除蟲菌素衍生物的製作方法

2023-06-09 21:05:11 2

專利名稱：除蟲菌素衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有抗寄生蟲活性的除蟲菌素衍生物。
背景技術：
除蟲菌素是抗寄生蟲性的抗生物質，它是由除蟲鏈黴菌產生的抗生物質，已知主要有4種主要成分(A1a、A2a、B1a、B2a)，並已知其中除蟲菌素B1a顯示強的活性(特開平3-254678號公報)。
為了找到具有更優秀活性的除蟲菌素，到目前為止合成了各種衍生物。但是，很難說這些衍生物的抗寄生蟲活性是令人滿意的。
發明的公開本發明的目的是提供具有抗寄生蟲活性的除蟲菌素衍生物。
本發明者為了找出具有更高抗寄生蟲活性的除蟲菌素衍生物，以除蟲菌素B1a和除蟲菌素B2a為原料，合成了各種衍生物。結果，成功地得到下述通式(I)所示的抗寄生蟲活性高的衍生物，從而完成了本發明。
即，本發明提供了通式(I)所示的化合物或其鹽
式中， 表示-CH＝CH-、-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-、或-CH2-CH(R13)-，R1與4」位碳原子之間的 表示單鍵或雙鍵，R2與5位碳原子之間的 表示單鍵或雙鍵，1) 表示-CH＝CH-時，R1與4」位碳原子之間的 表示雙鍵，R1表示(R11)(R12)C[式中，R11表示取代或未取代的低級烷基，甲醯基，低級烷氧羰基(該低級烷氧羰基的烷基部分可被雜環取代)，-CH＝N-OR3(式中，R3表示氫原子或低級烷基)，低級烯氧羰基，-CH＝N-NH-CONH2，氰基，-COR4{式中，R4表示羥基或N(R5)(R6)(式中，R5和R6與相鄰的氮原子一起形成含氮的雜環基)}，低級烯氧羰基取代的乙烯基，-CO-S-CH2-CH2-NH-CO-Rx(式中，Rx表示低級烷基)，或-CH＝CH-COOH，R12表示氫原子，但當R11表示氰基時R12表示氫原子或低級烷基]，R2與5位碳原子之間的 是單鍵時，R2表示羥基、低級烷氧基或三低級烷基甲矽烷氧基，R2與5位碳原子之間的 是雙鍵時，R2與5位碳原子一起形成羰基或肟基{-C(＝NOH)}，2) 表示-CH2-C(＝O)-時，R1與4」位碳原子之間的 表示雙鍵，R1表示(R11a)(R12a)C[式中，R11a表示低級烷氧羰基(該低級烷氧羰基的烷基部分可被雜環取代)或-COOCH2CH＝CH2，R12a表示氫原子]，R2與5位碳原子之間的 表示單鍵，R2表示羥基、低級烷氧基或三低級烷基甲矽烷氧基，3) 表示-CH2-CH2-時，R1表示(R11b)(R12b)C[式中，R11b表示氰基，羧基或低級烯氧羰基，R12b表示氫原子]，或R1與4」位碳原子之間的 表示單鍵時，R1也可以表示羧甲基或氰基甲基，R2與5位碳原子之間的 表示單鍵，R2表示羥基、低級烷氧基或三低級烷基甲矽烷氧基，4) 表示-CH2-CH(R13)-時，R1與4」位碳原子之間的 表示雙鍵，R1表示(R11c)(R12c)C[式中，R11c表示氰基、羧基、低級烷氧羰基或低級烯氧基羰基，R12c表示氫原子]，R13表示羥基或低級烷基羰基氧基，R2與5位碳原子之間的 表示單鍵，R2表示羥基、低級烷氧基或三低級烷基甲矽烷氧基。
本發明的通式(I)中，優選 是-CH＝CH-的化合物或其鹽。
另外，本發明的通式(I)中，優選 表示-CH＝CH-，R11是取代或非取代的低級烷基、氰基、或-COR4(式中，R4定義同前)的化合物或其鹽。
另外，本發明的通式(I)中，優選R2是羥基或三低級烷基甲矽烷氧基的化合物或其鹽。
本發明的通式(I)中，優選 是-CH2-CH2-的化合物或其鹽。其中優選R11b是氰基或羧基的化合物或其鹽。
另一方面，本發明提供了含有上述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的鹽作為有效成分的藥物。這些藥物可作為抗寄生蟲劑對包括人在內的哺乳動物給藥。
另一方面，本發明提供了在製造上述藥物中上述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的鹽的應用，以及寄生蟲病的治療方法，該方法包括使用治療有效量的上述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的鹽對包括人在內的哺乳動物給藥。
實施發明的最佳方案下面，通式(I)所示化合物稱為化合物(I)。對於其他通式編號的化合物亦同樣處理。
本發明化合物(I)中， 表示-CH＝CH-、-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-、或-CH2-CH(R13)-(這些通式中，左側的碳原子表示X)。
本發明的化合物(I)中， 表示-CH＝CH-，且R2與5位碳原子之間的 表示單鍵時，R2表示羥基或三低級烷基甲矽烷氧基的化合物稱為化合物(Ia)， 表示-CH＝CH-，且R2與5位碳原子一起形成羰基或肟基的化合物稱為化合物(Ic)。
本發明的化合物(I)中， 表示-CH2-C(＝O)-，R2與5位碳原子之間的 表示單鍵，R2表示羥基或三低級烷基甲矽烷氧基的化合物稱為化合物(Ib)。
在本發明化合物(I)中，有時將 表示-CH2-CH2-，R2與5位碳原子之間的 表示單鍵，R2表示羥基或三低級烷基甲矽烷氧基的化合物特別稱為「雙氫除蟲菌素衍生物」。另外，在本說明書中，包括上述雙氫除蟲菌素衍生物稱為「除蟲菌素衍生物」。
本發明的化合物(I)中， 表示-CH2-CH(R13)-(R13表示羥基或低級烷基羰基氧基)，R2與5位碳原子之間的 表示單鍵，R2表示羥基或三低級烷基甲矽烷氧基的化合物稱為化合物(Id)。
在化合物(I)的各基團定義中，低級烷基可以是碳原子數1-8的直鏈、支鏈、環狀、或它們的組合的任意一種，優選碳原子數1-8的直鏈或支鏈烷基。作為低級烷基，可列舉的有，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基甲基、環丁基、戊基、己基、庚基、或辛基等。對於低級烷氧羰基、低級烷氧基、低級烷基羰基氧基或三低級烷基甲矽烷氧基等具有的低級烷基部分的官能團中的低級烷基部分，除非另有說明，與前述低級烷基定義相同。另外，三低級烷基甲矽烷氧基中的各低級烷基部分可以相同或不同。
作為低級烯氧羰基中的低級烯基部分，可列舉的有碳原子數2-6的直鏈或支鏈烯基，例如，包括乙烯基、烯丙基、甲基丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。對於烯基中存在的雙鍵的個數沒有特別的的限制，優選1個。
雜環基可以是芳香族雜環基或脂肪族雜環基任一種。作為芳香族雜環基，可列舉的有例如5元或6元單環芳香族雜環基(該單環芳香族雜環基含有至少一個選自氮原子，氧原子和硫原子的雜原子)，更具體地說，包括例如，吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡嗪基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，或噁唑基等。作為脂肪族雜環基，可列舉的有例如5元或6元單環脂肪族雜環基(該單環脂肪族雜環基含有至少一個選自氮原子，氧原子和硫原子的雜原子)，更具體地說，可列舉的有吡咯烷基，四氫呋喃基，或四氫吡喃基。
與相鄰的氮原子一起形成的含氮雜環基中，包括嗎啉代基，硫代嗎啉代基，哌啶子基，1-哌嗪基，或1-吡咯烷基等。
對於取代的烷基上的取代基的種類和個數沒有特別的限制，優選包括1-3個羥基，滷原子(本說明書中，滷原子可以是氟原子，氯原子，溴原子，或碘原子中任一個)，氨基，羥基氨基，單低級烷基氨基，單低級烷氧基氨基，烷醯基氨基，疊氮基，雜環基(作為雜環基可列舉的有前述雜環基和與相鄰氮原子一起形成的含氮雜環基)，低級烷醯氧基，雜環羰基氧基(雜環-C(＝O)-O-雜環部分與前述雜環基定義相同，雜環部分也可被滷原子或低級烷氧羰基取代)，或雜環氧基(四氫吡喃氧基等)等。
在取代的低級烷基上的取代基的定義中，單低級烷基氨基，單低級烷氧基氨基，烷醯基氨基，低級烷醯氧基，低級烷氧羰基中的低級烷基部分與前述低級烷基定義相同。
作為化合物(I)的鹽，包括酸加成鹽，金屬鹽，銨鹽，或有機胺加成鹽等。作為酸加成鹽，可列舉的有，鹽酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽等無機酸鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，或檸檬酸鹽等有機酸鹽。作為金屬鹽，可列舉的有，鈉鹽，鉀鹽等鹼金屬鹽，鎂鹽，鈣鹽等鹼土金屬鹽，鋁鹽，鋅鹽等，作為銨鹽，可列舉的有銨鹽或四甲基銨鹽，作為有機胺加成鹽，可列舉的有嗎啉或哌啶等的加成鹽。在使用化合物(I)的鹽作為本發明藥物的有效成分時，最好是使用生理上可接受的鹽。
下面對化合物(I)的製備方法進行說明。
本發明公開的除蟲菌素衍生物的原料除蟲菌素B1a和除蟲菌素B2a是從除蟲鏈黴菌的培養物中採集的化合物，是公知的化合物(特開平3-74397號公報，特開平3-254678號公報，美國專利第5,206,155號說明書等)。
在本發明中，合成化合物(Ia)的原料是5-O-三低級烷基甲矽烷基-4」-氧代除蟲菌素B1a(化合物(IIa))可使用除蟲菌素B1a為原料，按照特公平6-33273號公報中記載的方法或根據其衍變的方法合成。具體地說，將除蟲菌素B1a5位的羥基進行三低級烷基甲矽烷基化後，進行4」位羥基的氧化，可得到原料化合物(IIa)。作為特公平6-33273號公報中記載的方法以外的氧化方法的例子，可列舉的有，在乙酸異丙酯中，用苯基二氯磷酸酯(PhOPOCl2)/三乙胺(TEA)/二甲基亞碸(DMSO)氧化，在二氯甲烷中，在分子篩4A(MS4A)(モレキュラシ一ブス4A)共存下，用四丙基銨パ一ルテネ一ト(Pr4NRuO4)/4-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)氧化，或在二甲基亞碸中用三氧化硫/吡啶絡合物氧化等。
另外，合成化合物(Ib)的原料是5-O-三低級烷基甲矽烷基-4」，23-二氧代除蟲菌素B2a(化合物(IIb))可使用除蟲菌素B2a為原料，按照特開平3-74397號公報中記載的方法或根據其衍變的方法，得到5-O-三低級烷基甲矽烷基除蟲菌素B2a後，進行23位和4」位的氧化獲得。
另外，在下述製造方法中，定義的基團在實施方法的條件下變化，或不適於實施方法時，可使用有機化學合成中常用的保護基的引入和除去方法[例如，參照「Protective Groups in OganicSynthesis」，T.W.Greene著，(John WileySons Inc.)(1981)]，得到目的化合物。
製備方法1化合物(I)中， 是-CH＝CH-或-CH2-C(＝O)-，R1是可被雜環基取代的低級烷氧羰基亞甲基，低級烯氧羰基亞甲基，或氰基亞甲基，且R2是三低級烷基甲矽烷基氧基的化合物(化合物(IIIa)和化合物(IIIb))，可按照下列方法製備。
(式中，R11a表示R11定義中的可被雜環基取代的低級烷氧羰基，低級烯氧羰基，或氰基，R2a表示R2定義中的三低級烷基甲矽烷基氧基， 表示-CH＝CH-或-CH2-C(＝O)-)。
在惰性溶劑中，化合物(IIa)或化合物(IIb)與1-10當量的(RO)2P(O)CH2R11a(式中，R表示定義同前的低級烷基，R11a定義同前)所示化合物(IV)，在1-10當量的鹼存在下，在-78℃至所用溶劑沸點之間的溫度範圍內，反應1分鐘至24小時，可得到化合物(IIIa)或化合物(IIIb)。
作為惰性溶劑，可單獨或混合使用四氫呋喃，乙醚，苯，或甲苯，作為鹼，可列舉的有，叔丁醇鉀，氫化鈉，氫化鉀，六甲基二矽氮烷鋰，或二異丙基醯胺鋰等。
使用後述製備方法4得到的 是-CH＝CH-，R11是羧基，且R2是三低級烷基甲矽烷基氧基的化合物(化合物(VIIa))作為原料，可製備 是-CH＝CH-，R11是可被雜環基取代的低級烷氧羰基，且R2是三低級烷基甲矽烷氧基的化合物(化合物(IIIa))。
反應可在惰性溶劑中，使用相應的可被雜環基取代的低級醇，或相應的可被雜環基取代的低級醇的酯與化合物(VIIa)，在有或無鹼存在下，在0℃至所用溶劑沸點之間的溫度範圍內，反應1分鐘至3天製備。
作為惰性溶劑，可使用甲醇，乙醇，丙醇，叔丁醇等低級醇，四氫呋喃，乙醚，氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等。相應的可被雜環基取代的低級醇，或相應的可被雜環基取代的低級醇的酯也可作為上述惰性溶劑使用。
作為鹼，可使用N-乙基二異丙基胺，三乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等。
製備方法2化合物(I)中， 是-CH＝CH-，R11是羥甲基，且R2是三低級烷基甲矽烷基氧基的化合物(化合物(Va))，可按照下列方法製備。
(式中，R11a1表示R1a定義中的可被雜環基取代的低級烷氧羰基或低級烯氧羰基， 表示-CH＝CH-，R2a定義同前)。
將製備方法1得到的化合物中，R11a是可被雜環基取代的低級烷氧羰基或低級烯氧羰基， 是-CH＝CH-的化合物{化合物(IIIa1)}在惰性溶劑中，用1當量至過量的還原劑，在-78℃至所用溶劑沸點之間的溫度範圍內處理1分鐘至24小時，可得到化合物(Va)。
作為惰性溶劑，可單獨或混合使用甲醇，乙醇，水，四氫呋喃，乙醚，苯，甲苯，吡啶，己烷，二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等。作為還原劑，可列舉的有，硼氫化鈉，氫化鋁鋰，或氫化二異丙基鋁。
將上述得到的R11為羥甲基的化合物在惰性溶劑中，用滷化劑，在有或無鹼存在下，在-78℃至所用溶劑沸點之間的溫度範圍內處理1分鐘至24小時，可製備R11是滷甲基的化合物。
作為惰性溶劑，可單獨或混合使用二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，苯，乙醚，四氫呋喃等，作為滷化劑，可使用對甲苯磺醯氯，亞硫醯氯，亞硫醯溴等。作為鹼，可使用N-乙基二異丙基胺，三乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等。
進一步將R11是滷甲基的化合物與疊氮化試劑一起在惰性溶劑中，在-78℃至所用溶劑沸點之間的溫度範圍內反應1分鐘至24小時，按照常規方法還原，可製備R11是氨基甲基的化合物。
作為疊氮化試劑，可使用疊氮化鈉，疊氮化鉀。
作為惰性溶劑，可單獨或混合使用乙醚，四氫呋喃等。
製備方法3化合物(I)中， 是-CH＝CH-，R11是甲醯基，且R2是三低級烷基甲矽烷基氧基的化合物(化合物(VIa))，可按照下列方法製備。
(式中，R2a和 定義同前)。
將製備方法2得到的化合物(Va)，在惰性溶劑中，用1當量至過量的氧化劑，在-78℃至所用溶劑沸點之間的溫度範圍內處理1分鐘至24小時，可得到化合物(VIa)。
作為惰性溶劑，可單獨或混合使用水，四氫呋喃，乙醚，苯，己烷，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，或叔丁醇等。作為氧化劑，可列舉的有，吡啶鎓氯鉻酸鹽，吡啶鎓二鉻酸鹽，二氧化錳，或高錳酸鉀等。
另外，將在製備方法2中作為原料使用的化合物(IIIa1)的可被雜環基取代的低級烷氧羰基或低級烯氧羰基還原時的還原反應條件進行調節，可得到將可被雜環基取代的低級烷氧羰基或低級烯氧羰基轉化為甲醯基的化合物(VIa)。作為將化合物(IIIa1)還原，得到化合物(VIa)時所用的反應溶劑，還原劑，還原劑當量，反應時間和反應溫度可列舉製備方法2中所示的例子。
將上述得到的R11為甲醯基的化合物進行維悌希反應，可製備R11是乙烯基或取代的乙烯基的化合物(例如，R11是-CH＝CH-COOH的化合物)。
維悌希反應中使用的溶劑，反應溫度，試劑的當量，反應時間等與製備方法1中記載的相同。
製備方法4化合物(I)中， 是-CH＝CH-，R11是羧基，且R2是三低級烷基甲矽烷基氧基的化合物(化合物(VIIa))，可按照下列方法製備。
(式中，R2a和 定義同前)。
將製備方法2得到的化合物(Va)，在惰性溶劑中，用1當量至過量的氧化劑，在-78℃至所用溶劑沸點之間的溫度範圍內處理1分鐘至24小時，可得到化合物(VIa)。作為惰性溶劑，可單獨或混合使用水，四氫呋喃，乙醚，苯，己烷，氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，或叔丁醇等。作為氧化劑，可列舉的有，吡啶鎓二鉻酸鹽，吡啶鎓氯鉻酸鹽，瓊斯試劑，三氧化鉻，或高錳酸鉀等。
按照從化合物(Va)製備化合物(VIIa)的方法，將製備方法3得到的化合物(VIa)的甲醯基氧化，可得到化合物(VIIa)。
將製備方法1得到的化合物(IIIa)在惰性溶劑中，在1當量至過量的酸或鹼存在下進行水解可得到化合物(VIIa)。作為惰性溶劑，可列舉的有甲醇，乙醇，水，四氫呋喃，乙醚，或乙腈。作為酸，可列舉的有，鹽酸，硫酸或硝酸等。作為鹼，可列舉的有，氫氧化鈉，氫氧化鉀，或氫氧化鋰等。
將製備方法1得到化合物(IIIa)中，R11a是低級烯氧羰基的化合物在惰性溶劑中，用1當量至過量的還原劑，在鈀催化劑存在下，在-78℃至所用溶劑沸點之間的溫度範圍內處理1分鐘至24小時，可得到化合物(VIIa)。作為惰性溶劑，可列舉甲醇或乙醇等，作為還原劑，可列舉硼氫化鈉，甲酸，或肼等，作為鈀催化劑，可列舉四(三苯基膦)合鈀等。
將上述得到的R11為羧基的化合物進一步與HS-CH2-CH2-NH-CO-Rx(Rx定義同前)反應，可製備R11是-CO-S-CH2-CH2-NH-CO-Rx(Rx定義同前)的化合物。
從R11是羧基的化合物製備R11是-CO-S-CH2-CH2-NH-CO-Rx(Rx定義同前)的化合物時，通常在縮合劑和鹼存在下進行反應。
作為從R11是羧基的化合物製備R11是-CO-S-CH2-CH2-NH-CO-Rx(Rx定義同前)的化合物時所用的溶劑和鹼，可列舉後述製備方法9中化合物(VIIa)與化合物(XV)反應時的惰性溶劑和鹼。作為縮合劑，除了可使用後述製備方法9中化合物(VIIa)與化合物(XV)反應時的縮合劑外，也可使用苯並三唑-1-イロキシ三吡咯烷鏻六氟磷酸酯等。
從R11是羧基的化合物製備R11是-CO-S-CH2-CH2-NH-CO-Rx(Rx定義同前)的化合物時的反應時間，反應溫度，試劑的當量數等，可按照後述製備方法9中化合物(VIIa)與化合物(XV)反應的情況進行。
製備方法5化合物(I)中， 是-CH＝CH-，R11是低級烷醯氧甲基或雜環醯基氧甲基(雜環-C(＝O)-O-CH2-雜環部分與前述雜環基定義相同，可被滷原子或低級烷氧羰基取代)，且R2是三低級烷基甲矽烷基氧基的化合物(化合物(IXa))，可按照下列方法製備。

(式中，R7表示低級烷基或雜環基(該雜環基可被滷原子或低級烷氧羰基取代)，R2a和 定義同前。R7定義中的低級烷基，雜環基，滷原子和低級烷氧羰基分別定義同前)。
將製備方法2得到的化合物(Va)在惰性溶劑中，與1當量至過量的R7COCl(式中，R7定義同前)所示化合物(VIIIa)，在有或無1當量至過量的鹼存在下，在-78℃至所用溶劑沸點之間的溫度範圍內反應1分鐘至24小時，可得到化合物(IXa)。作為惰性溶劑，可列舉氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，或吡啶等。作為鹼，可列舉三乙胺，二異丙基乙基胺，吡啶，或二甲基氨基吡啶等。
將化合物(Va)在惰性溶劑中，與1當量至過量的(R7CO)2O(式中，R7定義同前)所示化合物(VIIIb)，在有或無1當量至過量的鹼存在下，在-78℃至所用溶劑沸點之間的溫度範圍內反應1分鐘至24小時，可得到目的化合物(IXa)。作為所用的惰性溶劑和鹼，可列舉化合物(Va)與化合物(VIIIa)反應時的同樣的物質。
