton, Pa. )，1985);製藥科學進展(Advances in PharmaceuticalSciences)(戴維甘德頓(David Ganderton),崔佛瓊斯(Trevor Jones)編，1992);製藥科學進展(Advances in Pharmaceutical Sciences)第7卷(戴維甘德頓(David Ganderton),崔佛瓊斯(Trevor Jones)，詹姆斯麥吉尼蒂(James McGinity)編，1995);用於藥物劑型的水性聚合物塗層(Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms)(藥物和製藥科學(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)，36系列(詹姆斯麥吉尼蒂(James McGinity)編，1989);藥物微粒載劑治療應用藥物和製藥科學(PharmaceuticalParticulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs and the PharmaceuticalSciences),第61卷(阿倫霍蘭德(Alain Holland)編，1993);藥物向胃腸道的遞送(DrugDelivery to the Gastrointestinal Tract)(生物科學中的埃利斯霍伍德叢書製藥技術、系列(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in PharmaceuticalTechnology) ; J. G.哈迪(J. G. Hardy), S. S.戴維斯(S. S. Davis),克萊夫 G.威爾遜(CliveG. Wilson)編)；現代製藥學藥物和製藥科學(Modern Pharmaceutics Drugs and thePharmaceutical Sciences),第 40 卷(吉爾伯特 S.班克(Gilbert S. Banker),克裡斯多夫T.羅德斯(Christopher T. Rhodes)編)。這些參考文獻特此以全文引用的方式併入本申請案中。 通過參考以下的實驗細節將更好地理解本發明，但所屬領域的技術人員應容易了解到，所詳述的特定實驗僅說明本發明，而本發明在所附權利要求書中更充分地描述。實駘細節實例I :評估動物模型中拉喹莫德對SLE的作用系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種廣泛性自身免疫性病症，其特徵在於缺陷性T細胞介導的反應和形成多種對自身抗原或改變的自身抗原具有反應性的抗體。SLE的特徵主要在於存在抗DNA抗體。這些自身抗體中的一些與相應的自身抗原組合，在循環血液或直接在組織中形成免疫複合物，從而產生嚴重破壞。由免疫複合物誘發的腎小球腎炎實際上是患SLE患者的主要死亡原因。(NZBxNZW) Fl是自發地發展SLE樣疾病的易患狼瘡型小鼠，所述SLE樣疾病包括抗dsDNA抗體(Ab)、蛋白尿以及免疫複合物沉著(I⑶)。(NZBxNZff)Fl(ΝΖΒ/ff)鼠類模型是自發性SLE的特點。在許多研究中，評估了(NZBxNZW) Fl模型中不同劑量的拉喹莫德對SLE的作用。所述研究還包括了陰性對照(水)；和陽性對照，包括環磷醯胺(cyclophosphamide，CTX)和甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)。實例I. I-使用(NZBxHZW)Fl小鼠樽型所得的拉喹莫德、癌得星(Cytoxan CTX)以及甲氨蝶呤(MTX)對狼瘡表現形式的作用本研究調查了拉喹莫德(一種SLE免疫調節劑)在SLE鼠類模型中的作用，並且與參考物質CTX和MTX比較了治療作用。CTX是一種烷化劑，已經成為大多數嚴重形式的狼瘡的疾病管理的護理標準物。MTX是一種抗代謝物藥物，用於治療癌症和自身免疫疾病。它通過經由抑制二氫葉酸還原酶而對葉酸的代謝進行抑制來起作用，並且阻斷快速增殖細胞中的DNA合成。這些作用包括免疫抑止。CTX與MTX在先前研究中都顯示了功效。