具抗癌活性的熊果酸修飾物多元醇單酯的製作方法

2023-06-10 00:55:21

專利名稱：具抗癌活性的熊果酸修飾物多元醇單酯的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種天然產物的化學修飾物及其製備方法，特別是涉及一種具有抗癌 活性的熊果酸化學修飾物多元醇單酯及其製備方法。
背景技術：
熊果酸(Ursolic acid，UA)，又名烏索酸、烏蘇酸，屬五環三萜類化合物，化學名 (3 β ) -3-Hydroxyurs-12-en-28-oic acid，分子式 C3tlH48O3。其在自然界分布較廣，在多種 植物中以游離形式存在或與糖結合成甙存在。藥理研究發現，熊果酸具有廣泛的生物學效 應，除保肝、抗炎、抗病毒、抗菌、調節中樞神經系統等作用外，還具有顯著的抗癌功效，且副 作用小，毒性低，顯示出較大的臨床應用潛力。熊果酸的化學結構式
目前，國內對熊果酸的研究報告多集中在熊果酸的提取分離工藝和藥理學研究，特別 是國內外對熊果酸的抗癌作用研究已見報導。如王濤等的「熊果酸抗腫瘤作用及其機制研 究進展」(《藥物生物技術》，2008, 15[2])；熊斌等的「熊果酸藥理學的研究進展」(《國外醫 學藥學分冊》，2004，31[[3])；夏國豪等的「熊果酸抗腫瘤作用研究進展」(《國外醫學腫瘤 學分冊》，2002，29 [6]);等等。研究表明，熊果酸具有抗始發突變、抗促癌作用、抗氧化作用、 細胞毒作用、誘導癌細胞分化、抗血管生成作用、誘導細胞凋亡。國內報導了擁有獨立知識 產權的熊果酸衍生物，發明內容涉及熊果酸母核改造、PEG支載熊果酸、熊果酸噁唑啉類新 藥、熊果酸修飾胺基酸、氨基醇、胺、雜環等系列衍生物。比如，白育軍等報導了 6種熊果酸 母核修飾物(《華西藥學雜誌》，2003，18[2])；楊定菊等報導了具有生物活性的聚乙二醇支 載熊果酸(《中國藥科大學大學學報》，2008，39[1])，並發表了專利《親水性聚乙二醇支載熊 果酸系列新藥及其製備方法》；孟豔秋等開發了熊果酸修飾胺基酸、氨基醇、胺、雜環等系列 衍生物等多項專利。然而，現有專利或其他文獻尚未涉及熊果酸修飾多元醇酯等方面的研 究。本發明的立足點正在於研發新型的具有抗癌活性的熊果酸修飾物多元醇單酯。

發明內容
本發明的目的是以熊果酸為先導化合物，對其禮、R2基團進行結構修飾，合成一系 列新的具有良好抗癌活性的熊果酸衍生物。
本發明以熊果酸為先導化合物，對其結構進行改造得到的新化合物，其結構式如 式(I)所示
其中，R1為羥基、乙醯氧基、琥珀醯氧基或多元醇單取代琥珀單醯氧基，R2為羥基或多 元醇單氧基等。如上所示的一種具有抗癌活性的熊果酸修飾物多元醇單酯，它具有抗癌活性，可 用於治療腫瘤疾病。本發明的反應流程，是通過下列步驟完成的
(1)熊果酸分別與乙酸酐或丁二酸酐反應，分別生成相應的化合物^和化合物4 ； (2 )化合物1，3，4分別與2-氯乙醇或3-氯-丙二醇油反應，得到化合物2-1、2-2、3-1、 3-2、4-1、4-2-1、4-2-2 ；
其中化合物又4、2-1、2-2、3-1、3-2、4-1、4-2-1、4~2~2均為通式(I)的系列化合物，它 們的相關基團隊、R2如下表所示
化合物
反應流程可見附圖1。本發明對天然產物熊果酸進行化學改造，得到一系列熊果酸的結構修飾物，經過 藥理學試驗表明，它們對HT-29、SH-SY5Y、H印G2、BGC-823、AGS具有顯著的抑制增值作用。 其中，J-J 對所有測試細胞株的抑制作用均明顯優於母核熊果酸，且3-1、4-1,4-2-2對若干 癌細胞株的抑制作用也顯著強於熊果酸。具體情況見實施例中表廣5。


圖1為本發明的反應流程圖。
具體實施例方式