將化合物(Va)在惰性溶劑中，與1當量至過量R7COOH(式中，R7定義同前)所示化合物(VIIIc)，在有或無1當量至過量的鹼存在下，在1當量～過剩量縮合劑的存在下，在-78℃至所用溶劑沸點之間的溫度範圍內反應1分鐘至24小時，可得到目的化合物(IXa)。作為所用的惰性溶劑和鹼，可列舉化合物(Va)與化合物(VIIIa)反應時的同樣的物質。作為縮合劑，可列舉1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(WSCI)鹽酸鹽，1，3-二環碳化二亞胺(ジシクロカルボジイミド)等。
製備方法6化合物(I)中， 是-CH＝CH-，R11是-CH＝N-OR3(式中，R3定義同前)或-CH＝N-NH-CONH2，且R2是三低級烷基甲矽烷基氧基的化合物(化合物(XIa))，可使用製備方法3得到的化合物(VIa)作為原料，按照下列方法製備。
{式中，R9表示OR3(式中，R3定義同前)或NH-CONH2，R2a和 定義同前}。
將化合物(VIa)在惰性溶劑中，在有或無1當量至過量的鹼存在下，與1當量至過量的H2N-OR3(式中，R3定義同前)所示化合物(X)或其鹽(作為鹽可列舉定義同前的酸加成鹽)，或1當量至過量的氨基脲或其鹽(作為鹽可列舉定義同前的酸加成鹽)在-78℃至所用溶劑沸點之間的溫度範圍內反應1分鐘至24小時，可得到化合物(XIa)。作為惰性溶劑，可列舉甲醇或乙醇等。作為鹼，可列舉吡啶，三乙胺，或二甲基氨基吡啶等。
通過將上述R11是-CH＝N-OR3的化合物還原可製備R11是-CH-NH-OR3的化合物。還原，例如可在二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃等惰性溶劑中使用氫化二異丁基鋁等還原試劑進行。
製備方法7化合物(I)中， 是-CH＝CH-，R11是四氫吡喃氧甲基，且R2是三低級烷基甲矽烷基氧基的化合物(化合物(XIIa))，可使用製備方法2得到的化合物(Va)，按照下列方法製備。

(式中，R2a和 定義同前)。
將製備方法2得到的化合物(Va)在惰性溶劑中，在酸催化劑存在下，與1當量至過量的二氫吡喃反應，可得到化合物(XIIa)。作為酸催化劑，可列舉鹽酸，對甲苯磺酸，或吡啶鎓對甲苯磺酸等。作為惰性溶劑，可列舉氯仿或二氯甲烷等。
製備方法8化合物(I)中， 是-CH＝CH-，R11是氨基甲基或甲基氨基甲基，且R2是三低級烷基甲矽烷基的化合物(化合物(XIIIa))，可使用製備方法3得到的化合物(VIa)作為原料，按照下列方法製備。
(式中，R10表示氫原子或甲基，R2a和 定義同前)。
將化合物(VIa)在惰性溶劑中，在催化量至過量的金屬鹽存在下，與1當量至過量的六甲基二矽氮烷在-78℃至所用溶劑沸點之間的溫度範圍內反應1分鐘至24小時後，加入1當量至過量的還原劑，可得到化合物(XIIa)中R10是氫的化合物。
作為惰性溶劑，可列舉乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸異丙酯，甲醇，或乙醇等。作為金屬鹽，可列舉氯化鋅等。作為還原劑，可列舉硼氫化鈉，甲酸，氫氣，或氫化鋁鋰等。
上述製備方法8中，使用七甲基二矽氮烷代替六甲基二矽氮烷，可得到化合物(XIIIa)中R10是甲基的化合物。
製備方法9化合物(I)中， 是-CH＝CH-，R11是CONR5R6(式中，R5，R6分別定義同前)，且R2是三低級烷基甲矽烷基氧基的化合物(化合物(XIVa))，可使用製備方法4得到的化合物(VIIa)作為原料，按照下列方法製備。
{式中，R31表示NR5R6(式中，R5，R6分別定義同前)，R2a和 分別定義同前}。
將化合物(VIIa)在惰性溶劑中，在1當量至過量的鹼和縮合劑存在下，與1當量至過量的R31H(式中，R11定義同前)所示化合物(XV)在-78℃至所用溶劑沸點之間的溫度範圍內反應1分鐘至24小時，可得到化合物(XIVa)。
作為惰性溶劑，可列舉氯仿，二氯甲烷，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸異丙酯，甲醇或乙醇等。作為縮合劑，可列舉1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(WSCI)鹽酸鹽，1，3-二環碳化二亞胺等。作為鹼，可列舉三乙胺，二異丙基乙基胺，二甲基氨基吡啶，或吡啶等。
另外，將化合物(VIIa)在有或無惰性溶劑存在下，從冰冷卻至所用溶劑沸點(不用溶劑時，至所用氯化劑的沸點)之間的溫度範圍內，通過氯化劑引入相應的醯氯化物，在惰性溶劑中，從冰冷卻至所用溶劑沸點之間的溫度範圍內，在鹼存在下與R31H(式中，R31定義同前)所示化合物(XV)反應，可得到化合物(XIVa)。作為氯化劑，可列舉氯氧化磷，五氯化磷，三氯化磷，亞硫醯氯，或亞硫醯溴等。作為氯化時的惰性溶劑，可列舉氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，或苯等。作為進行縮合反應時的惰性溶劑，可列舉，氯仿，二氯甲烷，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸異丙酯，四氫呋喃，甲醇或乙醇等。作為鹼可列舉三乙胺，二異丙基乙基胺，二甲基氨基吡啶，或吡啶等。
製備方法10通過將製備方法1-9中得到的化合物的5位進行脫保護反應，可得到化合物(I)中， 是-CH＝CH-或-CH2-C(＝O)-，R2是羥基的化合物(化合物(XVIa)和化合物(XVIb))。
(式中，R1，R2a和 分別定義同前)。
將製備方法1-9得到的化合物在惰性溶劑中，用催化量至溶劑量的脫甲矽烷基化試劑，在-78℃至所用溶劑沸點之間的溫度範圍內處理1分鐘至24小時，可得到化合物(XVIa)和化合物(XVIb)。
作為惰性溶劑，可單獨或混合使用四氫呋喃，乙醚，苯，甲苯，吡啶，或乙酸異丙酯等。作為脫甲矽烷基化試劑，可列舉氟化氫，鹽酸，溴化氫，硫酸，或氟化氫吡啶絡合物等。
另外，5位的三低級烷基甲矽烷基氧基也可在其它部位的官能基進行轉化的反應條件下轉化為羥基。
製備方法11通過將製備方法10得到的化合物(XVIa)中， 是-CH＝CH-的化合物(XVIaa)氧化，可得到化合物(I)中R2與5位碳原子一起表示羰基的化合物(Ic)。
(式中，R1定義同前)。
將化合物(XVIaa)在惰性溶劑中，在-78℃至所用溶劑沸點之間的溫度範圍內，用1當量至過量的氧化劑處理，可製備化合物(Ic)。
反應通常用1分鐘至2天完成。
作為惰性溶劑，可列舉氯仿，二氯甲烷，或1，2-二氯乙烷等，作為氧化劑，可列舉二氧化錳，吡啶鎓氯鉻酸鹽，三氧化鉻，或吡啶鎓二鉻酸鹽等。
進一步將所得化合物(Ic)與羥胺或其鹽(作為鹽可列舉定義同前的酸加成鹽)反應，可得到R2與5位碳原子一起形成肟基的化合物。
化合物(Ic)與羥胺或其鹽的反應，可在惰性溶劑中，有或無鹼存在下，-78℃至所用溶劑沸點之間的溫度範圍內進行。羥胺或其鹽以及鹼可使用1當量至過量，反應通常用1分鐘至2天完成。
作為惰性溶劑，可列舉甲醇，乙醇，丙醇等低級烷醇類，乙醚，四氫呋喃等醚類，氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等滷代烴類等。
作為鹼，可列舉吡啶，2，6-二甲基吡啶，二甲基氨基吡啶，三乙胺，二異丙基乙基胺等。
製備方法1222-23位的雙鍵被還原的化合物(雙氫除蟲菌素衍生物，化合物(B1))可按照下列方法製備。
使用公知化合物，或按照公知方法可製造的雙氫除蟲菌素衍生物」(A1)作為原料，按照常規方法進行4」位的氧化，可得到相應的羰基化合物。使用該化合物，按照製備方法1中記載的方法，與(RO)2P(O)CH2R11b1(式中，R定義同前，R11b1表示氰基或低級烯氧羰基)所示化合物反應，可得到化合物(B1)。
可使用化合物(B1)中R11b是氰基或低級烯氧羰基等化合物作為原料，按照製備方法4進行反應，可製備化合物(B1)中R11b是羧基的化合物。
將按照製備方法1得到的R11是氰基的化合物或按照製備方法4得到的R11是羧基的化合物在苯等溶劑中，在三苯基膦氯化銠等催化劑存在下，在氫，甲酸銨等氫源存在下，從0℃至所用溶劑沸點之間的溫度範圍內，催化還原1分鐘至100小時，可製備R1是氰基甲基或羧甲基，且 是-CH2-CH2-的化合物。
該化合物5位羥基的脫保護可按照製備方法10中記載的方法進行。
製備方法13通過將除蟲菌素B2a衍生物(化合物(C))用適當的氧化試劑處理，可製備只有4」位的羥基被氧化為相應的羰基的化合物(化合物(D))，或4」位羥基和23位羥基分別被氧化為相應的羰基的化合物(化合物(E))。
(式中，R2a定義同前)。
將所得只有4」位羧基氧化為相應的羰基的化合物(D)按照製備方法1或製備方法4進行同樣地處理，可製備R11是氰基或羧基的化合物。
這些化合物5位羥基的脫保護可按照製備方法10中記載的方法進行。
製備方法14化合物(I)中， 是-CH2-CH(OH)-，R11c是氰基，低級烷氧羰基，或低級烯氧羰基等化合物(F)，可使用製備方法13得到的化合物(D)作為原料，按照製備方法1的同樣方法製備。
製備方法15化合物(I)中， 是-CH2-CH(R13a)-(式中，R13a表示低級烷基羰基氧基。這裡，低級烷基羰基氧基的定義同前)，R11c是氰基，低級烷氧羰基，或低級烯氧羰基的化合物(G)，可使用製備方法14得到的化合物(F)作為原料，使用製備方法5的同樣方法(羥基的低級烷醯基化)製備。
製備方法16化合物(I)中， 是-CH2-CH(R13)-(式中，R13定義同前)，R11c是羧基的化合物(H)，可通過 是-CH2-CH(R13)-(式中，R13定義同前)，R11c是氰基，低級烷氧羰基，或低級烯氧羰基的化合物(化合物(F)或化合物(G))按照常規方法水解製備。
上述記載的方法是作為化合物(I)製造方法的代表例列出的。化合物(I)的製備方法並不限於此。對於本領域技術人員很容易理解使用其它方法也可製備本發明化合物，以及將上述說明的方法進行適當的組合，或根據需要進行適當的修飾或改變進行實施也可得到化合物(I)。
另外，通過有機合成化學領域中常用的官能基轉化法進行適當的組合，也可得到化合物(I)。例如，R2是甲氧基的化合物可用常規方法將R2是羥基的相應化合物的羥基進行甲基化製備。同樣地，R2是低級烷氧基的化合物可通過烷基化製備。官能基轉化時，根據需要，可用有機合成化學領域中常用的保護基的引入和除去方法[例如，參照「Protective Groups in Organic Synthesis」，T.W.Greene著，(John Wiley Sons Inc.)(1981)]，通過對適當的官能基進行保護，可有效地進行所期望的官能基的轉化。
另外，由於上述製備方法的具體例以及其它的製備方法記錄在實施例中，本領域技術人員參照上述一般說明和實施例的具體說明，適當選擇反應原料，反應試劑，反應條件等，根據需要進行適當的改變和修飾，可製造通式(I)中包含的任一化合物。
上述製備方法中的目的化合物的純化，可使用有機合成化學中常用的方法進行適當組合，例如，過濾，萃取，洗淨，乾燥，濃縮，結晶，各種色譜等。另外，中間體也可不純化進行下一步反應。
化合物(I)中，存在位置異構體，幾何異構體，互變異構體，或光學異構體，本發明包括所有可能的異構體以及該異構體以任何比例的混合物。另外，本說明書中，在形成雙鍵的碳原子上的取代官能基的鍵用波浪線表示時，是指可以是該化合物的E體，Z體，或它們的混合物中任一種。
想得到化合物(I)的鹽時，在化合物(I)以鹽的形式獲得時，原樣純化即可，另外，以游離形式得到時，使之在適當的溶劑中溶解或懸浮，加入酸或鹼形成鹽，然後分離，純化即可。另外，化合物(I)及其鹽會以與水或各種溶劑的加合物(水合物或溶劑化物)形式存在，本發明也包括這些加合物。另外，本發明也包括任意的結晶形式。
按照本發明得到的化合物(I)的具體例如表1-表8所示，但本發明並不限於這些例子。表中，OTBDMS表示叔丁基二甲基甲矽烷基氧(OSi(CH3)2C(CH3)3)。另外，表中，(a)和(b)表示由於肟部分的羥基而存在2個異構體(化合物9和化合物10、化合物12和化合物13)或由於4」位的環外亞甲基(エキソメチレン)存在2個異構體(化合物18和化合物19)，用(a)標記的異構體表示在薄層色譜中其Rf值大的(極性低的)異構體。用(b)標記的異構體表示在薄層色譜中其Rf值小的(極性高的)異構體。另外，作為薄層色譜的洗脫溶劑可用下列任一一種溶劑。
甲苯/丙酮＝4/1甲苯/乙酸乙酯＝6/1
表1 化合物序號R11R21 CO2CH2CH3OTBDMS2 CO2CH2CH3OH3 CH2OH OTBDMS4 CH2OH OH5 CHOOTBDMS6 CO2CH3OTBDMS7 CO2CH3OH8 CHOOH9 CH＝N-OH(a)OH10CH＝N-OH(b)OH
表1(續)化合物序號 R11R211 CH2NHCH3OH12 CH＝N-OCH3(a) OH13 CH＝N-OCH3(b) OH14 CH2NH2OTBDMS15 CN(a) OTBDMS16 OTBDMS17 OTBDMS18 CO2CH2CH＝CH2(a) OTBDMS19 CO2CH2CH＝CH2(b) OTBDMS20 CO2CH2CH＝CH2OH
表1(續)化合物序號 R11R221OH22 CH＝N-NHCONH2OH23 CNOH24 COOH OTBDMS25 COOH OH26OH27 OH28 OTBDMS29 CN(b) OTBDMS30 OH
表1(續)化合物序號 R11R231 OH32 CH2OCOCH3OTBDMS33 OTBDMS34 OH35 OTBDMS36 OH37OH
表2 化合物序號 R1138 CHO39 CH2OH
表3 化合物序號 R11aR240 CO2CH3OTBDMS41 CO2CH3OH
表4 化合物序號R2R2342OTBDMSOH43OTBDMS＝O
表5 化合物序號 R11cR2R2344 CO2CH3OTBDMS ＝O45 CO2CH3OH ＝O46 CO2CH2CH＝CH2OTBDMS ＝O47 COOHOH OH48 CN OH OH49 CN OH OCOCH350 CO2CH2CH＝CH2OTBDMS OH51 COOHOTBDMS OH52 COOHOH OCOCH378 CO2CH3OH OH
表6 化合物序號 R11R253 ＝O54 CN ＝O55 56 CN 57 COOH＝O58 COOH61 COOtBu OTBDMS63 COOtBu OH
表6(續)化合物序號 R11R265 CH＝CHCO2CH2CH＝CH2OTBDMS66 CH＝CHCOOH OH67 OTBDMS68 OH69 CH2NHOCH3OH70 CH2Cl OTBDMS71 CH2Cl OH72 CH2NH2OTBDMS73 CH2NH2OH74 OH75OH76 OH77 CH2NHCOCH3OH
表7 化合物序號＝R21R259 OTBDMS6O OTBDMS62 OH64 OH
表8 化合物序號 R1R279 OHOTBDMS80 ＝O OTBDMS81 ＝CHCO2CH2CH＝CH2OTBDMS82 ＝CHCO2CH2CH＝CH2OTBDMS83 ＝CHCNOTBDMS84 ＝CHCNOTBDMS85 ＝CHCOOH OH86 ＝CHCNOH87 CH2COOH OH88 CH2CNOH
作為本發明藥物的有效成分，可從游離形式的化合物以及其生理上可接受的鹽，以及它們的水合物和溶劑化物中選擇1種或2種以上物質使用。也可使用異構體的任意比例的混合物或純粹形式的異構體。本發明提供的藥物通常為含有1或2種以上的製劑用添加劑和作為有效成分的上述物質的藥物組合物形式。對於給藥形式沒有特別的限制，可使用片劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、散劑等經口服給藥，或用注射、直腸內給藥、經黏膜給藥等手段不通過口服給藥。適於口服給藥或非口服給藥的製劑形式是本領域技術人員公知的，本領域技術人員可適當選擇適於該製劑製造的製劑用添加劑。
本發明的藥物適用於各種寄生蟲症，對於寄生蟲的種類沒有特別的限制。另外，本發明的藥物對於人或人以外的哺乳動物都適用。在對人以外的哺乳動物適用時可以藥物組合物的形式給藥，或將藥物組合物或上述有效成分本身分別混合在飼料中給藥。本發明化合物作為綠豆繩、蟑螂、跳蚤等害蟲驅蟲劑等農藥也是適用的。
實施例下面，通過實施例對本發明進一步具體地說明，但本發明的範圍並不限於這些實施例。
實施例中記載的儀器數據用下列儀器測定。另外，化合物序號和結構如上述表1至表8中的記載。
IRHoriba FT-210NMRJEOL(日本電子)JMN-EX270MSJEOL(日本電子)JMS-AX505下列實施例中所用的溶劑A是將氟化氫吡啶絡合物(10ml)，吡啶(6ml)和四氫呋喃(12ml)混合在聚丙烯容器中，-10℃以下保存的溶液。
另外，下列實施例所用原料化合物中，5-叔丁基二甲基甲矽烷氧基除蟲菌素B2a(5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基除蟲菌素B2a)在Tereahedron Letters，Vol.31，pp.3625-2528(1990)和J.Med.Chem.，Vol.25，pp.658-663(1982)中有記載，5-叔丁基二甲基甲矽烷基氧-7-三甲基甲矽烷氧基除蟲菌素B1a在美國專利4,895,837的說明書中有記載。
參考例15-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-4」，23-二氧代除蟲菌素B2a(化合物a)的製備將5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基除蟲菌素B2a(1.12g)溶解於乙酸異丙酯(3.5ml)中，在-30℃氮氣氛圍下加入二甲基亞碸(DMSO，0.65ml)和三乙胺(1.5ml)。進一步慢慢滴加入苯基磷酸二氯化物(0.6ml)溶解於乙酸異丙酯(1.5ml)中形成的溶液，在-20℃以下的氮氣氛圍下攪拌1小時30分鐘。
接著，加入1％磷酸水溶液後，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸除溶劑，得到粗產物。所得粗產物用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑；己烷/乙酸乙酯＝4/1～2/1)，得到化合物a(610mg，收率55％)。
HR-FAB-MS計算值；C54H84O15Si[M+Na]+1023.5477，實測值；1023.5507IR(KBr)λmaxcm-13469，2962，2933，1739，1724，1452，1124，1054，1006，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.76(1H，m)，5.70(2H，m)，5.48(1H，s)，5.30(1H，s)，5.26(1H，m)，4.90(1H，t，J＝7.3Hz)，4.73(1H，d，J＝3.3Hz)，4.64(1H，d，J＝15.8Hz)，4.53(1H，d，J＝16.1Hz)，4.38(2H，m)，4.15(1H，m)，3.98(1H，s)，3.89(1H，br.s)，3.77(1H，d，J＝5.6Hz)，3.46(3H，s)，3.39(3H，s)，3.28(1H，t，J＝8.9Hz)，1.76(3H，s)，1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，0.09(6H，s)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)206.9，205.8，173.7，140.1，137.5，137.3，135.4，124.8，119.2，117.6，117.1，100.5，97.9，94.7，81.7，81.0，80.2，80.0，79.0，77.9，76.4，70.6，69.3，68.1，67.7，67.6，66，8，60.3，58.2，56.3，51.3，46.3，45.6，40.3，39.4，39.3，35.9，35.8，34.4，33.7，27.2，25.7，25.7，25.7，20.2，19.9，18.3，15.0，13.8，12.3，11.5，8.6，-4.7，-5.0實施例1化合物1的製備向六甲基二矽氮烷鋰的1.0mol/L四氫呋喃溶液(0.5ml)中加入二乙基膦醯乙酸乙酯(0.1ml)，在冰冷卻下(0℃)攪拌30分鐘。之後，加入下式所示的5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-4」-氧代除蟲菌素B1a(235mg)溶解在四氫呋喃(0.8ml)中的物質，在室溫攪拌4小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，之後減壓蒸除溶劑，得到粗產物。將所得粗產物用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝8/1～4/1～2/1～1/1，梯度洗脫)，得到化合物1(72mg，收率29％)。