以治療性模式施用拉喹莫德以及參考化合物CTX和MTX，在>80%的動物中存在鼠類SLE模型的特徵變化蛋白尿(PU)的時候開始治療，並且此後的觀察和治療時間是12周。拉喹莫德每天經口施用，劑量為25mg/kg。CTX每周一次腹膜內施用，劑量為25mg/kg。MTX一周3次經口施用，35 μ g/小鼠。此外，每周記錄體重變化，並且在實驗結束時，防腐保存兩個腎，一個用於可能的常規組織學，而一個用於腎小球中的免疫複合物檢測(I⑶)。通過評分和通過影像分析對I⑶進行評估。80隻動物參與了所述研究。在治療時間期間，4隻動物死亡，2隻來自媒劑治療組，而2隻來自MTX治療組。PU測量之後的疾病嚴重性顯示，對照(水治療、媒劑)組逐漸增加，而治療組與媒劑組之間大約在觀察的第8-12周時顯現實質性差異。在第12周的觀察時，拉喹莫德和CTX治療使蛋白尿顯著減弱(通過■ U檢驗，分別為p〈. 01和P〈0. 05)。
在實驗結束時，通過兩種方法評估ICD，並且這兩種方法的結果顯示良好的相關性(相關係數0. 993)。免疫複合物沉著顯著地被拉喹莫德和CTX抑制(分別為p〈0. 001和p〈0. 05)，所述結果在最後一周與數據良好地相關(I⑶與PU的組平均值的相關係數
O.8199)。因此，拉喹莫德和參考藥物CTX使鼠類SLE模型的蛋白尿和腎中的免疫複合物沉著顯著地減弱。MTX未能抑制所述症狀。實例I. 2-證實(NZBxNZW) Fl樽型中柃喹草德對SLE-劑量反應研究的功效這是一項存活劑量反應研究，用於確定拉喹莫德是否有效抑止(NZBxNZW) Fl小鼠中的症狀。所用的陽性對照是癌得星。根據評分，將七十一隻截止7月齡時發展自發性疾病(如由蛋白尿所度量)的小
鼠分成6個實驗組(水、CTX、拉喹莫德O. 2mg/kg、拉喹莫德I. Omg/kg、拉喹莫德5. Omg/kg、拉喹莫德25. Omg/kg)ο水和拉喹莫德經口投與(200μ1/小鼠)，一周5天。CTX每周一次經腹膜內投與(200 μ I/小鼠)。在第I、5、15以及37周時，採集血液樣品。製備血清樣品用於檢測抗dsDNA抗體。37周(257天)的治療之後,處死小鼠。本研究揭示，拉喹莫德治療抑制了 NZB/W小鼠的疾病的臨床症狀，特別是蛋白尿和抗dsDNA水平，從而延長存活。所有劑量的拉喹莫德的治療與媒劑治療相比都消除了蛋白尿的進展，而1、5以及25mg/kg的具體劑量與陽性對照環磷醯胺(CTX)—樣有效。O. 2mg/ml的劑量消除了蛋白尿，但與較高劑量相比，未達到相同程度。在抗dsDNA水平方面，抗體水平隨時間存在劑量依賴性降低。最後，所有劑量都產生顯著的存活延長。實例I. 3-證實(NZBxNZW) Fl樽型中拉喹莫德對SLE的功效本研究檢查了拉喹莫德(O. 2和5mg/kg)相對於CTX和媒劑處理的(NZBxNZZW) Fl小鼠的作用。根據評分，將七十隻截止7月齡時發展自發性疾病(如由蛋白尿所度量)的小鼠分成4個實驗組(水、CTX、拉喹莫德O. 2mg/kg、拉喹莫德5. Omg/kg)。水和拉喹莫德經口投與(200μ1/小鼠)，一周5天。CTX每周一次經腹膜內投與(200 μ I/小鼠)。在第1、5以及11周時，採集血液樣品。製備血清樣品用於檢測抗dsDNA抗體。13周的治療之後，處死小鼠並且評估它們的腎中的免疫複合物沉著。本研究證實，如由蛋白尿所度量，拉喹莫德消除了 NZB/W小鼠中的疾病進展。當著眼於其它終點，特別是抗dsDNA水平和免疫複合物沉著時，用5mg/kg進行治療的表現類似於陽性對照CTX。低劑量(O. 2mg/kg)下的治療防止蛋白尿增加，但不抑制抗dsDNAAb效價和 ICD。實例I. 4-非GLP體內評估MRL/lor狼瘡小鼠樽型中的拉喹莫德本研究評估拉喹莫德在MRL/lpr狼瘡小鼠模型中的功效。監測動物直到它們的尿液蛋白尿達到>200mg/dL，此時將它們登記到所述研究中。除周末以外每天對動物進行給藥1或5mg/kg拉喹莫德,經口 ；100mg/kg黴酹酸嗎啉乙酯(MMF, CellCeptκ)，經口;或媒劑(水 DDW)，經口。在研究的生命區段期間，監測蛋白尿、踝和爪直徑、dsDNA自身抗體水平以及存活。在結束時，採集血液樣品用於測定dsDNA自身抗體水平，採集脾臟並稱重，然後進行處理以分離脾細胞，對所述脾細胞進行計數。