按照上述內容，在不脫離本發明上述基本技術思想的前提下，根據本領域的普通技術 知識和慣用手段，對其內容還可以有多種形式的修改、替換或變更。下面通過實施例形式的 具體實施例，對本發明的實施內容再進一步詳細說明，但它們不是對本發明的限定。凡是基 於本發明上述內容實現的技術均屬於本發明的範圍。
具體實施例實施例1
化合物J的製備
IOg熊果酸用45 mL吡啶溶解，在冰浴條件下緩慢滴加25 mL乙酸酐，滴畢室溫下反應 8 h。停止反應，減壓蒸除吡啶，殘餘物用二氯甲烷溶解，並依次用鹽酸(5%)、蒸餾水、飽和氯 化鈉溶液洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥過夜，過濾，濾液於45°C下減壓濃縮後烘乾 至恆重，所得粗產品為10.50 g。粗產物用無水乙醇重結晶，得白色針狀晶體8. 59 g，為化 合物3。結晶產率為83. 3%,總產率為80. 5%ο mp =282^283°C。1H WR(600MHz，CDCl3) :5· 32 (t, 1Η，/=3· 6Hz，H-12)，4. 42 (t, 1Η，/=5· 6，H—3)， 2. 22 (d, 1Η，/=11· 2Hz, H-18)，2. 04 (s, 3H, CH3CO)，0. 92 (d, 3Η，/=6· 4Hz, CH3)，0. 85 (d, 3H
，/=3· 6Hz, CH3)，1. 09，1. 00，0. 91，0. 78，0. 74 (s, 15Η, each, CH3)。IR(KBr) :3366，2972，2928，1736，1700, 1455，1370，1246cm—1。 實施例2
化合物4的製備
2. 28g熊果酸溶於250mL氯仿中，加入琥珀酸酐3. Og及對甲苯磺酸0. 02g,室溫攪拌 20min後，於65°C回流反應24h。TLC (乙酸乙酯/石油醚=1 1，V/V)鑑定反應完畢，於體系 加入50mL蒸餾水，維持此溫度繼續回流0. 5h。反應完畢，分離有機相，有機相依次用蒸餾 水、飽和氯化鈉溶液洗滌至水相為中性。減壓蒸除溶劑，得白色粉末狀固體，即化合物麼
實施例3化合物的製備
1. 92g熊果酸分散於200ml丙酮中，加入6. 90g碳酸鉀及1. 66g碘化鉀，攪拌6h，後加 入2-氯乙醇1. 00ml，快速攪拌，回流反應24h，TLC(乙酸乙酯/石油醚/三乙胺=20:40:1， V/V/V)監測反應進程。待反應完全後，減壓除去丙酮，加水稀釋後，用鹽酸中和至中性，抽濾 得到固體，真空乾燥，所得粗產物經快速矽膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚/三 乙胺=20 80 1 (V/V/V)，得白色針狀晶體1. 83g，總產率為91. 3%。mp 120 121 °C
1H NMR (600MHz, CDCl3) 5. 26 (t, 1Η，/=3· 6Hz, Η—12)，4. 22 4· 19 (m, 1H, C00CH2a)， 4. 09 4· 06 (m, 1H, C00CH2b), 3. 82 3· 75 (m, 2Η，HOCE,), 3. 22 3· 20 (dd, 1Η，/=11· 1，4. IHz ，Η-3), 2. 25 (d, 1Η，/=11· 2Ηζ, H-18)，0. 95 (d, 3Η，/=6· 2Hz, CH3)，0. 85 (d, 3Η，/=6· 6Hz, CH3)，1. 09，0. 99，0. 91，0. 78，0. 76 (s, 15Η, each, CH3)。IR(KBr) :3448，2973，2925，2868，1719，1634，1454，1384，1229，1033cm_1o
實施例4
化合物的製備