HR-FAB-MS計算值；C58H90O15Si[M+Na]+1077.5946，實測值；1077.59471H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.82(1H，s)，5.73(3H，m)，5.53(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.43(1H，m)，5.33(1H，m)，5.31(1H，d，J＝7.7Hz)，5.13(1H，s)，4.98(1H，m)，4.75(1H，d，J＝2.9Hz)，4.67(1H，d，J＝14.8Hz)，4.56(1H，d，J＝14.8Hz)，4.48(1H，m)，4.40(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，3.91(1H，s)，3.44(3H，s)，3.36(3H，s)，1.77(3H，s)，0.91(9H，s)，0.11(6H，s)實施例2化合物2的製備將實施例1得到的化合物1(50mg)溶解在四氫呋喃(1.5ml)中，加入溶液A(0.2ml)，在室溫攪拌一夜。在冰浴中加入吡啶，加入碳酸氫鈉水溶液中和後，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥，然後減壓蒸除溶劑得到粗產物。所得粗產物用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/2-丙醇＝85/15～4/1～3/1，梯度洗脫)，得到化合物2(27mg，收率62％)。
HR-FAB-MS計算值；C52H76O15[M+Na]+963.5081，實測值；963.5082IR(KBr)λmaxcm-13482，2969，2933，1720，1654，1457，1382，1159，1120，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.82(1H，s)，5.73(3H，m)，5.53(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.40(3H，m)，5.13(1H，s)，4.98(1H，m)，4.75(1H，d，J＝2.9Hz)，4.46(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，4.01(1H，s)，3.44(3H，s)，3.35(3H，s)，1.85(3H，s)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，165.8，156.4，139.5，138.1，137.9，136.3，135.1，127.7，124.6，120.4，118.2，118.0，117.1，96.2，95.7，95.0，81.9，80.3，80.2，79.0，78.9，74.8，70.1，68.4，68.3，68.3，68.1，67.7，67.4，60.3，57.1，56.4，45.6，40.4，39.7，36.6，35.1，34.7，34.2，33.4，30.5，27.5，20.1，19.9，19.3，17.9，16.3，15.0，14.2，12.9，12.0實施例3化合物3的製備將實施例6得到的化合物6(164mg)溶解在二氯甲烷(1.5ml)中，在-78℃滴加入氫化二異丁基鋁的0.10ml/L四氫呋喃溶液(0.55ml)，在該溫度攪拌2小時。加入甲醇，使過量的試劑失活後，加入硅藻土和硫酸鈉·10水合物，在室溫攪拌30分鐘。過濾，殘渣用乙酸乙酯洗淨，合併有機層減壓濃縮得到粗產物。將所得粗產物用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑二氯甲烷/四氫呋喃＝20/1～10/1～6/1，梯度洗脫)，得到化合物3(132mg，收率83％)。
HR-FAB-MS計算值；C56H88O14Si[M+Na]+1035.5840，實測值；1035.5841IR(KBr)λmaxcm-13477，2962，2931，1735，1718，1459，1380，1160，1124，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.70(5H，m)，5.51(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.36(3H，m)，4.97(1H，m)，4.73(1H，d，J＝3.3Hz)，4.58(2H，q，J＝4.8Hz)，4.39(2H，m)，4.27(3H，m)，3.93(1H，s)，3.45(3H，s)，3.38(3H，s)，1.78(3H，s)，1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，1.22(3H，d，J＝6.3Hz)，1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，0.89(9H，s)，0.10(6H，s)實施例4化合物4的製備將實施例3得到的化合物3(87mg)溶解在四氫呋喃(1ml)中，加入溶液A(1ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到化合物4(49mg，收率46％)。
HR-FAB-MS計算值；C50H74O14[M+Na]+921.4976，實測值；921.4922IR(KBr)λmaxcm-13465，2967，2933，1735，1718， 1457，1378，1180，1118，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.88(1H，m)，5.73(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.37(3H，m)，4.98(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，s)，3.45(3H，s)，3.36(3H，s)，1.86(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝5.9Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，141.6，139.5，138.1，137.9，136.3，135.1，127.7，125.9，124.7，120.4，118.3，118.0，96.7，95.7，95.0，81.9，80.4，79.9，79.0，74.9，73.2，68.4，68.3，68.3，67.7，67.5，67.1，58.4，56.9，55.8，45.7，40.4，39.8，36.6，35.1，34.7，34.2，33.2，30.6，27.5，20.2，19.9，18.2，18.0，16.4，15.1，12.9，12.0(由於與其它峰重疊，有一個峰觀測不到)實施例5化合物5的製備將實施例3得到的化合物3(791mg)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入二氧化錳(0.8g)，攪拌一夜。將反應液用乙醚稀釋後，通過乾燥矽膠柱，進一步用乙醚將矽膠柱洗淨。將所得乙醚溶液減壓濃縮，得到粗產物。將所得粗產物用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝4/1～2/1～1/1梯度洗脫)，得到化合物5(628mg，收率80％)。
HR-FAB-MS計算值；C56H86O14Si[M+Na]+1033.5684，實測值；1033.5740IR(KBr)λmaxcm-13444，2962，2933，1727，1660，1461，1384，1160，1124，1008，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)10.3(1H，d，J＝7.3Hz)，5.90(1H，d，J＝7.3Hz)，5.74(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.48(1H，m)，5.33(2H，m)，4.99(1H，m)，4.78(1H，s)，4.43(1H，br.s)，4.13(1H，s)，3.45(3H，s)，3.44(3H，s)，3.31(1H，t，J＝9.2Hz)，2.03(1H，m)，1.79(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，0.13(6H，s)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)193.7，174.1，158.7，140.2，137.5，137.4，136.2，135.1，127.7，125.1，124.8，119.2，118.3，117.1，97.3，95.7，95.0，82.0，80.5，80.2，80.0，79.1，75.2，74.8，69.4，68.4，68.3，67.9，67.2，67.0，56.7，56.4，45.7，40.4，39.6，36.5，36.4，35.1，34.6，34.2，30.5，27.5，25.8，25.8，25.8，20.3，20.0，18.4，18.1，17.6，16.3，15.1，12.9，12.0，-4.6，-4.9實施例6化合物6的製備向六甲基二矽氮烷鋰的1.0mol/L四氫呋喃溶液(0.55ml)中加入二乙基膦醯乙酸甲酯(0.11ml)，在冰冷卻下(0℃)攪拌30分鐘。之後，加入5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-4」-氧代除蟲菌素B1a(464mg)溶解在四氫呋喃(1.4ml)中的物質，在室溫攪拌4小時。之後，與實施例1同樣地進行處理、純化，得到化合物6(402mg，收率82％)。
HR-FAB-MS計算值；C57H88O15Si[M+Na]+1063.5790，實測值；1063.5840IR(KBr)λmaxcm-13444，2962，2933，1727，1660，1461，1384，1160，1124，1008，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.84(1H，s)，5.72(3H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.44(1H，t，J＝7.2Hz)，5.35(1H，m)，5.32(1H，s)，5.13(1H，s)，4.98(1H，m)，4.76(1H，s)，4.52(2H，q，J＝4.9Hz)，4.45(2H，m)，3.72(3H，s)，3.45(3H，s)，3.37(3H，s)，1.78(3H，s)，1.49(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(9H，s)，0.13(6H，s)實施例7化合物7的製備將實施例6得到的化合物6(67mg)溶解在四氫呋喃(2ml)中，加入溶液A(0.3ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到化合物7(41mg，收率67％)。
HR-FAB-MS計算值；C51H74O15[M+Na]+949.4925，實測值；949.4955IR(KBr)λmaxcm-13446，2967，2933，1724，1456，1382，1159，1120，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.77(5H，m)，5.53(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.40(3H，m)，5.12(1H，s)，4.98(1H，m)，4.75(1H，d，J＝3.9Hz)，4.66(2H，s)，4.48(1H，m)，4.28(1H，br.s)，3.71(3H，s)，3.45(3H，s)，3.36(3H，s)，1.85(3H，s)，1.47(3H，s)，1.40(3H，d，J＝7.6Hz)，1.23(3H，d，J＝5.9Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，166.2，156.8，139.5，138.0，137.9，136.2，135.1，127.7，124.6，120.4，118.2，118.0，116.6，96.1，95.7，95.0，81.9，80.3，80.2，79.0，78.9，74.8，70.2，68.4，68.3，68.3，68.1，67.7，67.4，57.1，56.5，51.3，45.6，40.4，39.7，36.6，35.1，34.7，34.2，33.4，30.5，27.4，20.1，19.9，19.3，17.9，16.3，15.0，13.0，12.0實施例8化合物8的製備將實施例5得到的化合物5(93mg)溶解在四氫呋喃(1ml)中，加入溶液A(1ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到化合物8(62mg，收率75％)。
HR-FAB-MS計算值；C50H72O14[M+Na]+919.4819，實測值；919.4821IR(KBr)λmaxcm-13453，2967，2933，1723，1673，1456，1378，1160，1118，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)10.36(1H，d，J＝7.6Hz)，5.90(1H，d，J＝7.6Hz)，5.86(1H，m)，5.74(3H，m)，5.53(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.48(1H，m)，5.41(2H，m)，4.98(1H，m)，4.78(1H，br.s)，4.68(1H，s)，4.53(2H，m)，4.29(1H，br.s)，3.45(3H，s)，3.43(3H，s)，2.02(1H，m)，1.87(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.9Hz)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)193.6，173.7，158.7，139.6，138.0，138.0，136.2，135.1，127.7，125.1，124.7，120.4，118.3，118.0，97.3，95.7，95.0，82.0，80.5，80.4，79.1，75.2，74.9，68.4，68.3，68.3，67.7，67.3，67.2，67.1，56.7，56.4，45.7，40.4，39.7，36.6，36.4，35.1，34.6，34.2，30.5，27.5，20.2，19.9，18.1，17.7，16.3，15.1，12.9，12.0實施例9化合物9和化合物10的製備將實施例5得到的化合物5(103mg)溶解在乙醇(0.3ml)中，向其中加入羥胺鹽酸鹽(21mg)和吡啶(0.5ml)，在室溫攪拌1小時。向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產物。
將所得粗產物溶解在四氫呋喃(1ml)中，加入溶液A(0.5ml)，在室溫攪拌一夜。向反應液中加入吡啶和碳酸氫鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑得到粗產物。將所得粗產物用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑甲苯/丙酮＝10/1～5/1梯度洗脫)，得到化合物9和化合物10的混合物(81mg，收率69％)。
化合物9和化合物10是由於肟羥基引起的異構體，將混合物用薄層色譜分離(洗脫溶劑甲苯/丙酮＝4/1)，分別得到化合物9(Rf值0.33、45mg)和化合物10(Rf值0.23、30mg)。
化合物9HR-FAB-MS計算值；C50H73NO14[M+Na]+934.4928，實測值；934.4918IR(KBr)λmaxcm-13417，2967，2933，1714，1456，1378，1160，1118，9931H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)8.31(1H，d，J＝10.2Hz)，6.08(1H，d，J＝10.2Hz)，5.84(1H，m)，5.74(3H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.41(3H，m)，4.77(1H，s)，4.67(2H，s)，4.45(1H，m)，4.29(2H，m)，4.14(1H，br.s)，3.46(3H，s)，3.36(3H，s)，1.86(3H，s)，1.37(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)化合物10HR-FAB-MS計算值；C50H73NO14[M+Na]+934.4928，實測值；934.4929IR(KBr)λmaxcm-13417，2967，2933，1714，1456，1378，1160，1118，9931H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)7.72(1H，d，J＝9.6Hz)，6.71(1H，d，J＝9.6Hz)，5.85(1H，m)，5.74(3H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.43(4H，m)，4.77(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，s)，4.48(1H，m)，4.37(1H，m)，4.28(1H，d，J＝7.2Hz)，3.45(3H，s)，3.37(3H，s)，1.86(3H，s)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，148.0，144.9，139.5，138.1，137.9，136.3，135.8，135.1，127.7，124.7，120.4，118.3，118.1，112.0，97.0，95.8，95.1，81.9，80.4，79.2，79.2，79.1，74.9，74.0，68.4，68.4，67.9，67.7，67.4，56.9，56.3，45.7，40.5，39.8，36.6，35.5，35.2，34.7，34.2，30.6，27.5，20.2，19.9，18.3，18.1，16.4，15.1，13.0，12.0實施例10化合物11的製備將實施例5得到的化合物5(30mg)溶解在乙酸異丙酯(0.4ml)中，向其中加入氯化鋅(II)(6mg)和七甲基二矽氮烷(20μl)，升溫至45℃攪拌。在同溫下反應4小時後，冷卻至0℃，加入乙醇(0.4ml)和硼氫化鈉(5mg)，在室溫攪拌30分鐘。向反應液中加入飽和食鹽水後，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得到粗產物。
所得粗產物用0.5mm厚的薄層色譜純化(洗脫溶劑二氯甲烷/甲醇＝9/1)，得到5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-4」-N-甲基氨基亞乙基除蟲菌素B1a。