採集腎臟、肺、皮膚、淋巴結、唾液腺以及關節，進行處理以用於組織學檢查，並由對治療不知情的組織病理學家進行評分。總體來說，在實驗的生命階段期間，在各測量中在用拉喹莫德治療的動物中似乎存在一種劑量依賴性功效的趨勢。數據的高度可變性導致這些趨勢不是很明顯，除了一些偶發的時間點以外。對腎臟的組織病理學分析揭示，與媒劑治療相比，MMF和拉喹莫德治療在5mg/kg治療時使腎小球腎炎顯著降低。對於肺BALT增生，在MMF治療與媒劑治療組之間檢測到顯著差異。任何測試物品治療對皮膚或淋巴結的組織病理學均無作用。當通過組織病理學評分對唾液腺炎症進行評估時，與媒劑治療相比，MMF與5mg/kg拉喹莫德治療都可見顯著降低。與媒劑對照相比，這兩種劑量的拉喹莫德均可見骨吸收的顯著降低。與媒劑治療相比，5mg/kg的拉喹莫德治療檢測到軟骨損傷的顯著降低。與媒劑對照相比，可見關節炎症的顯著降低。在任何治療組之間都未檢測到關節翳的顯著差異。在MMF與5mg/kg的拉喹莫德治療之間觀察到顯著差異，表明較高劑量的測試物品與MMF治療相類似。唾液腺炎症顯著降低，因為較高劑量的拉喹莫德比較低劑量產生顯著較低的評分。與媒劑相比，5mg/kg的拉喹莫德治療使關節炎症顯著降低。存在一種關節翳減小的趨勢，然而治療組之間的關節參數無其它顯著差異。這種顯著性缺乏可能是由於數據的高度可變性。對脾臟進 行稱重，然後分離脾細胞並進行計數。然後以總脾臟細胞的百分率表示脾細胞。脾臟重量顯示一種所有測試物品治療都減小的趨勢，但這一減小未達到統計顯著性。因此，與媒劑相t匕，所有治療的脾細胞計數都顯著降低。當脾細胞是以總脾臟細胞的百分率表示時，與媒劑相比，5mg/kg的拉喹莫德治療檢測到脾細胞百分率顯著降低。實例2 臨床試驗(IIa階段)_評估拉喹莫德與護理標準物組合對狼瘡腎炎的治療進行一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗來評估拉喹莫德與護理標準物(黴酚酸嗎啉乙酯和類固醇)組合在活動性狼瘡腎炎患者中的安全性、耐受性以及臨床作用。研究群體和個體數目登記約45名患有活動性狼瘡腎炎(LN)的系統性紅斑狼瘡患者。[狼瘡腎炎的ISN/RPS 2003分類-III類(A或A/C)、IV-S類或IV-G類(A或A/C)，或V類-純粹的或與III類或IV類組合]。研究持續時間整個研究持續時間長達32周，其中篩選階段長達4周，治療期為24周，並且對於所有完成24周治療期的個體或在第24周訪視之前提前中止治療的個體，追蹤期為4周。研究性藥物產品和劑量拉喹莫德/相匹配的安慰劑每天一次經口投與含有O. 5mg拉喹莫德和/或相匹配的安慰劑的膠囊I.拉喹莫德O. 5mg組-I個含有O. 5mg拉喹莫德的膠囊和I個相匹配的安慰劑膠囊。2.拉喹莫德Img組_2個含有O. 5mg拉喹莫德的膠囊。3.安慰劑組-2個安慰劑膠囊。黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)MMF片劑500mg。所有治療組在基線時接受MMF並且在整個研究中達到2克/天的目標劑量。納入/排除準則納入準則所有個體必須滿足以下所有納入準則方為合格的I.個體被診斷患有SLE，截止篩選訪視時，達到美國風溼病學會關於SLE的至少4個分類準則(1997年修訂版)。所有個體都應具有異常的抗核抗體(篩選時或過去的任何時間所記錄)或抗dsDNA抗體(篩選時)效價(80個中至少I個)。[就不同病例來說，有可能在篩選與基線之間再次評估抗核抗體或抗dsDNA]。2.在基線之前6個月內用LN的組織學診斷進行腎臟活檢(ISN/RPS 2003狼瘡腎炎分類)III類(A或A/C)、IV-S類或IV-G類(A或A/C)，或V類-純粹的或與III類或IV類組合。腎臟活檢應用病理學報告進行記錄。