1.92g熊果酸分散於200ml丙酮中，加入6. 90g碳酸鉀及1. 66g碘化鉀，攪拌6h，後加入 3_氯-丙二醇1.50ml，快速攪拌，回流反應36h，TLC (乙酸乙酯/石油醚=1 2，V/V)監測 反應進程。待反應完全後，減壓除去丙酮，加水稀釋後，用鹽酸中和至中性，抽濾得到固體， 真空乾燥，所得粗產物經快速矽膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚=1 4 (V/V)，得 到1. 82g白色粉末狀固體J -J ，產率為86. 0%，mp :100 101°C。1HwiUeOOMHzADCl3) :5.26(t, 1Η，/=3·6Ηζ，Η-12)，4· 12 4.06(m，1H, C00CH2a), 4·20 4·17 (dd, 0. 5H, /=11. 5, 4. 5Hz，C00CH2b)，4· 04 4· 01 (dd, 0. 5Η, /=11. 5, 6. OHz，
C00CH2b)，3. 94 3· 91 (m, 0. 5H, CH(OH) CH2OH)，3. 90 3· 87 (m, 0. 5H, CH(OH) CH2OH), 3. 70 3. 67 (m, 1Η, HOCH^a)，3. 60 3. 57 (m, 1Η, HOCH^b)，3. 22 3. 20 (dd ，1H，/=11. 3，4. 5Hz, Η-3)，2. 22 (d, 1Η,/=11. 2Hz, H-18)，0. 95 (d, 3Η，/=6· 2Hz, CH3)，
0. 85 (d, 3Η，/=6· 4Hz, CH3)，0. 75 (d, 3Η，/=2· 5Hz, CH3)，1. 09，0. 99，0. 91，0. 78，(s, 12Η, e
ach,
CH3)。IR(KBr) :3351，2948，2925，2869，1788，1718，1456，1184，1044cm_1o
實施例5
化合物的製備
2.00 g化合物J用100 ml丙酮溶解，加入6.90g碳酸鉀及1.66g碘化鉀，攪拌6h，後加 入2-氯乙醇1.00ml，快速攪拌，回流反應24h，TLC乙酸乙酯/石油醚/三乙胺=20:60:1， V/V/V)監測反應進程。待反應完全後，抽濾，濾餅用丙酮洗滌，合併洗液和濾液，蒸出丙酮， 加入50ml水及200ml乙酸乙酯，充分攪拌，有機相先後經蒸餾水、飽和氯化鈉溶液洗滌至中 性，加入足量無水硫酸鈉除水2h後過濾，濾液經減壓蒸除溶劑，所得無色透明膠狀物經快 速矽膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚/三乙胺=20:120:1 (V/V/V)，得到1. 96g 白色針狀晶體總產率為90. 1%。mp 159 161 "C。 1H NMR(600MHz, CDCl3) 5. 26 (t, 1Η，/=3· 6Hz, H-12)，4. 51 4. 48 (m, 1H, H-3)，4. 22 4. 18 (t, 1H, C00CH2a)，4. 10 4· 06 (m, 1H, C00CH2b)，3. 82 3. 75 (m, 2H, HOCHJ , 2 · 2 5 ( d, 1 H,/= 1 1 · 2Hz，H-1 8)， 2. 04(s, 3H, CH3CO), 0. 95 (d, 3Η，/=6· 2Hz, CH3),
0. 87 (d, 3Η，/=6· 6Hz, CH3)，1. 09，0. 94，0. 86，0. 85，0. 77 (s, 15Η, each, CH3)。IR(KBr) :3511，2970，2948，2930，2878，1731，1694，1455，1371，1243cm_10 實施例6
化合物的製備