將所得5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-4」-N-甲基氨基亞乙基除蟲菌素B1a溶解在四氫呋喃(0.4ml)中，加入溶液A(0.2ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣地處理，用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑二氯甲烷/甲醇＝6/1～2/1梯度洗脫，最後用甲醇洗脫)，得到化合物11(6mg，收率68％)。
HR-FAB-MS計算值；C51H77NO13[M+Na]+912.5475，實測值；912.5460IR(KBr)λmaxcm-13477，2931，1737，1716，1454，1118，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.79(4H，m)，5.61(1H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.38(3H，m)，4.99(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.68(2H，s)，4.40(1H，m)，4.27(2H，m)，3.46(3H，s)，3.35(3H，s)，2.49(3H，s)，1.87(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)實施例11化合物12和化合物13的製備將實施例5得到的化合物5(87mg)溶解在乙醇(0.3ml)中，加入甲基氧胺鹽酸鹽(22mg)和吡啶(0.5ml)，在室溫攪拌1小時。向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑得到粗產物。
將所得粗產物溶解在四氫呋喃1ml中，加入溶液A(0.5ml)，室溫攪拌一夜。向反應液中加入吡啶和碳酸氫鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑得到粗產物。將所得粗產物用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑甲苯/丙酮＝8/1)，得到化合物12和化合物13的混合物(86mg，收率100％)。
化合物12和化合物13是由於肟羥基引起的異構體，將混合物用薄層色譜分離(洗脫溶劑甲苯/丙酮＝4/1)，分別得到化合物12(Rf值0.54、40mg)和化合物13(Rf值0.49、25mg)。
化合物12HR-FAB-MS計算值；C51H75NO14[M+Na]+948.5084，實測值；948.5142IR(KBr)λmaxcm-13467，2967，2933，1735，1716，1457，1157，1118，1041，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)8.28(1H，d，J＝10.3Hz)，6.09(1H，d，J＝10.3Hz)，5.73(5H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.40(3H，m)，4.99(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，s)，4.45(1H，m)，4.29(2H，m)，3.89(3H，s)，3.45(3H，s)，3.35(3H，s)，1.87(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)化合物13HR-FAB-MS計算值；C51H75NO14[M+Na]+948.5084，實測值；948.5093IR(KBr)λmaxcm-13455，2966，2933，1731，1716，1456，1378，1159，1118，1052，9951H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)7.63(1H，d，J＝9.6Hz)，6.61(1H，d，J＝9.6Hz)，5.85(1H，m)，5.74(3H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.43(4H，m)，4.99(1H，m)，4.77(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，s)，3.92(3H，s)，3.45(3H，s)，3.37(3H，s)，1.87(3H，s)，1.39(3H，d，J＝6.6Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)實施例12化合物14的製備將實施例5得到的化合物5(200mg)溶解於乙酸異丙酯(5ml)中，向其中加入氯化鋅(II)(30mg)和六甲基二矽氮烷(175μl)，升溫至50℃攪拌。在同溫下反應3小時後，將反應液冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(25mg)，在室溫攪拌1小時。向反應液中加入飽和食鹽水後，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得到粗產物。所得粗產物用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/丙酮＝3/1～2/1～1/1梯度洗脫，進一步用丙酮洗脫，最後用甲醇洗脫)得到化合物14(16mg，收率10％)。
HR-FAB-MS計算值；C56H89NO13Si[M+Na]+1034.5983，實測值；1034.5956IR(KBr)λmaxcm-13482，2962，2931，1735，1716，1457，1380，1160，1124，1083，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.73(5H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.32(3H，m)，4.98(1H，m)，4.77(1H，br.s)，4.68(1H，d，J＝15.8Hz)，4.57(1H，d，J＝14.2Hz)，4.39(2H，m)，4.27(1H，br.s)，3.44(3H，s)，3.38(3H，s)，1.78(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.3Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，0.13(6H，s)實施例13化合物15和化合物29的製備向六甲基二矽氮烷鋰的1.0mol/L四氫呋喃溶液(150μl)中加入二乙基膦醯氰基甲基(30μl)，在冰冷卻下(0℃)攪拌30分鐘。之後，加入5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-4」-氧代除蟲菌素B1a(109mg)溶解在四氫呋喃(0.5ml)中的溶液，在室溫攪拌2小時。之後，按照實施例1進行同樣地處理、純化，得到化合物15和化合物29的混合物(90mg，收率80％)。
化合物15和化合物29是由於4」-外亞甲基引起的異構體，將混合物用薄層色譜分離(洗脫溶劑甲苯/乙酸乙酯＝4/1)，分別得到化合物15(Rf值0.59、16mg)和化合物29(Rf值0.54、57mg)。
化合物29HR-FAB-MS計算值；C56H85NO13Si[M+Na]+1030.5670，實測值；1030.5688IR(KBr)λmaxcm-13482，2962，2935，2221，1735，1712，1463，1378，1160，1124，1010，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.73(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.45(1H，t，J＝4.3Hz)，5.35(3H，m)，4.98(1H，m)，4.77(1H，d，J＝3.3Hz)，4.68(1H，d，J＝14.9Hz)，4.57(1H，d，J＝14.5Hz)，4.45(2H，m)，4.30(1H，m)，3.48(3H，s)，3.44(3H，s)，1.78(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.3Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，0.13(6H，s)
實施例14化合物16的製備將實施例3得到的化合物3(102mg)溶解在二氯甲烷(0.5ml)中，加入吡啶(0.2ml)，煙酸氯化物鹽酸鹽(55mg)和4-二甲基氨基吡啶(13mg)，攪拌5天。向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑得到粗產物。所得粗產物用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝10/1～6/1～2/1梯度洗脫)，得到化合物16(70mg，收率62％)。
HR-FAB-MS計算值；C62H91NO15Si[M+Na]+1140.6055，實測值；1140.6058IR(KBr)λmaxcm-13438，2962，2929，1727，1280，1124，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)9.21(1H，d，J＝1.6Hz)，8.76(1H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，8.28(1H，dt，J＝2.0，8.2Hz)，7.37(1H，m)，5.72(5H，m)，5.52(1H，dd，J＝2.5，9.9Hz)，5.39(3H，m)，5.15(1H，dd，J＝7.6，13.2Hz)，5.01(2H，m)，4.75(1H，d，J＝3.0Hz)，4.66(1H，d，J＝16.2Hz)，4.55(1H，d，J＝16.8Hz)，4.32(1H，br.s)，3.44(3H，s)，3.36(3H，s)，1.76(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.12(3H，d，J＝6.6Hz)，0.11(6H，s)實施例15化合物17的製備將實施例3得到的化合物3(102mg)溶解在二氯甲烷(0.5ml)中，加入吡啶(0.2ml)，異煙酸氯化物鹽酸鹽(52mg)和4-二甲基氨基吡啶(12mg)，攪拌5天。按照實施例14進行同樣地處理、純化，得到化合物17(51mg，收率46％)。
HR-FAB-MS計算值；C62H91NO15Si[M+Na]+1140.6055，實測值；1140.6049IR(KBr)λmaxcm-13450，2962，2933，1731，1461，1378，1276，1160，1124，9931H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)8.78(2H，dd，J＝1.7，4.4Hz)，7.85(2H，dd，J＝1.7，4.4Hz)，5.73(5H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.41(2H，s)，5.14(1H，dd，J＝7.6，13.2Hz)，5.02(2H，m)，4.77(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(1H，d，J＝16.2Hz)，4.57(1H，d，J＝16.2Hz)，4.33(1H，br.s)，4.12(1H，s)，3.46(3H，s)，3.38(3H，s)，1.78(3H，s)，1.37(3H，d，J＝6.6Hz)，1.26(3H，d，J＝6.6Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(9H，s)，0.13(6H，s)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.9，164.9，150.5，150.5，142.9，140.1，137.4，137.3，136.2，135.1，127.7，124.7，122.8，122.8，120.1，119.3，118.3，117.3，96.8，95.7，95.0，82.0，80.2，80.1，80.0，79.0，74.8，73.4，69.4，68.4，68.3，67.9，67.4，67.3，62.0，56.9，56.0，45.7，40.4，39.6，36.5，35.1，34.7，34.2，30.5，27.4，25.8，25.8，25.8，20.2，20.0，18.4，18.3，18.0，16.3，15.1，12.9，12.0，-4.6，-4.9(由於與其它峰重疊，有2個峰觀測不到)實施例16化合物18和化合物19的製備向六甲基二矽氮烷鋰的1.0mol/L四氫呋喃溶液(150μl)中加入二乙基膦醯乙酸烯丙基酯(40μl)，在冰冷卻下(0℃)攪拌30分鐘。之後，加入5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-4」-氧代除蟲菌素B1a(109mg)溶解在四氫呋喃(0.5ml)中的溶液，在室溫攪拌3小時。之後，按照實施例1進行同樣地處理、純化，得到化合物18和化合物19的混合物(100mg，收率86％)。
化合物18和化合物19是由於4」-外亞甲基引起的異構體，將混合物用薄層色譜分離(洗脫溶劑甲苯/乙酸乙酯＝6/1)，分別得到化合物18(Rf值0.49、14mg)和化合物19(Rf值0.40、69mg)。
化合物18HR-FAB-MS計算值；C59H90NO15Si[M+Na]+1089.5946，實測值；1089.5914IR(KBr)λmaxcm-13482，2962，2933，1720，1654，1457，1388，1159，1124，1085，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.93(2H，m)，5.74(4H，m)，5.51(2H，m)，5.32(3H，m)，4.98(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.62(2H，m)，4.43(1H，br.s)，4.08(1H，s)，3.92(1H，br.s)，3.45(3H，s)，3.24(3H，s)，1.78(3H，s)，1.24(3H，d，J＝5.9Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(9H，s)，0.12(6H，s)化合物19HR-FAB-MS計算值；C59H90NO15Si[M+Na]+1089.5946，實測值；1089.5908IR(KBr)λmaxcm-13453，2962，2933，1724，1652，1457，1386，1159，1124，1006，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.93(1H，m)，5.87(1H，s)，5.73(4H，m)，5.54(1H，d，J＝2.3，9.9Hz)，5.46(1H，m)，5.26(4H，m)，5.15(1H，s)，5.01(1H，m)，4.77(1H，br.s)，4.62(3H，m)，4.52(1H，m)，4.43(1H，br.s)，3.46(3H，s)，3.37(3H，s)，1.79(3H，s)，1.42(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.0Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，0.13(6H，s)實施例17化合物20的製備將實施例16得到的化合物19(213mg)溶解在四氫呋喃2.0ml，加入溶液A(0.3ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2同樣地進行處理、純化，得到化合物20(178mg，收率93％)。
HR-FAB-MS計算值；C53H76O15[M+Na]+975.5081，實測值；975.5082IR(KBr)λmaxcm-13475，2967，2933，1722，1652，1456，1382，1159，1120，1010，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.95(1H，m)，5.86(2H，m)，5.73(3H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.41(3H，m)，5.29(2H，m)，5.13(1H，s)，4.97(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(1H，s)，4.62(1H，d，J＝6.0Hz)，4.50(1H，q，J＝6.6Hz)，4.28(1H，d，J＝5.0Hz)，3.45(3H，s)，3.36(3H，s)，1.86(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.0Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.5，165.2，157.0，139.5，137.9，137.8，136.1，135.0，132.0，127.7，124.6，120.3，118.3，118.2，117.9，116.6，96.1，95.7，94.9，81.8，80.3，80.2，79.1，78.8，74.8，70.0，68.2，68.1，67.6，67.3，64.9，60.3，57.0，56.4，45.5，39.7，36.5，35.0，34.1，33.3，30.5，27.4，25.2，20.9，20.0，19.8，19.3，17.8，16.3，15.0，14.1，12.9，11.9實施例18化合物21的製備將實施例14得到的化合物16(58mg)溶解在四氫呋喃1.5ml中，加入溶液A(0.3ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2同樣地進行處理、純化，得到化合物21(52mg，收率～100％)。
HR-FAB-MS計算值；C56H77O15[M+Na]+1026.5190，實測值；1026.5197IR(KBr)λmaxcm-13475，2967，2933，1727，1591，1456，1280，1118，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)9.23(1H，d，J＝1.6Hz)，8.78(1H，dd，J＝1.6，4.9Hz)，8.30(1H，dt，J＝2.0，7.9Hz)，7.40(1H，dd，J＝4.9，7.9Hz)，5.74(5H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.41(3H，m)，5.15(1H，dd，J＝7.6，12.5Hz)，5.02(2H，m)，4.77(1H，d，J＝3.3Hz)，4.68(2H，s)，3.46(3H，s)，3.38(3H，s)，1.87(3H，s)，1.37(3H，d，J＝6.6Hz)，1.26(3H，d，J＝5.9Hz)，1.20(3H，d，J＝6.9Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.6，165.1，156.4，150.8，142.7，139.6，138.0，137.9，137.1，136.2，135.1，127.7，126.0，124.7，123.3，120.4，120.3，118.2，118.0，96.7，95.7，95.0，81.9，80.3，80.1，79.1，79.0，74.8，73.3，68.3，68.3，67.7，67.4，67.3，61.6，56.9，56.0，53.4，45.6，40.4，39.7，36.6，35.1，34.7，34.2，34.1，30.5，27.4，20.1，19.9，18.3，18.0，16.3，15.0，12.9，12.0實施例19化合物22的製備向實施例5得到的化合物5(38mg)溶解在乙醇(0.1ml)中的物質中加入氨基脲鹽酸鹽(12mg)和吡啶(0.2ml)，在室溫攪拌一夜。向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑得到粗產物。