3.如由以下所顯見的臨床上活動性LN:在篩選時或篩選與基線之間的任何時間，對於III類、IV類或[與III類或IV類組合的V類]LN，蛋白質/肌酐比率彡I ;或對於V類LN，蛋白質/肌酐比率彡2。根據單泡尿液收集的蛋白質/肌酐比率和24小時尿液收集的蛋白質/肌酐比率判定合格性。這兩種評估應符合上述準則。4.個體年齡必須在18歲與75歲之間，包括18歲與75歲。5.個體是自願的並且能夠提供書面知情同意書。排除準則個體存在以下任何一項即杜絕加入研究I.在篩選訪視時GFR ( 30ml/min/l. 73m2，如由MDRD公式所計算。2.在篩選前一個月內進行了透析或計劃接受透析。3.先前已進行腎移植或計劃進行腎移植。4.在篩選時血紅蛋白〈8. 5g/dl或嗜中性粒細胞〈1300個/mm3或血小板〈50，000個/mm3的個體。5.先前診斷出任何藥物誘發性狼瘡。6.根據調查者的判斷，患有重度不穩定性和/或進行性CNS狼瘡和/或與顯著認知障礙相關的個體。7.如通過病歷、身體檢查、心電圖(ECG)、實驗室測試或造影所確定，患有臨床上顯著或不穩定的醫學或外科病狀的個體，即在調查者的建議下，將不能安全並完整地參與研究。所述病狀可包括a.不能被研究協議所允許的標準治療良好控制的心血管或肺部病症。b.代謝或血液疾病。c.任何形式的急性或慢性肝病，包括B型肝炎抗原(HBsAg)或抗C型肝炎病毒(抗HCV)血清陽性個體。d.已知的人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性狀態。e.具有已知的活動性肺結核的個體。f.在篩選時系統性感染。g.藥物和/或酒精濫用史。
h.目前嚴重的精神病症。8. MMF/類固醇的特定排除準則a.篩選前6個月內有胰腺炎。b.篩選前6個月內出現胃腸出血。c.篩選前3個月內有消化性潰瘍(未治癒)。d.體重 >120kg (2651b)的個體。9.在篩選時ALT或AST的血清升高彡2. 5倍的正常值上限(upper limit ofnormal, ULN)的個體。10.在篩選時直接或總膽紅素> 2倍的正常值上限的個體。 11.診斷患有糖尿病或抗嗜中性粒細胞細胞質抗體(Anti-Neutrophi ICytoplasmic Antibody, ANCA)血管炎的個體。12.需要用免疫抑止藥物或全身性皮質類固醇(不包括吸入性類固醇)長期治療的除SLE以外的醫學病狀。13.在距篩選5年內有惡性疾病史(基底細胞癌(已完全切除)除外)的個體。14.在篩選時處於懷孕期或哺乳期或者打算在研究期內懷孕或哺乳的婦女。15.不實施可接受的節育方法的有生育可能性的婦女(無生育可能性的女性個體定義為絕經後至少12個月)[本研究中可接受的節育方法為手術絕育、子宮內節育器、口服避孕藥、避孕貼片、長效注射避孕藥、配偶輸精管切除術、雙重保護方法(具有殺精劑的保險套或避孕膜)]。激素避孕必須伴隨有額外的阻隔節育方法(保險套)。16.在基線之前31天與90天之間的任何時間用彡2克/天的MMF劑量或在基線之前30天內用>2克/天的MMF劑量進行治療的個體。17.在基線之前8天與90天之間的任何時間用劑量高於20毫克/天的潑尼松龍/潑尼松(或等效物)或在基線之前7天內用劑量>40毫克/天的潑尼松龍/潑尼松(或等效物)的口服皮質類固醇或在基線之前90天內用任何IV或IM類固醇劑量進行治療的個體。18.在基線之前2周內用硫唑嘌呤、MTX、環孢黴素或他克莫司(Tacrolimus)進行治療的個體。19.在篩選之前12周內用環磷醯胺進行治療的個體。20.在篩選之前24周內用利妥昔單抗、阿巴西普、靜脈內免疫球蛋白(IV Ig)、血眾除去法(Plasmapheresis)或任何其它生物療法進行治療的個體。21.在篩選之前52周內用烷化劑(除環磷醯胺以外，例如氮芥、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、長春新鹼(vincristine)、丙卡巴肼(procarbazine)或依託泊苷(etopside))進行治療的個體。22.在篩選之前24周內接受任何研究性藥療法的個體。23.在基線訪視之前2周內使用CYP3A4抑制劑(對於氟西汀(fluoxetine)來說為I個月)。24.在篩選訪視之前2年內使用胺碘酮(amiodarone)。25.已知的藥物超敏性將杜絕投與研究藥療法，例如已知的對MMF、皮質類固醇的超敏性或對甘露糖醇、葡甲胺(meglumine )或硬脂醯反丁烯二酸鈉的超敏性。26.不能遵守研究訪視和研究程序的計劃進度表的個體。