2.00 g化合物J用100 ml丙酮溶解，加入6.90g碳酸鉀及1.66g碘化鉀，攪拌過夜， 後加入3-氯-丙二醇1.50ml，快速攪拌，回流反應24h，TLC (乙酸乙酯/石油醚=1 3，V/ V)監測反應進程。待反應完全後，抽濾，濾餅用丙酮洗滌，合併洗液和濾液，蒸除丙酮，加入 50ml水及200ml乙酸乙酯，充分攪拌，有機相先後經蒸餾水、飽和氯化鈉溶液洗滌至中性， 加入足量無水硫酸鈉除水2h後過濾，濾液經減壓蒸除溶劑，所得無色透明膠狀物經快速矽 膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚=1:5 (V/V)，得到1.97g白色粉末狀固體J-麼 產率為 85. 8%, mp :128 129°C。1H NMR(600MHz, CDCl3) 5. 25(t, 1Η，/=3· 6Hz, H—12), 4· 51 4· 48 (m, 1Η, Η_3)，4· 12 4. 06 (m, 1Η, C00CH2a), 4· 20 4· 17 (dd, 0. 5Η, /=11. 5, 4. 5Ηζ，C00CH2b)，4· 04 4· 01
(dd, 0. 5Η, /=11. 5, 6. OHz，C00CH2b)，3· 95 3· 91 (m, 0. 5Η, CH(OH) CH2OH) , 3. 9Γ
3.87 (m, 0. 5Η, CH(OH) CH2OH) 3. 70 3· 67 (m, 1Η, HOCE^a)，3. 60 3· 57 (m, 1Η, HOCH^b)， 2. 22 (d, 1Η，/=11· 2Ηζ, H-18)，2. 04 (s, 3Η, CH3CO)，0. 95 (d, 3Η，/=6· 2Hz, CH3)，
0. 87 (d, 3Η，/=6· 6Hz, CH3)，0. 75 (d, 3Η，/=2· 8Hz, CH3)，1. 08，0. 94，0. 86，0. 85 (s, 12Η, ea
ch,
CH3)。IR(KBr) -.3442, 2970，2928，2874，1735，1706，1456，1368，1245cm_10
實施例7
化合物的製備
2.28 g化合物4溶解於100 ml丙酮中，加入6.90g碳酸鉀及1.66g碘化鉀，攪拌過夜， 後加入2-氯乙醇2. 00ml，快速攪拌，回流反應48h，TLC (乙酸乙酯/石油醚=1: 1，V/V)監 測反應進程。待反應完畢，抽濾，濾餅用丙酮洗滌，合併洗液和濾液，蒸除丙酮，加入50ml水 及200ml乙酸乙酯，充分攪拌，有機相先後經蒸餾水、飽和氯化鈉溶液洗滌至中性，加入足 量無水硫酸鈉除水2h後過濾，濾液經減壓蒸除溶劑，所得無色透明膠狀物經快速矽膠柱層 析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚=1:3(V/V)，得到1. 29g白色粉末4-7，總產率為43. 0%。 mp :55 57°C
1H NMR(600MHz, CDCl3) 5. 26 (t, 1H, J=3. 6Hz, H-12), 4. 53 4. 51 (t, 1Η，/=7· 3Hz, H-3)， 4. 25 4· 24 (t, 2H, each, C00CH2a)，4. 22 4· 19 (m, 1Η, C00CH2b)，4. 09 4· 06 (m, 1H, C 00CH2b)，3. 82 3· 81 (t, 2Η，/=3· 3Hz, CHaOH)，3. 80 3· 79 (m, 2Η, CH2OH)，2. 69 2· 64
(m, 4H, 00CCH2CH2C00)，2. 24 (d, 1Η，/=11· 2Hz, H-18)，0. 95 (d, 3Η，/=6· 2Hz, CH3)，0. 87 (d, 3Η，/=6· 6Hz, CH3)，1. 09，0. 94，0. 86，0. 85，0. 77 (s, 3Η, each, CH3)。