將所得粗產物溶解於四氫呋喃(0.8ml)中，加入溶液A(0.4ml)，在室溫攪拌4小時。加入吡啶和碳酸氫鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑得到粗產物。所得粗產物用0.5mm厚的薄層矽膠色譜純化(洗脫溶劑二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到化合物22(8mg，收率25％)。
HR-FAB-MS計算值；C51H75N3O14[M+Na]+976.5146，實測值；976.5147IR(KBr)λmaxcm-13488，2967，2933，1695，1577，1457，1160，1118，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)8.64(1H，br.s)，8.02(1H，d，J＝9.3Hz)，6.08(1H，d，J＝9.3Hz)，5.85(1H，m)，5.74(3H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.40(3H，m)，4.99(1H，m)，4.77(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(1H，s)，3.45(3H，s)，3.38(3H，s)，1.86(3H，s)，1.37(3H，d，J＝6.2Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)實施例20化合物23的製備將實施例13得到的化合物29(100mg)溶解在四氫呋喃(1ml)中，加入溶液A(0.4ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到化合物23(82mg，收率92％)。
HR-FAB-MS計算值；C50H71N3O13[M+Na]+916.4882，實測值；916.4813IR(KBr)λmaxcm-13463，2933，2931，2221，1735，1716，1657，1378，1118，1052，10101H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.81(1H，m)，5.71(3H，m)，5.51(1H，d，J＝9.9Hz)，5.34(4H，m)，4.95(1H，m)，4.74(1H，d，J＝3.3Hz)，4.63(2H，s)，4.43(1H，m)，4.25(2H，m)，4.08(1H，br.s)，3.44(3H，s)，3.40(3H，s)，1.82(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.3Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.5，163.3，139.5，137.7，136.2，135.0，127.6，124.7，120.2，118.2，117.9，115.9，97.0，95.7，94.9，93.9，81.9，80.6，80.3，79.1，78.9，75.3，74.8，68.2，68.2，67.6，67.0，66.6，64.1，57.7，56.6，45.6，40.4，39.6，36.8，36.4，35.0，34.5，34.1，30.4，27.4，20.1，19.8，18.0，17.5，16.2，15.0，12.8，11.9實施例21化合物24的製備將實施例16得到的化合物18(120mg)溶解在乙醇(2ml)中，加入硼氫化鈉(30mg)和四(三苯基膦)合鈀(1mg)，在室溫攪拌20分鐘。加入飽和食鹽水後，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑得到粗產物。將所得粗產物用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/2-丙醇-85/15)，得到化合物24(75mg，收率63％)。
HR-FAB-MS計算值；C56H86O15Si[M+Na]+1049.5633，實測值；1049.5634IR(KBr)λmaxcm-13482，2962，2933，1716，1654，1459，1380，1159，1124，1085，10061H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.86(1H，s)，5.70(4H，m)，5.53(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.45(1H，m)，5.31(3H，m)，5.06(1H，m)，4.98(1H，m)，4.75(1H，s)，4.67(1H，d，J＝15.0Hz)，4.55(1H，d，J＝15.0Hz)，4.48(1H，m)，4.43(1H，br.s)，3.44(3H，s)，3.37(3H，s)，1.77(3H，s)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，0.13(6H，s)實施例22化合物25的製備將實施例21得到的化合物24(183mg)溶解在四氫呋喃(1.5ml)中，加入溶液A(0.2ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到化合物25(62mg，收率38％)。
HR-FAB-MS計算值C50H72O15[M+Na2-H]+957.4588，實測值；957.4670IR(KBr)λmaxcm-13469，2967，2933，1716，1654，1456，1378，1160，1120，1008，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.95(1H，m)，5.85(3H，m)，5.62(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.57(1H，m)，5.40(2H，m)，5.07(1H，m)，4.86(1H，s)，4.77(2H，s)，4.38(1H，d，J＝6.0Hz)，3.55(3H，s)，3.33(3H，s)，1.95(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.3Hz)，1.22(3H，d，J＝6.6Hz)實施例23化合物26的製備將實施例15得到的化合物17(46mg)溶解在四氫呋喃(1.5ml)中，加入溶液A(0.2ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到化合物26(42mg，收率～100％)。
HR-FAB-MS計算值；C56H77O15[M+Na2-H]+1026.5190，實測值；1026.5225IR(KBr)λmaxcm-13477，2967，2933，1731，1457，1278，1120，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)8.77(2H，dd，J＝1.6，4.2Hz)，7.85(2H，dd，J＝1.6，4.2Hz)，5.83(1H，m)，5.73(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.41(3H，m)，5.13(1H，dd，J＝7.2，13.2Hz)，5.03(2H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.66(2H，s)，3.45(3H，s)，3.37(3H，s)，1.85(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝5.9Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.4，164.8，150.3，150.3，142.8，139.5，137.8，137.6，137.3，136.1，135.0，137.6，124.6，122.8，122.8，120.2，120.1，118.1，117.9，96.7，95.6，95.0，81.8，80.2，80.1，79.1，78.9，74.7，73.3，68.2，68.2，67.6，67.2，64.0，62.0，56.8，55.9，45.5，40.3，39.6，36.4，35.0，34.6，34.1，34.0，30.4，27.3，20.1，19.8，18.2，17.9，16.2，15.0，12.8，12.0(由於與其它峰重疊，有一個峰觀測不到)實施例24化合物27的製備將實施例3得到的化合物3(21mg)溶解在二氯甲烷(0.25ml)中，加入吡咯-2-羧酸(5mg)、4-二甲基氨基吡啶(6mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSCI鹽酸鹽，10mg)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例14進行同樣的處理、純化，將所得粗產物溶解在四氫呋喃(0.5ml)中，加入溶液A(0.2ml)，在室溫攪拌5小時。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到化合物27(8mg，收率62％)。
HR-FAB-MS計算值；C55H77O15[M+Na2-H]+1014.5190，實測值；1014.5156IR(KBr)λmaxcm-13469，2967，2933，1706，1556，1452，1413，1378，1309，1160，11201H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)9.45(1H，br.s)，6.93(2H，m)，6.25(1H，m)，5.72(5H，m)，5.53(1H，dd，J＝2.6，9.3Hz)，5.40(3H，m)，4.75(1H，d，J＝3.3Hz)，4.66(2H，s)，3.94(1H，d，J＝6.3Hz)，3.45(3H，s)，3.34(3H，s)，1.85(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.2Hz)，1.13(3H，d，J＝6.5Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.6，161.0，142.0， 39.5，138.1，137.8，136.2，135.1，127.7，124.6，123.1，122.5，121.4，120.4，118.2，118.0，115.5，110.4，96.6，95.7，95.0，81.9，80.3，80.0，79.1，79.0，74.8，73.0，68.3，68.2，67.7，67.5，60.4，57.0，55.9，50.7，45.7，40.4，39.7，36.5，35.1，34.7，34.2，33.9，30.5，27.4，20.1，19.9，18.5，18.0，16.3，15.0，12.9，12.0實施例25化合物28的製備將實施例3得到的化合物3(36mg)溶解在二氯甲烷(0.4ml)中，加入N-(叔丁氧羰基)脯氨酸(15mg)、4-二甲基氨基吡啶(8mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSCI鹽酸鹽，17mg)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例14進行同樣的處理、純化，得到化合物28(42mg，收率98％)。
HR-FAB-MS計算值；C66H103NO17Si[M+Na]+1232.6892，實測值；1232.6901IR(KBr)λmaxcm-13453，1962，1745，1706，1457，1396，1160，1124，1085，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.72(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.52(1H，m)，5.34(3H，m)，4.76(1H，br.s)，4.67(1H，dd，J＝2.0，14.5Hz)，4.57(1H，dd，J＝2.0，14.5Hz)，4.10(1H，s)，3.92(1H，br.s)，3.45(3H，s)，3.32(3H，d，J＝4.3Hz)，1.78(3H，s)，1.42(3H，s)，1.40(6H，s)，1.33(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，0.12(6H，s)實施例26化合物30的製備將實施例25得到的化合物28(10mg)溶解在四氫呋喃(1.0ml)中，加入溶液A(0.1ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到化合物30(7mg，收率79％)。
HR-FAB-MS計算值；C60H89NO17[M+Na]+1118.6027，實測值；1118.6050IR(KBr)λmaxcm-13475，2971，1743，1706，1454，1396，1160，1120，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.72(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.52(1H，m)，5.40(3H，m)，5.06(1H，m)，4.75(1H，br.s)，4.66(2H，s)，4.37(1H，m)，3.94(1H，d，J＝6.3Hz)，3.92(1H，s)，3.43(3H，s)，3.31(3H，d，J＝4.3Hz)，1.85(3H，s)，1.47(3H，s)，1.43(3H，s)，1.39(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.3Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)實施例27化合物38和化合物39的製備方法將實施例4得到的化合物4(240mg)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入二氧化錳(0.4g)，攪拌2天。將反應液用乙酸乙酯稀釋後，通過乾燥矽膠柱，進一步用乙酸乙酯將矽膠柱洗淨。將所得溶液減壓濃縮得到粗產物。將所得粗產物用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1梯度洗脫)，得到化合物38(12mg，收率5％)和化合物39(20mg，收率8％)。
化合物38HR-FAB-MS計算值；C50H70NO14[M+Na]+917.4662，實測值；917.4709IR(KBr)λmaxcm-13475，2966，2933，1737，1681，1456，1378，1160，1116，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)10.32(1H，d，J＝7.3Hz)，6.57(1H，s)，5.91(2H，m)，5.75(3H，m)，5.56(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.47(2H，m)，5.00(1H，m)，4.79(1H，s)，4.74(1H，s)，4.54(1H，m)，3.96(1H，d，J＝9.2Hz)，3.45(3H，s)，3.43(3H，s)，1.88(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.3Hz)化合物39
HR-FAB-MS計算值；C50H72NO14[M+Na]+919.4819，實測值；919.4816IR(KBr)λmaxcm-13475，2968.2933，1737，1681，1454，1380，1160，1120，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)6.57(1H，s)，5.94(1H，m)，5.76(3H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.43(2H，m)，4.99(1H，m)，4.74(3H，m)，3.44(3H，s)，3.39(3H，s)，1.89(3H，s)實施例28化合物40的製備向六甲基二矽氮烷鋰的1.0mol/L四氫呋喃溶液(0.85ml)中加入二乙基膦醯乙酸甲酯(0.2ml)，在冰冷卻下(0℃)攪拌30分鐘。之後，加入參考例1得到的化合物a(400mg)溶解在四氫呋喃(1.5ml)中的溶液，在室溫攪拌3小時。之後，按照實施例1進行同樣的處理、純化，得到化合物40(325mg，77％)。
HR-FAB-MS計算值；C57H88O16Si[M+Na]+1079.5738。實測值；1079.5693IR(KBr)λmaxcm-13473，2962，2935，1724，1458，1384，1245，1124，1012，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.81(1H，s)，5.76(1H，m)，5.69(2H，m)，5.41(1H，m)，5.30(1H，s)，5.26(1H，m)，5.10(1H，br.s)，4.90(1H，br.t，J＝7.1Hz)，4.71(1H，d，J＝3.0Hz)，4.64(1H，d，J＝16.2Hz)，4.53(1H，d，J＝16.2Hz)，4.39(1H，m)，3.95(1H，s)，3.89(1H，br.s)，3.78(1H，d，J＝6.6Hz)，3.69(3H，s)，3.41(3H，s)，3.33(3H，s)，1.66(3H，s)，1.38(3H，d，J＝6.3Hz)，1.09(3H，d，J＝6.9Hz)，0.10(6H，s)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)206.9，173.7，166.1，156.7，140.0，137.5，137.5，135.5，124.7，119.3，117.6，117.1，116.6，100.5，96.0，94.8，81.6，80.2，80.2，80.1，80.0，78.8，76.4，70.1，69.3，68.1，68.1，67.8，67.7，67.3，60.3，57.0，56.4，51.3，46.4，45.6，40.4，39.5，35.9，35.8，34.7，33.7，33.4，27.1，25.8，25.8，25.8，20.0，19.3，18.3，17.8，15.0，12.3，11.5，8.7，-4.7，-5.0實施例29化合物41的製備將實施例28得到的化合物40(208mg)溶解在四氫呋喃(2.5m1)中，加入溶液A(1.5m1)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到化合物41(137mg，收率73％)。