研究設計這是一項IIa階段、隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，用於評估拉喹莫德與護理標準物(MMF和類固醇)組合在活動性狼瘡腎炎患者中的安全性、耐受性以及臨床作用。本研究評估兩種劑量的拉喹莫德(每天O. 5mg和Img)與護理標準物(MMF和類固醇)組合在患有活動性狼瘡腎炎的個體中的生物標誌物、臨床作用、安全性以及耐受性。所有隨機個體在基線時接受MMF。另外，對於所有隨機個體，在位點處投與甲潑尼龍IV。此外，根據處方向所有隨機個體提供潑尼松/潑尼松龍。除MMF、甲潑尼龍以及潑尼松/潑尼松龍以外，所有隨機個體在基線時接受拉喹莫德O. 5mg、拉喹莫德Img或相匹配的安慰劑。拉喹莫德/安慰劑膠囊應在每天同一時間經口服用。拉喹莫德/安慰劑和MMF可以同時服用或存在時間間隔(注意，拉喹莫德/安慰劑 每天服用一次，而MMF應每天服用兩次)。在基線之前至多4周，評估個體的研究合格性。合格的個體最初以1:1比率隨機分配到以下兩個治療組的一個中I.拉喹莫德O. 5mg和黴酚酸嗎啉乙酯(目標劑量-2克/天)以及IV甲潑尼龍500毫克/天，持續3天，接著是口服潑尼松龍/潑尼松(最初劑量-40毫克/天)。2.安慰劑(替換拉喹莫德)和黴酚酸嗎啉乙酯(目標劑量-2克/天)以及IV甲潑尼龍500毫克/天，持續3天，接著是口服潑尼松龍/潑尼松(最初劑量-40毫克/天)。Img拉喹莫德劑量組的登記在研究安全委員會批准之後基於至少10名已經完成至少4周治療的個體的數據來起始。批准後，桉一定比率隨機分配到以下三個治療組的一個中，這一比率使得總體目標登記人數達到每治療組約15名個體。中途退出者無人接替。I.拉喹莫德O. 5mg和黴酚酸嗎啉乙酯(目標劑量-2克/天)以及IV甲潑尼龍500毫克/天，持續3天，接著是口服潑尼松龍/潑尼松(最初劑量-40毫克/天)。2.拉喹莫德Img和黴酚酸嗎啉乙酯(目標劑量_2克/天)以及IV甲潑尼龍500毫克/天，持續3天，接著是口服潑尼松龍/潑尼松(最初劑量-40毫克/天)。3.安慰劑(替換拉喹莫德)和黴酚酸嗎啉乙酯(目標劑量-2克/天)以及IV甲潑尼龍500毫克/天，持續3天，接著是口服潑尼松龍/潑尼松(最初劑量-40毫克/天)。通知所有研究調查者，對Img劑量組，起始篩選和/或隨機分組。篩選階段中的所有個體如果合格，那麼隨機分配到三個治療組的任一個中。在篩選、基線時以及在第1、2、3、4、6、8、10、12、16、20、24周時進行已計劃的診所
內訪視，並且在第28周進行追蹤訪視。在基線訪視時，除拉喹莫德/安慰劑以外，所有個體接受MMF 500mg，每天兩次(BID)，第I周時增加到Ig BID。另外，所有都接受IV甲潑尼龍500毫克/天，持續3天，接著是40毫克/天口服潑尼松龍/潑尼松，到第20周結束時逐漸減少到不超過10毫克/天，維持一個固定的類固醇逐漸減少的方案。表I :整個研究的治療藥療法和給藥方案
權利要求
1.一種治療罹患活動性狼瘡腎炎的個體的方法，其包含向所述個體周期性投與有效治療所述個體的量的拉喹莫德(Iaquinimod)或其藥學上可接受的鹽。
2.根據權利要求I所述的方法，其中所述拉喹莫德的藥學上可接受的鹽是拉喹莫德鈉。
3.根據權利要求I或2所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的所述周期性投與是經口實現的。
4.根據權利要求I至3中任一權利要求所述的方法，其中所投與的拉喹莫德的所述量是O. 5-1. O毫克/天。
5.根據權利要求4所述的方法，其中所投與的拉喹莫德的所述量是O.5毫克/天。
6.根據權利要求4所述的方法，其中所投與的拉喹莫德的所述量是I.O毫克/天。
7.根據權利要求I至6中任一權利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的所述量有效降低所述個體的活動性狼瘡腎炎的臨床症狀。
8.根據權利要求I至7中任一權利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的所述周期性投與截至第24周時有效引發所述個體產生至少一個部分反應。
9.根據權利要求8所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的所述周期性投與截至第24周時有效引發所述個體產生完全反應。