IR(KBr) :3450，2948，2930，1732，1456，1378，1271，1229，1167cm—1。
實施例8
化合物4-2-1，4-2-2的製備
2.28 g化合物4溶解於100 ml丙酮中，加入6.90g碳酸鉀及1.66g碘化鉀，攪拌過夜， 後加入3-氯-丙二醇3. 00ml，快速攪拌，回流反應48h，TLC(乙酸乙酯/石油醚=1 1，V/V) 監測反應進程。待反應完畢，抽濾，濾餅用丙酮洗滌，合併洗液和濾液，蒸除丙酮，加入50ml 水及200ml乙酸乙酯，充分攪拌，有機相先後經蒸餾水、飽和氯化鈉溶液洗滌至中性，加入 足量無水硫酸鈉除水2h後過濾，濾液經減壓蒸除溶劑，所得無色透明膠狀物經快速矽膠柱 層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚=1 2 (V/V)，得到2. 13g淡黃色膠狀固體4-1,博 為 75.9%。1H NMR(600MHz, CDCl3) :5· 24 (t, 1H, J=3. 6Hz, H-12), 4. 50 (t, 1Η，/=7· 3Hz, H-3)， 4. 15 (t, 1H, J=-I. IHz，C00CH2a)，4. 13 (t, 1H, J=-I. OHz，C00CH2a)，4. 23 4. 18 (m, 1H, C00CH2b)，4. 08 4. 06 (m, 1H, C00CH2b) 3. 85 3. 82 (m, 1H, CH(OH) CH2OH)，
3.76 3. 73 (m, 1H, CH(OH) CH2OH) 3. 52 (d, 2H，/=5. 1Hz, HOCH2)，3. 59 (d, 2H, J=
4.7Hz, HOCH2)，2. 65 2. 62 (m, 4H, 00CCH2CH2C00)，2. 20 (d, 1H，/=11. 2Hz, H-18)，0. 95 (d, 3Η，/=6· 2Hz, CH3)，0. 86 (d, 3Η，/=6· 6Hz, CH3)，1. 08，0. 94，0. 86，0. 85，0. 73 (s, 15Η, each,
CH3)。IR(KBr) :3379，2950，2926，2876，1724，1454，1378，1270，1246，1229，1183，1123cm
-ι
O得到0. 52g的白色粉末狀固體4-2-2，產率為20. 6%，mp :36 38°C。1H NMR (600MHz, CDCl3) 5. 25 (t, 1H, J=3. 6Hz, H—12)，4· 52 (t, 1Η，/=7· 2Hz, H_3)， 4. 1Γ4. 06 (m, 1H, C00CH2a)，4· 20 4· 17 (m, 0· 5H, C00CH2b)，4· 04 4· 00 (m, 0· 5Η, C00CH2b)，3. 95 3· 92 (m, 0. 5H, CH(OH) CH2OH)，3. 90 3· 87 (m, 0. 5H,
CH(OH) CH2OH) 3. 71 3· 68 (m, 1H, HOCH^a)，3. 62 3· 59 (m, 1H, HOCH^b)，2. 70 2· 61 (m, 4H, 00CCH2CH2C00)，2. 24 (d, 1Η，/=11· 2Hz, H-18)，0. 94 (d, 3Η，/=6· 2Hz, CH3)，0. 87 (d, 3Η,/=6. 6Hz, CH3) , 0. 75 (d, 3Η,/=2. 9Hz, CH3)，1. 09, 0. 95, 0. 86, 0. 85 (s, 3Η, each, CH3)。IR(KBr) 3424, 2950，2927，2871，1731，1456，1378，1271， 1228，1199，1167，1047cm_1o 實施例10