HR-FAB-MS計算值；C51H74O16[M+Na]+965.4874，實測值；965.4835IR(KBr)λmaxcm-13477，2971，2935，1724，1459，1387，1340，1240，1197，1164，1122，1060，1012，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.83(2H，s)，5.71(2H，m)，5.43(2H，s)，5.33(1H，m)，5.13(1H，m)，4.93(1H，m)，4.74(1H，d，J＝3.0Hz)，4.66(2H，s)，4.49(1H，q，J＝6.6Hz)，4.28(1H，m)，3.71(3H，s)，3.43(3H，s)，3.35(3H，s)，1.86(3H，s)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，d，J＝5.9Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)207.0，173.5，166.2，156.7，139.5，138.1，135.5，125.2，124.6，120.4，117.9，117.6，116.6，100.5，96.1，94.8，81.6，80.4，80.4，80.2，79.1，78.9，70.1，68.3，68.2，68.2，67.6，67.6，67.4，57.0，56.5，51.3，46.5，45.6，40.4，39.7，36.0，35.9，34.8，33.7，33.4，27.2，20.1，19.9，19.4，17.9，15.1，12.3，11.6，8.7實施例30化合物31的製備將實施例3得到的化合物3(61mg)溶解在二氯甲烷(0.6ml)中，加入二氫吡喃(10μl)和吡啶鎓對甲苯磺酸(5mg)，在室溫攪拌45分鐘後，按照實施例14進行同樣的處理、純化。將所得到的5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-4」-[(2-四氫吡喃基氧)亞乙基]除蟲菌素B1a溶解在四氫呋喃(2ml)中，加入溶液A(2ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到化合物31(35mg，收率59％)。
HR-FAB-MS計算值；C55H82O15[M+Na]+1005.5550，實測值；1005.5517IR(KBr)λmaxcm-13473，2966，2933，1737，1716，1456，1380，1159，1118，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.85(1H，m)，5.73(3H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.37(3H，m)，4.98(1H，m)，4.75(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(1H，s)，4.61(1H，m)，4.42(1H，m)，4.02(1H，s)，3.95(1H，d，J＝7.3Hz)，3.45(3H，s)，3.30(3H，d，J＝4.3Hz)，1.96(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25(3H，d，J＝5.9Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)實施例31化合物32的製備將實施例3得到的化合物3(27mg)溶解於吡啶(10滴)中，加入乙酸酐(3滴)，在室溫攪拌一夜。加入甲苯，減壓蒸除溶劑，得到粗產物。將所得粗產物用0.5mm厚的包層矽膠色譜純化(洗脫溶劑己烷/2-丙醇＝85/15)，得到化合物32(23mg，收率98％)。
IR(KBr)λmaxcm-13467，2962，2933，1741，1718，1459，1376，1234，1124，1085，9951H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.73(4H，m)，5.55(2H，m)，5.34(3H，m)，4.99(1H，m)，4.83(1H，dd，J＝7.3，13.5Hz)，4.66(1H，d，J＝14.8Hz)，4.58(1H，d，J＝14.5Hz)，4.42(2H，m)，4.25(1H，br.s)，4.02(1H，br.s)，3.45(3H，s)，3.33(3H，s)，2.06(3H，s)，1.78(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，0.12(6H，s)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.1，170.9，142.1，140.2，137.6，137.5，136.2，135.2，127.8，124.8，121.2，119.3，118.3，117.2，96.7，95.8，95.1，80.2，80.1，80.0，79.0，74.8，73.0，69.5，68.4，68.3，67.9，67.5，60.7，57.0，56.0，45.8，40.5，39.7，36.6，35.2，34.3，34.0，30.6，27.5，25.9，25.3，21.0，20.2，20.0，18.5，18.4，18.0，16.4，15.1，13.0，12.0，-4.6，-4.9實施例32化合物33的製備將實施例3得到的化合物3(77mg)溶解在二氯甲烷(0.3ml)中，加入吡啶(0.1ml)，6-氯煙酸氯化物(42mg)和4-二甲基氨基吡啶(9ml)，攪拌2天。反應完成後，加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑得到粗產物。將所得粗產物用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝4/1～1/1梯度洗脫)，得到化合物33(82mg，收率95％)。
HR-FAB-MS計算值；C61H90ClNO15Si[M+Na]+1174.5665，實測值；1174.56691H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)8.98(1H，d，J＝2.3Hz)，8.22(1H，dd，J＝2.3，8.2Hz)，7.39(1H，d，J＝8.2Hz)，5.75(4H，m)，5.62(1H，t，J＝6.6Hz)，5.52(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.35(3H，m)，5.12(1H，dd，J＝7.3，13.7Hz)，4.98(2H，m)，4.74(1H，d，J＝3.0Hz)，4.65(1H，d，J＝16.1Hz)，4.55(1H，d，J＝16.1Hz)，4.40(1H，br.d，J＝5.6Hz)，4.30(1H，br.s)，3.90(1H，s)，3.79(1H，d，J＝5.6Hz)，3.43(3H，s)，3.35(3H，s)，1.75(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.6Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，0.10(6H，s)實施例33化合物34的製備將實施例32得到的化合物33(75mg)溶解在四氫呋喃(1ml)中，加入溶液A(0.2ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到化合物34(54mg，收率80％)。
HR-FAB-MS計算值；C56H76ClNO15[M+Na]+1060.4800，實測值；1060.48241H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)8.97(1H，d，J＝2.3Hz)，8.22(1H， dd，J＝2.3，8.2Hz)，7.39(1H，d，J＝8.2Hz)，5.76(4H，m)，5.63(1H，t，J＝6.3Hz)，5.53(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.39(3H，m)，5.12(1H，dd，J＝7.3，13.2Hz)，4.99(2H，m)，4.75(1H，d，J＝3.0Hz)，4.66(2H，s)，4.41(1H，q，J＝6.3Hz)，4.20(2H，m)，4.02(1H，s)，3.94(1H，d，J＝6.3Hz)，3.44(3H，s)，3.36(3H，s)，1.85(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.6Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.6，164.2，155.6，151.1，142.9，139.6，139.5，138.0，137.9，136.2，135.1，127.7，125.0，124.6，124.1，120.3，120.1，118.2，118.0，96.8，95.7，95.0，81.9，80.3，80.0，79.1，79.0，74.8，73.4，68.4，68.3，68.3，67.6，67.4，67.3，61.9，56.9，56.0，45.6，40.4，39.7，36.5，35.1，34.7，34.2，30.5，27.4，20.1，19.9，18.3，18.0，16.3，15.0，12.9，12.0(由於與其它峰重疊，有一個峰觀測不到)實施例34化合物35的製備將實施例2 1得到的化合物24(30mg)溶解於氯仿(0.2ml)中，加入嗎啉(4μl)，4-二甲基氨基吡啶(3.6ml)和1，3-二環碳化二亞胺(7.5mg)，在氮氣氛圍下在室溫攪拌4小時。加入水後，用氯仿萃取，氯仿層用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑得到粗產物將粗產物用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑甲苯/2-丙醇＝100/1～50/1～25/1～12.5/1梯度洗脫)，得到化合物35(24mg，收率72％)。
IR(KBr)λmaxcm-13446，2960，2929，1735，1637，1461，1120，9951H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.73(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.45(1H，m)，5.33(2H，m)，4.99(1H，m)，4.76(1H，br.s)，4.68(1H，d，J＝14.2Hz)，4.58(1H，d，J＝15.5Hz)，4.43(2H，m)，4.29(1H，m)，3.44(3H，s)，3.36(3H，s)，1.79(3H，s)，1.35(3H，d.J＝6.6Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，0.13(6H，s)實施例35化合物36的製備將實施例34得到的化合物35(47mg)溶解在四氫呋喃(1.5ml)中，加入溶液A(0.2ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到化合物36(24mg，收率57％)。
HR-FAB-MS計算值；C54H79NO15Na[M+Na]+1004.5349，實測值；1004.53521H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.85(5H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.41(3H，m)，4.98(1H，m)，4.76(1H，br.s)，4.67(2H，s)，3.44(3H，s)，3.35(3H，s)，1.86(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.3Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.18(3H，d，J＝6.9Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，168.1，145.6，139.6，138.0，137.9，136.3，135.1，127.7，124.7，120.4，118.3，118.0，116.8，97.5，95.7，95.0，81.9，80.4，80.3，79.2，79.1，74.9，74.4，68.4，68.3，67.7，67.2，66.6，66.3，57.3，56.7，47.0，45.7，41.5，40.4，39.7，36.6，35.8，35.1，34.6，34.2，30.6，27.5，20.2，19.9，18.2，17.5，16.3，15.1，12.9，12.0(由於與其它峰重疊，有2個峰觀測不到)實施例36化合物37的製備將實施例21得到的化合物24(30mg)溶解在二氯甲烷(0.2ml)中，加入糠醇(2滴)，4-二甲基氨基吡啶(10mg)和WSCI鹽酸鹽(11mg)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例14進行同樣的處理、純化，得到5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-4」-糠基氧羰基亞甲基除蟲菌素B1a。將所得5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-4」-糠基氧羰基亞甲基除蟲菌素B1a溶解在四氫呋喃(1.0ml)中，加入溶液A(0.2ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到化合物37(8mg，收率62％)。
HR-FAB-MS計算值；C55H76O16Na[M+Na]+1015.5032，實測值；1015.50311H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)7.42(1H，d，J＝1.0Hz)，6.41(1H，d，J＝3.3Hz)，6.36(1H，m)，5.85(2H，m)，5.73(3H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.41(3H，m)，4.99(1H，m)，4.75(1H，d，J＝3.9Hz)，4.67(2H，s)，4.48(1H，dq，J＝1.7，6.6Hz)，4.29(1H，m)，3.45(3H，s)，3.33(3H，s)，1.86(3H，s)，1.39(3H，d，J＝6.6Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，165.3，157.5，149.3，143.3，139.6，138.1，138.0，136.3，135.1，127.7，124.7，120.4，118.3，118.0，116.5，110.8，110.6，96.2，95.8，95.0，81.9，80.4，80.3，79.1，78.9，74.9，70.2，68.4，68.3，68.0，67.7，67.4，57.9，57.1，56.5，45.7，40.5，39.8，36.6，35.2，34.8，34.2，33.3，30.6，27.5，25.3，20.1，20.0，19.3，18.0，16.4，15.1，13.0，12.0實施例37化合物42的製備向5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基除蟲菌素B2a(123mg)中加入三乙胺(0.2ml)、DMSO(0.6ml)三氧化硫-吡啶絡合物(130mg)，攪拌1小時。向反應液中加入水後，用乙酸乙酯萃取，合併有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，之後減壓蒸除溶劑得到粗產物。將該粗產物用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到化合物42(97mg，收率79％)。
HR-FAB-MS計算值；C54H85O15Si[M+Na]+1025.5634，實測值；1025.5641IR(KBr)λmaxcm-13527，2962，2933，1739，1456，1382，1191，1170，1124，1006，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.74(3H，m)，5.50(1H，s)，5.28(1H，s)，5.24(1H，m)，4.95(1H，m)，4.75(1H，s)，4.65(1H，d，J＝14.5Hz)，4.54(1H，d，J＝14.5Hz)，4.17(1H，dd，J＝6.3，11.6Hz)，3.79(1H，d，J＝5.6Hz)，3.48(3H，s)，3.41(3H，s)，1.76(3H，s)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，0.90(9H，s)，0.10(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)205.9，173.9，140.3，137.6，137.3，135.6，124.9，119.3，117.6，117.1，99.6，98.0，94.8，81.8，81.1，80.2，80.1，79.1，78.0，77.7，70.7，69.9，69.4，68.2，67.9，67.6，60.4，58.3，56.4，45.7，41.1，40.7，39.6，39.4，36.4，35.7，35.1，34.5，34.2，27.2，25.8(*3)，20.3，20.0，18.4，18.3，15.2，14.2，13.9，12.4，11.8，-4.6，-4.9實施例38化合物43的製備將5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基除蟲菌素B2a(1.12g)溶解於乙酸異丙酯(3.5ml)中，在-30℃氮氣氛圍下加入DMSO(0.65ml)，三乙胺(1.5ml)。向其中慢慢地滴加苯基磷酸二氯化物(0.6ml)溶解在乙酸異丙酯(1.5ml)中的物質。在-20℃以下氮氣氛圍下攪拌1小時30分鐘。向反應液中加入1％磷酸水溶液後，用乙酸乙酯萃取，合併有機層用飽和碳酸氫鈉洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，之後減壓蒸除溶劑得到粗產物。將其用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝4/1～2/1)，得到化合物43(610mg，收率55％)。