10.根據權利要求I至9中任一權利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的所述周期性投與降低所述個體中的蛋白尿。
11.根據權利要求10所述的方法，其中蛋白尿降低是通過以下來度量24小時尿液蛋白質、24小時蛋白質/肌酐比率、單泡尿蛋白質/肌酐比率、24小時尿液白蛋白、24小時白蛋白/肌酐比率、單泡尿白蛋白/肌酐比率，或通過測尿棒。
12.根據權利要求I至11中任一權利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的所述周期性投與降低所述個體的蛋白質/肌酐比率。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述個體的蛋白質/肌酐比率與基線相比降低了至少50%。
14.根據權利要求12或13所述的方法，其中所述個體的蛋白質/肌酐比率降低到不超過 O. 3。
15.根據權利要求12所述的方法，其中所述個體的蛋白質/肌酐比率小於3，並且其中所述個體的血清肌酐水平小於I. 3mg/dL或相對於基線增加不超過10%。
16.根據權利要求12所述的方法，其中所述個體的蛋白質/肌酐比率小於O.5，並且其中所述個體的血清肌酐水平小於I. 3mg/dL或相對於基線減小了至少25%。
17.根據權利要求I至16中任一權利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的所述周期性投與消除尿沉渣。
18.根據權利要求I至17中任一權利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的所述周期性投與改善所述個體的BILAG指數。
19.根據權利要求I至18中任一權利要求所述的方法，其中所述方法另外包含投與黴酚酸嗎啉乙酯。
20.根據權利要求19所述的方法，其中黴酚酸嗎啉乙酯的所述周期性投與是經口實現的。
21.根據權利要求19或20所述的方法，其中所投與的黴酚酸嗎啉乙酯的所述量是1-3克/天。
22.根據權利要求21所述的方法，其中所投與的黴酚酸嗎啉乙酯的所述量是2克/天。
23.根據權利要求I至22中任一權利要求所述的方法，其另外包含向所述個體投與一定量的類固醇。
24.根據權利要求23所述的方法，其中所述類固醇的投與是周期性投與。
25.根據權利要求23或24所述的方法，其中類固醇的所述投與是經口和/或經靜脈內實現的。
26.根據權利要求23至25中任一權利要求所述的方法，其中所投與的類固醇的所述量是500毫克/天的甲潑尼龍(methylprednisolone)。
27.根據權利要求23至25中任一權利要求所述的方法，其中所投與的類固醇的所述量是40毫克/天的潑尼松龍(prednisolone)和/或潑尼松(prednisone)。
28.根據權利要求I至27中任一權利要求所述的方法，其另外包含投與血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑(ARB)、抗瘧藥、士他汀(statin)、環磷醯胺、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、阿巴西普(abatacept)、利妥昔單抗(rituximab)、貝利單抗(belimumab)、環孢黴素(cyclosporine)或其它|丐調磷酸酶抑制劑。
29.根據權利要求I至28中任一權利要求所述的方法，其中所述周期性投與持續至少24周。
30.根據權利要求19至29中任一權利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽的所述量和黴酚酸嗎啉乙酯的所述量一起有效降低所述個體的活動性狼瘡腎炎的臨床症狀。
31.根據權利要求19至30中任一權利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和黴酚酸嗎啉乙酯的所述周期性投與截至第24周時有效引發所述個體產生至少一個部分反應。
32.根據權利要求31所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和黴酚酸嗎啉乙酯的所述周期性投與截至第24周時有效引發所述個體產生完全反應。