熊果酸修飾物酸性胺基酸的抗癌活性
37°C、5%C02條件下常規培養H印G2、HT-29、BGC-823、AGS及SH-SY5Y。癌細胞接種 於96孔板中，細胞濃度為10000個/孔，待測藥物用DMSO助溶，DMSO終濃度不超過0. 5%， 採用MTT法測試熊果酸修飾物多元醇單酯的抗癌活性。結果見表廣5，表中熊果酸用化合物 1表不。表1熊果酸及其結構修飾物對人結腸癌細胞株HT-29的抑制作用(抑制率％)
化合物Inhibition(%)aIC50b(ymol/L)136. 325. 3
10
表2熊果酸及其結構修飾物對人神經瘤SH-SY5Y的抑制作用(抑制率％)
表3熊果酸及其結構修飾物對人肝癌HepG2的抑制作用(抑制率％)
表4熊果酸及其結構修飾物對人胃癌BGC-823的抑制作用(抑制率％)
表5熊果酸及其結構修飾物對人胃癌AGS的抑制作用(抑制率％)
表廣5中，a——化合物在濃度為20 μ mol/L時測得的抑制率； b——表示化合物的半數有效抑制濃度。
權利要求
一種結構如式(I)所示的熊果酸化學修飾物多元醇單酯， 其中R1為羥基、乙醯氧基、琥珀醯氧基或多元醇單取代琥珀單醯氧基，R2為羥基或多元醇單氧基。2010101159233100001dest_path_image002a.jpg
2.按照權利要求1所述的熊果酸化學修飾物多元醇單酯，其特徵在於Rl和R2中至少 有一個位點為多元醇取代酯；Rl和R2基團不同時為羥基。
3.權利要求1所述的熊果酸化學修飾物多元醇單酯的製備方法，其特徵在於a.熊果酸與乙酸酐生成化合物J;化合物J為通式(I)化合物，其中R1代表AcO， R2代表OH;熊果酸與琥珀酸酐生成化合物夂化合物4為通式(I)化合物，其中R1代表 hoocch2ch2coo-，R2 代表 oh ；b.熊果酸、化合物3、4與2-氯乙醇反應，分別得到化合物J -7、J-7、4-7；熊果酸、化合物3與3-氯-丙二醇反應，分別得到化合物2-2、3-2 ；化合物4與3-氯-丙二醇反應得到化合物4-2-1、4-2-2 ；所述的化合物2-1、2-2、3-1、3-2、4-1、4-2-1、4-2-2均為通式(I)化合物；所述化合物 ，其中R1代表OH, R2如式(II)所示；所述化合物H，其中R1代表OH, R2如式(III)所示； 所述化合物其中R1代表AcO，R2如式(II)所示；所述化合物J-麼其中R1代表AcO，R2如 式(III)所示；所述化合物其中R1如式(IV)所示，R2如式(II)所示；所述化合物 其中R1代表如式(V)所示，R2代表如式(III)所示；所述化合物其中R1如式(VI)所 示，R2如式(III)所示。
4.按照權利要求3中的方法，其中特徵在於其具體反應步驟為a.IOg 20g熊果酸用4(T80ml吡啶溶解，溶液在_5 5°C下加入25 45ml酸酐後，在 1(T3(TC下反應纊12h，之後減壓蒸除溶劑，殘餘物用二氯甲烷完全溶解，並依次用稀鹽酸、 蒸餾水、飽和氯化鈉溶液洗滌，有機層用無水硫酸鈉除水2飛h後過濾，濾液於4(T50°C下減 壓蒸除溶劑後烘乾至恆重，所得粗產品用無水乙醇重結晶，得到化合物,3 ；b.2. 3g 6. 9g熊果酸分散於25(T750ml氯仿中，加入廣3g琥珀酸酐及0. θΓθ. 03g對 甲苯磺酸，在6(T70°C下反應24 36h，加入l(T30ml蒸餾水繼續回流0. 5 lh，冷卻至室溫，依 次用蒸餾水、飽和氯化鈉溶液洗滌，所得有機溶液用無水硫酸鈉除水2飛h後過濾，濾液於 4(T60°C下減壓蒸除溶劑後烘乾至恆重，所得粗產品為化合物4 ；c. 1. 9 4. Og熊果酸分散於10(T200ml丙酮中，加入6. 9 13. 8g碳酸鉀及1. 6 3. 