HR-FAB-MS計算值；C54H84O15Si[M+Na]+1023.5477實測值；1023.5507IR(KBr)λmaxcm-13469，2962，2933，1739，1724，1452，1124，1054，1006，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.76(1H，m)，5.70(2H，m)，5.48(1H，s)，5.30(1H，s)，5.26(1H，m)，4.90(1H，t，J＝7.3Hz)，4.73(1H，d，J＝3.3Hz)，4.64(1H，d，J＝15.8Hz)，4.53(1H，d，J＝16.1Hz)，4.38(2H，m)，4.15(1H，m)，3.98(1H，s)，3.89(1H，br.s)，3.77(1H，d，J＝5.6Hz)，3.46(3H，s)，3.39(3H，s)，3.28(1H，t，J＝8.9Hz)，1.76(3H，s)，1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，0.09(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)206.9，205.8，173.7，140.1，137.5，137.3，135.4，124.8，119.2，117.6，117.1，100.5，97.9，94.7，81.7，81.0，80.2，80.0，79.0，77.9，76.4，70.6，69.3，68.1，67.7，67.6，66.8，60.3，58.2，56.3，51.3，46.3，45.6，40.3，39.4，39.3，35.9，35.8，34.4，33.7，27.2，25.7(*3)，20.2，19.9，18.3，15.0，13.8，12.3，11.5，8.6，-4.7，-5.0實施例39化合物44的製備向六甲基二矽氮烷鋰的1.0mol/L四氫呋喃溶液(0.85ml)中加入二乙基膦醯乙酸甲酯(0.2ml)，在冰冷卻下(0℃)攪拌30分鐘。之後，加入5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-23，4」-二氧代除蟲菌素B2a(化合物43，400mg)溶解在四氫呋喃(1.5ml)中的物質，在室溫攪拌3小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，之後減壓蒸除溶劑，得到粗產物。將所得粗產物用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝8/1～4/1-2/1～1/1，梯度洗脫)，得到目的化合物(325mg，收率77％)。
HR-FAB-MS計算值；C57H88O16Si[M+Na]+1079.5738實測值；1079.5693IR(KBr)λmaxcm-13473，2962，2935，1724，1458，1384，1245，1124，1012，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.81(1H，s)，5.76(1H，m)，5.69(2H，m)，5.41(1H，m)，5.30(1H，s)，5.26(1H，m)，5.10(1H，br.s)，4.90(1H，br.t，J＝7.1Hz)，4.71(1H，d，J＝3.0Hz)，4.64(1H，d，J＝16.2Hz)，4.53(1H，d，J＝16.2Hz)，4.39(1H，m)，3.95(1H，s)，3.89(1H，br.s)，3.78(1H，d，J＝6.6Hz)，3.69(3H，s)，3.41(3H，s)，3.33(3H，s)，1.66(3H，s)，1.38(3H，d，J＝6.3Hz)，1.09(3H，d，J＝6.9Hz)，0.10(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)206.9，173.7，166.1，156.7，140.0，137.5(*2)，135.5，124.7，119.3，117.6，117.1，116.6，100.5，96.0，94.8，81.6，80.2(*2)，80.1，80.0，78.8，76.4，70.1，69.3，68.1(*2)，67.8，67.7，67.3，60.3，57.0，56.4，51.3，46.4，45.6，40.4，39.5，35.9，35.8，34.7，33.7，33.4，27.1，25.8(*3)，20.0，19.3，18.3，17.8，15.0，12.3，11.5，8.7，-4.7，-5.0實施例40化合物45的製備將實施例39得到的5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-23-氧代-4」-甲氧羰基亞甲基除蟲菌素B2a(化合物44，208mg)溶解在四氫呋喃(2.5ml)中，加入溶液A(1.5ml)，在室溫攪拌一夜。在冰浴中加入吡啶，加入碳酸氫鈉水溶液中和後，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑得到粗產物。將其用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/2-丙醇＝85/15～4/1～3/1梯度洗脫)，得到目的化合物(137mg，收率73％)。
HR-FAB-MS計算值；C51H74O16[M+Na]+965.4874實測值；965.4835IR(KBr)λmaxcm-13477，2971，2935，1724，1459，1387，1340，1240，1197，1164，1122，1060，1012，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.83(2H，s)，5.71(2H，m)，5.43(2H，s)，5.33(1H，m)，5.13(1H，m)，4.93(1H，m)，4.74(1H，d，J＝3.0Hz)，4.66(2H，s)，4.49(1H，q，J＝6.6Hz)，4.28(1H，m)，3.71(3H，s)，3.43(3H，s)，3.35(3H，s)，1.86(3H，s)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，d，J＝5.9Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)207.0，173.5，166.2，156.7，139.5，138.1，135.5，125.2，124.6，120.4，117.9，117.6，116.6，100.5，96.1，94.8，81.6，80.4(*2)，80.2，79.1，78.9，70.1，68.3，68.2(*2)，67.6(*2)，67.4，57.0，56.5，51.3，46.5，45.6，40.4，39.7，36.0，35.9，34.8，33.7，33.4，27.2，20.1，19.9，19.4，17.9，15.1，12.3，11.6，8.7實施例41化合物46的製備向六甲基二矽氮烷鋰的1.0mol/L四氫呋喃溶液(0.65ml)中加入二乙基膦醯乙酸烯丙基酯(175μl)，在冰冷卻下(0℃)攪拌1小時。之後，加入5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-23，4」-二氧代除蟲菌素B2a(化合物43，460mg)溶解在四氫呋喃(2.5ml)中的物質，在室溫攪拌5小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，之後減壓蒸除溶劑，得到粗產物。將所得粗產物用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝9/1～6/1～3/1梯度洗脫)，得到目的化合物(390mg，收率78％)。
HR-FAB-MS計算值；C59H90O16Si[M+Na]+1105.5898實測值；1105.5885IR(KBr)λmaxcm-13457，2962，2933，1724，1456，1386，1195，1124，1087 1010，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.92(1H，m)，5.86(1H，s)，5.70(2H，m)，5.42(1H，m)，5.30(5H，m)，5.12(1H，br.s)，4.92(1H，m)，4.73(1H，d，J＝3.3Hz)，3.96(1H，s)，3.90(1H，br.s)，3.43(3H，s)，3.34(3H，s)，1.78(3H，s)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，1.22(3H，d，J＝6.9Hz)，1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，0.91(9H，s)，0.12(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)207.0，173.8，165.3，157.1，140.1，137.6，135.5 132.0，124.7，119.3，118.45，117.6，117.1，116.7 100.5，96.1，94.8，81.6，80.23，80.18，80.0，78.8，76.3，70.1，69.4，68.14，68.05，67.8，67.7，67.4，65.0，57.0，56.5，51.4，46.5，45.7，40.4，39.6，36.0，35.9，34.8，33.7，33.4，27.2，25.8(*3)，25.7，20.2，20.0，19.3，18.4，17.9，15.1，12.3，11.6，8.7，-4.7，-4.9實施例42化合物47的製備將5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-4」-羧亞甲基除蟲菌素B2a(化合物51，37mg)溶解在四氫呋喃(2.0ml)中，加入溶液A 0.3ml，在室溫攪拌一晝夜。按照實施例40進行同樣地後處理，將所得粗產物用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑二氯甲烷/甲醇＝9/1～6/1梯度洗脫)，得到目的化合物27mg(收率84％)。
IR(KBr)λmaxcm-13457，2966，2933，1718，1656，1454，1382，1122，1008，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.86(1H，s)，5.44(3H，m)，5.30(1H，m)，5.06(1H，s)，4.96(1H，m)，4.75(1H，d，J＝2.3Hz)，4.66(2H，s)，4.49(1H，q，J＝6.0Hz)，4.29(1H，d，J＝5.5Hz)，3.44(3H，s)，3.37(3H，s)，1.85(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝5.9Hz)，1.14(3H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.6，168.9，157.6，139.5，138.0，137.9，135.9，124.7，120.4，117.9，117.4，116.8，99.6，96.2，94.9，81.6，80.3，80.1，79.1，78.9，77.7，70.8，70.7，69.9，68.4，68.2，68.1，67.6，67.4，57.0，56.5，45.7，41.1，40.7，39.7，36.4，35.6，35.1，34.7，34.1，33.5，27.2，20.1，19.9，19.1，17.9，15.1，13.7，12.4，11.8實施例43化合物48的製備向六甲基二矽氮烷鋰的1.0mol/L四氫呋喃溶液(135μl)中加入二乙基膦醯氰基甲基(30μl)，在冰冷卻下(0℃)攪拌30分鐘。之後，加入5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-4」-氧代除蟲菌素B2a(化合物42，124mg)溶解在四氫呋喃(0.4ml)中的物質，在室溫攪拌3小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，之後減壓蒸除溶劑，得到粗產物。將其用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑甲苯/乙酸乙酯＝4/1～3/1～2/1～1/1梯度洗脫)，得到目的化合物43mg(收率37％)。
HR-FAB-MS計算值；C50H73NO14[M+Na]+934.4929實測值；934.4921IR(KBr)λmaxcm-13515，2967，2933，2221，1733，1456，1382，1191，1120，10541H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.92(1H，m)，5.80(2H，m)，5.50(2H，m)，5.41(1H，s)，5.37(1H，m)，5.03(1H，m)，4.82(1H，d，J＝3.0Hz)，4.73(2H，s)，4.68(1H，m)，4.53(2H，m)，3.53(3H，s)，3.49(3H，s)，1.93(3H，s)，1.42(3H，d，J＝6.6Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.21(3H，d，J＝6.9Hz)實施例44化合物49的製備向六甲基二矽氮烷鋰的1.0mol/L四氫呋喃溶液(0.85ml)中加入二乙基膦醯氰基甲基(25μl)，在冰冷卻下(0℃)攪拌0.5小時。之後，加入5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-4」-氧代除蟲菌素B2a(化合物42,105mg)溶解在四氫呋喃(0.3ml)中的物質，在室溫攪拌4小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，之後減壓蒸除溶劑。將所得粗產物用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝6/1～4/1梯度洗脫)。將主要生成物溶解於吡啶(0.15ml)中，加入二甲基氨基吡啶(12mg)和乙酸酐(0.08ml)，在室溫攪拌一夜。加入飽和碳酸氫鈉，用二氯甲烷萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑得到粗生成物。將其再溶解到四氫呋喃(1.5ml)中，加入溶液A 0.4ml，在室溫攪拌一夜。與實施例40進行同樣地後處理，並將所得粗產物用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/2-丙醇＝85/15)，得到目的化合物49mg(收率51％)。
HR-FAB-MS計算值；C52H75NO15[M+Na]+976.5034實測值；976.50251H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.85(1H，m)，5.72(2H，m)，5.41(3H，m)，5.32(1H，m)，4.99(1H，br.d，J＝7.0Hz)，4.86(1H，d，J＝2.6Hz)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，s)，3.95(1H，d，J＝6.3Hz)，3.47(3H，s)，3.44(3H，s)，2.02(3H，s)，1.86(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.2Hz)，1.15(3H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.8，163.4，139.7，138.0，137.8，135.1，124.8，120.3，118.2，118.0，116.1，97.4，97.1，94.9，94.1，81.9，80.7，80.4，79.0，75.4，71.7，70.5，68.4，68.2，67.7，67.4，66.7，57.8，56.8，45.7，41.0，39.7，38.5，36.9，36.5，35.2，34.6，34.1，27.3，21.3，20.2，19.9，18.2，17.7，15.1，13.2，12.4，11.6實施例45化合物50的製備向六甲基二矽氮烷鋰的1.0mol/L四氫呋喃溶液(1.6ml)中加入二乙基膦醯乙酸烯丙基酯(415μl)，在冰冷卻下(0℃)攪拌30分鐘。之後，加入5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-4」-氧代除蟲菌素B2a(化合物42，1.06g)溶解在四氫呋喃(2ml)中的物質，在室溫攪拌4小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑得到粗產物。將其用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝12/1～8/1～4/1梯度洗脫)，得到目的化合物(617mg，收率59％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.94(1H，m)，5.85(1H，s)，5.49-5.10(5H，m)，5.12(1H，br.s)，4.95(1H，m)，3.91(1H，s)，3.80(1H，d，J＝5.3Hz)，3.42(3H，s)，3.34(3H，s)，1.76(1H，s)，1.48(1H，s)，1.40(3H，d，J＝6.3Hz)，1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，0.90(9H，s)，0.11(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.8，165.3，157.0，140.1，137.5(*2)，135.6，132.0，124.7，119.3，118.4，117.4，117.1，116.6，99.6，96.1，94.9，81.6，80.2(*2)，80.0，78.8，70.7，70.0，69.8，69.4，68.2，68.1，67.8，67.6，67.4，64.9，60.3，57.0，56.4，45.6，41.1，40.6，39.6，36.3，35.6，35.0，34.7，34.1，33.3，27.2，25.8(*3)，20.2，19.3，18.3，17.9，15.1，13.7，12.4，11.7，-4.7，-4.9實施例46化合物51的製備將5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-4」-烯丙氧羰基亞甲基除蟲菌素B2a(化合物50，671mg)溶解在乙醇(2.0ml)中，加入四(三苯基膦)合鈀(O)(12mg)和硼氫化鈉(92mg)，從0℃至室溫攪拌1小時。加入飽和食鹽水後用乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑得到粗產物。將其用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1～1/2～0/1梯度洗脫)，得到目的化合物(600mg，收率92％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.87(1H，s)，5.78(1H，m)，5.71(2H，m)，5.44(1H，m)，5.31(1H，s)，5.26(1H，m)，5.05(1H，br.s)，4.96(1H，m)，4.74(1H，br.s)，4.67(1H，d，J＝15.5Hz)，4.57(1H，d，J＝15.5Hz)，4.49(1H，d，J＝5.6Hz)，4.42(1H，br.s)，3.93(1H，s)，3.81(1H，d，J＝5.6Hz)，3.43(3H，s)，3.38(3H，s)，1.78(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.3Hz)，1.12(3H，d，J＝6.6Hz)，0.91(9H，s)，0.12(6H，s)
實施例47化合物52的製備將5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-4」-羧亞甲基除蟲菌素B2a(化合物51，333mg)溶解在吡啶(0.15ml)中，加入二甲基氨基吡啶(12mg)和乙酸酐(0.08ml)，在室溫攪拌1夜。加入飽和碳酸氫鈉後用二氯甲烷萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑得到粗產物。將其溶於四氫呋喃(2.1ml)中，加入溶液A 0.7ml，在室溫攪拌一夜。與實施例40進行同樣地後處理，將得到的粗產物用0.5mm厚的薄層矽膠色譜純化(洗脫溶劑二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到目的化合物19mg(收率6％)。