33.根據權利要求19至32中任一權利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和黴酚酸嗎啉乙酯的所述周期性投與降低所述個體中的蛋白尿。
34.根據權利要求33所述的方法，其中蛋白尿降低是通過以下來度量24小時尿液蛋白質、24小時蛋白質/肌酐比率、單泡尿蛋白質/肌酐比率、24小時尿液白蛋白、24小時白蛋白/肌酐比率、單泡尿白蛋白/肌酐比率，或通過測尿棒。
35.根據權利要求19至34中任一權利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和黴酚酸嗎啉乙酯的所述周期性投與降低所述個體的蛋白質/肌酐比率。
36.根據權利要求35所述的方法，其中所述個體的蛋白質/肌酐比率與基線相比降低了至少50%。
37.根據權利要求35或36所述的方法，其中所述個體的蛋白質/肌酐比率降低到不超過 0. 3。
38.根據權利要求35所述的方法，其中所述個體的蛋白質/肌酐比率小於3，並且其中所述個體的血清肌酐水平小於I. 3mg/dL或相對於基線增加不超過10%。
39.根據權利要求35所述的方法，其中所述個體的蛋白質/肌酐比率小於O.5，並且其中所述個體的血清肌酐水平小於I. 3mg/dL或相對於基線減小了至少25%。
40.根據權利要求19至39中任一權利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和黴酚酸嗎啉乙酯的所述周期性投與消除尿沉渣。
41.根據權利要求19至40中任一權利要求所述的方法，其中拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和黴酚酸嗎啉乙酯的所述周期性投與改善所述個體的BILAG指數。
42.根據權利要求19至41中任一權利要求所述的方法，其中拉喹莫德或藥學上可接受的鹽單獨服用時的所述量和黴酚酸嗎啉乙酯單獨服用時的所述量各自有效治療所述個體。
43.根據權利要求19至41中任一權利要求所述的方法，其中拉喹莫德或藥學上可接受的鹽單獨服用時的所述量、黴酚酸嗎啉乙酯單獨服用時的所述量、或每個單獨服用時的此類量不能有效治療所述個體。
44.根據權利要求19至43中任一權利要求所述的方法，其中所述個體在起始拉喹莫德療法之前，接受黴酚酸嗎啉乙酯療法。
45.根據權利要求I至44中任一權利要求所述的方法，其中所述個體是人類。
46.一種拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽，其用於治療罹患活動性狼瘡腎炎的個體。
47.一種拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽，其用於與黴酚酸嗎啉乙酯組合來治療罹患活動性狼瘡腎炎的個體。
48.一種藥物組合物，其包含一定量的拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽，所述藥物組合物用於治療罹患活動性狼瘡腎炎的個體。
49.一種藥物組合物，其包含一定量的拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽和一定量的黴酚酸嗎啉乙酯，所述藥物組合物用於治療罹患活動性狼瘡腎炎的個體。
全文摘要
本發明提供一種治療罹患活動性狼瘡腎炎的個體的方法，其包含向所述個體周期性投與有效治療所述個體的量的拉喹莫德(laquinimod)或其藥學上可接受的鹽。本發明還提供拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽，其用於治療罹患活動性狼瘡腎炎的個體。本發明另外提供一種藥物組合物，其包含一定量的拉喹莫德或其藥學上可接受的鹽，所述藥物組合物用於治療罹患活動性狼瘡腎炎的個體。
文檔編號A61K31/47GK102791130SQ201180012157
公開日2012年11月21日 申請日期2011年3月2日 優先權日2010年3月3日
發明者諾拉·塔克斯克, 阿瑟·哈維夫 申請人:泰華製藥工業有限公司