3g 碘化鉀，攪拌6h以上，後加入2-氯乙醇廣2ml，快速攪拌使體系呈均勻懸濁液狀，回流反應 24^36h ；待反應完全後，減壓蒸除溶劑，加5(Tl00ml水充分攪拌，用鹽酸中和至pH中性，抽 濾得到粗產物，粗產物經快速矽膠柱層析純化，得到化合物2-1 ；1. 9^4. Og熊果酸分散於10(T200ml丙酮中，加入6. 9^13. Sg碳酸鉀及1. 6^3. 3g 碘化鉀，攪拌6h以上，後加入3-氯-丙二醇1. 5 3ml，快速攪拌使體系呈均勻懸濁液狀，回 流反應36、8h ；待反應完全後，減壓蒸除溶劑，加5(Tl00ml水充分攪拌，用鹽酸中和至pH 中性，抽濾得到粗產物，粗產物經快速矽膠柱層析純化，得到化合物2-2 ；d.2^4g化合物,3用丙酮完全溶解，加入6. 9^13. Sg碳酸鉀及1. 6^3. 3g碘化鉀，攪拌 6h以上，後加入2-氯乙醇廣2ml，快速攪拌使體系呈均勻懸濁液狀，回流反應24 36h ；反應 完全後，抽濾，濾餅用丙酮洗滌，合併洗液和濾液，減壓蒸除溶劑，加入5(Tl00ml水充分攪 拌，加入20(T400ml乙酸乙酯萃取，有機相依次經蒸餾水、飽和氯化鈉溶液洗滌，並經無水 硫酸鈉除水2飛h後過濾，濾液於4(T60°C下減壓蒸除溶劑後得無色透明膠狀物，經快速矽 膠柱層析純化，得到化合物；2^4g化合物J用丙酮完全溶解，加入6. 9^13. Sg碳酸鉀及1. 6^3. 3g碘化鉀，攪拌6h以 上，後加入3-氯-丙二醇1. 5 3ml，快速攪拌，回流反應24 36h ；反應完全後，抽濾，濾餅用 丙酮洗滌，合併洗液和濾液，減壓蒸除溶劑，加入5(Tl00ml水充分攪拌，加入20(T400ml乙 酸乙酯萃取，有機相依次經蒸餾水、飽和氯化鈉溶液洗滌，並經無水硫酸鈉除水2飛h後過 濾，濾液於4(T60°C下減壓蒸除溶劑後得無色透明膠狀物，經快速矽膠柱層析純化，得到化 合物e.2. 2、. 5 g化合物4用丙酮溶解，加入6.iTl3.8g碳酸鉀及1.6 3.3g碘化鉀，攪拌 6h以上，後加入2-氯乙醇2 4ml，快速攪拌使體系呈均勻懸濁液狀，回流反應24、8h ；反應 完全後，抽濾，濾餅用丙酮洗滌，合併洗液和濾液，減壓蒸除溶劑，加入5(Tl00ml水充分攪 拌，加入20(T400ml乙酸乙酯萃取，有機相依次經蒸餾水、飽和氯化鈉溶液洗滌，並經無水 硫酸鈉除水2飛h後過濾，濾液於4(T60°C下減壓蒸除溶劑後得淡黃色膠狀物，經快速矽膠 柱層析純化，得到化合物；2. 2^4. 5 g化合物4用丙酮溶解，加入6. 9^13. Sg碳酸鉀及1. 6^3. 3g碘化鉀，攪拌6h 以上，後加入3-氯-丙二醇3 5ml，快速攪拌使體系呈均勻懸濁液狀，回流反應24、8h ；反 應完全後，抽濾，濾餅用丙酮洗滌，合併洗液和濾液，減壓蒸除溶劑，加入5(Tl00ml水充分 攪拌，加入20(T400ml乙酸乙酯萃取，有機相依次經蒸餾水、飽和氯化鈉溶液洗滌，並經無 水硫酸鈉除水2飛h後過濾，濾液於(4(Γ60) ！下減壓蒸除溶劑後得淡黃色膠狀物，經快速矽膠柱層析純化，得到化合物4-2-1、4-2_2。
5.權利要求1所述的熊果酸化學修飾物多元醇單酯，其特徵在於具有抗腫瘤活性，可 用於治療腫瘤疾病藥物的製備。
全文摘要
本發明以熊果酸為母體化合物，通過與滷代多元醇反應，合成一系列具抗癌活性的熊果酸修飾物多元醇單酯。體外藥理試驗表明，熊果酸修飾物多元醇單酯對人肝癌HepG2、人神經母細胞瘤細胞SH-SY5Y、人結腸癌HT-29、人胃癌BGC-823及AGS均具有顯著的體外抑制能力。
文檔編號A61P35/00GK101928322SQ20101011592
公開日2010年12月29日 申請日期2010年3月2日 優先權日2010年3月2日
發明者孟春, 白鍇凱, 石賢愛, 郭養浩, 陳芬玲 申請人:福州大學