HR-FAB-MS計算值；C52H76O17[M-H+2Na]+1017.4800 實測值；1017.4872IR(KBr)λmaxcm-13450，2967，2933，1731，1718，1378，1251，1187，1122，1008，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.85(1H，m)，5.71(2H，m)，5.56(1H，d，J＝6.6Hz)，5.47(1H，m)，5.41(1H，s)，5.31(1H，m)，4.98(1H，br.d，J＝3.3Hz)，4.86(1H，d，J＝2.3Hz)，4.76(1H，d，J＝3.3Hz)，4.67(1H，s)，4.29(1H，d，J＝5.9Hz)，3.96(1H，d，J＝7.3Hz)，3.46(3H，s)，3.24(3H，s)，2.03(3H，s)，1.86(3H，s)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，0.97(3H，t，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，171.3，168.9，156.8，139.5，138.0，137.9，135.2，124.7，120.4，118.1，118.0，117.8，97.4，94.9，94.1，81.8，80.8，80.5，80.4，79.1，78.9，71.7，70.5，68.5，68.3，67.7，67.5，57.1，56.1，45.7，41.0，39.8，38.5，38.2，36.4，35.2，34.8，34.1，27.3，21.3，20.1，19.9，19.6，18.0，15.0，13.2，12.4，11.6(有3個信號與其它峰重複)實施例48化合物53的製備將化合物26(45.4mg)溶解於二氯甲烷(0.9ml)中，加入二氧化錳(39.0mg)，在室溫攪拌3.5小時。用二氯甲烷稀釋後，通過硅藻土柱，進一步用二氯甲烷洗淨。將所得二氯甲烷溶液減壓濃縮，得到目的化合物45.4mg(收率100％)。
HR-FAB-MS計算值；C56H75O15N[M+Na]+1024.5044實測值；1024.5026IR(KBr)λmaxcm-13450，2969，2879，1734，1682，1456，1378，1279，1120，1045，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)8.78(2H，br.s)，7.86(2H，br.s)，6.58(1H，s)，5.94(1H，m)，5.71(4H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.44(2H，m)，5.14(1H，dd，J＝7.2，13.2Hz)，4.98(3H，m)，4.75(3H，m)，4.43(1H，d，J＝6.3Hz)，3.46(3H，s)，3.38(3H，s)，1.88(3H，s)，1.49(3H，s)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，1.26(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)192.1，172.1，165.0，150.5(*2)，143.0，139.1，138.1，137.9，137.4，136.7，136.4，135.3，127.7，124.7，122.9(*2)，121.9，120.2，118.3，96.8，95.8，95.0，82.0，81.8，81.3，80.3，79.0，74.9，73.4，69.8，69.1，68.4，67.5，67.4，62.1，56.9，55.9，46.6，40.5，39.9，36.5，35.2，34.8，34.2(*2)，30.6，27.5，20.1，18.4，18.1，16.4，15.5，15.1，13.0，12.1實施例49化合物54的製備將化合物23(41.4mg)溶解於二氯甲烷(0.9ml)中，加入二氧化錳(120mg)，在室溫攪拌1小時。用二氯甲烷稀釋後，通過硅藻土柱，進一步用二氯甲烷洗淨。將所得二氯甲烷溶液減壓濃縮，得到目的化合物39.6mg(收率96％)。
HR-FAB-MS計算值；C50H69O13N[M+Na]+914.4667實測值；914.4677IR(KBr)λmaxcm-13452，2966，2931，2222，1738，1682，1456，1381，1187，1118，1045，993
1H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)6.57(1H，s)，5.93(1H，m)，5.75(3H，m)，5.57(1H，dd，J＝2.1，10.1Hz)，5.43(3H，m)，4.98(1H，m)，4.76(3H，m)，4.47(1H，d，J＝6.2Hz)，4.31(1H，m)，3.48(3H，s)，3.45(3H，s)，1.89(3H，s)，1.49(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)192.1，172.2，163.3，138.9，137.9，137.8，136.8，136.4，135.1，127.6，124.7，121.7，118.2，116.0，97.1，95.7，94.9，94.0，81.9，81.8，80.7(*2)，79.0，75.4，74.9，69.8，69.0，68.3，67.1，66.7，57.8，56.7，46.5，40.4，39.8，36.9，36.5，35.1，34.5，34.1，30.5，27.5，20.0，18.1，17.6，16.3，15.4，15.1，12.9，12.1實施例50化合物55的製備將化合物53(36.4mg)溶解於乙醇(120ml)中，向其中羥胺鹽酸鹽(8.0mg)和吡啶(180ml)，在室溫攪拌1小時。加入碳酸氫鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑得到粗產物。矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/2-丙醇＝50/1～40/1～30/1～10/1梯度洗脫)，得到目的化合物31.0mg(收率83％)。
HR-FAB-MS計算值；C56H75O15N[M+Na]+1039.5143實測值；1039.5203IR(KBr)λmaxcm-13375，2968，2933，1732，1456，1379，1329，1279，1120，1041，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)8.77(2H，br.s)，7.87(2H，br.s)，5.91(1H，m)，5.69(4H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.5，9.7Hz)，5.40(2H，m)，5.14(1H，dd，J＝7.6，13.2Hz)，5.02(1H，dd，J＝5.6，13.2Hz)，4.93(1H，dd，J＝6.3，13.2Hz)，4.75(1H，d，J＝4.3Hz)，4.64(2H，m)，4.43(1H，d，J＝6.3Hz)，3.46(3H，s)，3.38(3H，s)，1.98(3H，s)，1.48(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，1.26(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.1，164.7，151.2，150.4(*2)，143.0，138.4，138.2，137.5，136.5，135.1，132.2，127.7，124.8，122.9(*2)，121.3，120.1，118.2，118.0，96.9，95.7，95.0，82.0，80.3，80.1，79.0，78.6，74.8，73.3，68.7，68.4，68.2，67.3，64.4，62.1，57.0，56.0，46.4，40.4，39.9，36.5，35.1，34.7，34.4，34.1，30.6，27.4，20.1，18.3，18.0，17.5，16.3，15.1，12.9，12.0實施例51化合物56的製備將化合物54(94.6mg)溶解於乙醇(350ml)中，向其中羥胺鹽酸鹽(14.7mg)和吡啶(550ml)，在室溫攪拌1小時。加入碳酸氫鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑得到粗產物。矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝4/1～2/1～1/1梯度洗脫)，得到目的化合物64.0mg(收率66％)。
HR-FAB-MS計算值；C50H70O13N2Na[M+Na]+929.4776實測值；929.4778IR(KBr)λmaxcm-13462，2968，2933，2224，1714，1456，1381，1340，1160，1119，1043，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)8.77(2H，br.s)，7.87(2H，br.s)，5.91(1H，m)，5.69(4H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.5，9.7Hz)，5.40(2H，m)，5.14(1H，dd，J＝7.6，13.2Hz)，5.02(1H，dd，J＝5.6，13.2Hz)，4.93(1H，dd.J＝6.3，13.2Hz)，4.75(1H，d，J＝4.3Hz)，4.64(2H，m)，4.43(1H，d，J＝6.3Hz)，3.46(3H，s)，3.38(3H，s)，1.98(3H，s)，1.48(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，1.26(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.6，164.8，151.6，138.6(*2)，136.7，135.5，132.5，128.1，125.6，125.3，121.8，118.7，116.4，97.6，96.1，95.4，94.4，82.4，81.2，79.4，79.1，78.3，75.9，75.3，73.4，69.2，68.9，67.5，67.1，58.2，57.0，46.8，40.9，40.3，37.3，36.9，35.5，35.0，34.6，31.0，27.9，20.6，18.5，18.0，16.7，15.7，15.5，13.4，12.4
實施例52化合物57的製備將化合物25(107mg)溶解於二氯甲烷(1.2ml)中，加入二氧化錳(510mg)，在室溫攪拌1一夜。用二氯甲烷稀釋後，通過硅藻土柱，進一步用二氯甲烷洗淨。將所得二氯甲烷溶液減壓濃縮，得到目的化合物68.0mg(收率64％)。
HR-FAB-MS計算值；C50H70O15[M+2Na-H]+955.4432實測值；955.4415IR(KBr)λmaxcm-13425，2964，2931，1722，1657，1458，1380，1259，1161，1117，1065，1041，10051H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)6.57(1H，s)，5.83(5H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.0，9.9Hz)，5.44(2H，m)，5.06(1H，br.s)，4.99(1H，m)，4.76(1H，m)，4.73(2H，s)，4.50(1H，d，J＝6.3Hz)，3.45(3H，s)，3.38(3H，s)，1.87(3H，s)，1.48(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)192.1，172.2，169.5，158.0，139.1，138.0，137.7，136.8，136.4，135.2，127.6，124.6，121.8，118.2，116.8，96.2，95.7，95.0，81.9，81.7，80.8，80.2，78.9，74.9，70.7，69.8，69.1，68.3，68.0，67.4，57.0，56.5，46.6，40.5，39.8，36.5，35.1，34.7，34.1，33.5，30.6，27.5，20.0，19.1，18.0，16.3，15.5，15.1，13.0，12.0實施例53化合物58的製備將化合物57(43.0mg)溶解於乙醇(150ml)中，向其中羥胺鹽酸鹽(7.0mg)和吡啶(100ml)，在室溫攪拌5小時。加入碳酸氫鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑得到粗產物。矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑二氯甲烷/甲醇＝30/1～20/1～10/1梯度洗脫)，得到目的化合物24.1mg(收率56％)。
HR-FAB-MS計算值；C50H71O15N[M+2Na-H]+970.4541實測值；970.4550IR(KBr)λmaxcm-13425，2991，2964，1726，1657，1458，1381，1259，1161，1117，1064，1041，10051H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.79(5H，m)，5.52(1H，dd，J＝2.1，9.9Hz)，5.43(2H，m)，5.06(1H，br.s)，4.96(1H，m)，4.75(1H，br.s)，4.70(2H，m)，4.51(1H，d，J＝6.3Hz)，3.45(3H，s)，3.38(3H，s)，1.92(3H，s)，1.48(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.14(3H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.1，169.4，158.0，151.2，138.4，137.9，136.3，135.1，131.7，127.7，126.0，124.8，121.5，118.2，116.7，96.3，95.7，95.0，81.9，80.3，78.9(*2)，78.7，74.9，73.1，70.7，68.6，68.4，68.0，67.4，57.0，56.6，46.4，40.5，39.9，36.5，35.1，34.7，33.5，30.6，29.7，27.5，20.1，19.2，18.0，17.5，16.4，15.1，13.0，12.0實施例54化合物59和化合物60的製備在氮氣氛圍下，向六甲基二矽氮烷鋰的1.0mol/L四氫呋喃溶液(740μl)中加入二乙基-1-氰基乙基膦酸酯(130μl)，在冰冷卻下(0℃)攪拌30分鐘。之後，加入5-O-叔丁基二甲基甲矽烷基-4」-氧代除蟲菌素B1a(100mg)溶解在四氫呋喃(1.0ml)中的物質，在室溫攪拌1小時。之後，與實施例1進行同樣地處理、純化，得到目的化合物393mg(收率87％)。
另外，化合物59與化合物60是由於4」-外亞甲基引起的異構體，用薄層色譜分離(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝2/1)，分別得到Rf＝0.48(化合物59)和Rf＝0.59(化合物60)。
化合物59HR-FAB-MS計算值；C57H87O13NSi[M+Na]+1044.5844實測值；1044.5818IR(KBr)λmaxcm-13435，2962，2934，2403，1736，1716，1624，1456，1379，1161，1120，10861H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.73(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.44(1H，dd，J＝4.0，6.9Hz)，5.34(2H，m)，4.98(1H，m)，4.83(1H，dd，J＝6.9，13.9Hz)，4.77(1H，d，J＝3.0Hz)，4.68(1H，d，J＝16.8Hz)，4.57(1H，d，J＝16.8Hz)，4.50(1H，t，J＝3.3Hz)，4.42(1H，m)，3.46(3H，s)，3.33(3H，s)，1.95(3H，s)，1.79(3H，s)，1.49(3H，s)，1.43(3H，d，J＝6.9Hz)，1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，0.93(9H，s)，0.13(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.0，152.5，140.1，137.5(*2)，136.2，135.1，127.7，124.7，119.3，118.2(*2)，117.1，107.2，95.7，94.9，94.2，82.0，81.0，80.2，80.0，7 8.8，76.5，74.8，69.4，68.4，68.3，68.0，67.9，67.2，57.0，56.3，45.7，40.4，39.6，37.3，36.5，35.1，34.7，34.2，30.5，27.5，25.8(*3)，20.2，20.0，19.2，18.4，18.0，16.3，16.0，15.1，12.9，12.0，-4.6，-4.9化合物60HR-FAB-MS計算值；C57H87O13NSi[M+Na]+1044.5844實測值；1044.5859IR(KBr)λmxcm-13445，2964，2931，2372，1736，1716，1624，1454，1381，1160，1122，10861H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.74(4H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.5，9.9Hz)，5.47(1H，dd，J＝3.5，6.7Hz)，5.35(2H，m)，5.02(2H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.68(1H，d，J＝15.8Hz)，4.57(1H，d，J＝15.8Hz)，4.42(1H，t，J＝3.3Hz)，4.42(1H，m)，3.46(3H，s)，3.28(3H，s)，2.02(3H，s)，1.79(3H，s)，1.62(3H，s)，1.52(3H，d，J＝6.9Hz)，1.24(3H，d，J＝5.9Hz)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)，0.93(9H，s)，0.13(6H，s)
13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.0，152.8，140.1，137.6(*2)，136.2，135.2，127.8，124.8，119.3，118.3(*2)，117.2，106.9，95.8，95.0，94.3，82.0，80.8，80.2，80.1，78.9，74.9，71.6，71.5，69.5，68.4，68.3，67.9，67.3，56.9，56.1，45.8，40.4，39.6，36.6，36.3，35.2，34.7，34.3，30.6，27.5，25.9(*3)，20.4，20.2，20.0，18.4，18.0，16.5，16.0，15.1，12.9，12.0，-4.6，-4.9化合物55化合物61的製備將化合物24(39.2mg)溶解於(80ml)叔丁醇中，加入4-二甲基氨基吡啶(2.0mg)、二碳酸叔丁基酯(15ml)，攪拌2小時。反應完成後，將反應液減壓濃縮得到粗產物。將其用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝30/1～20/1～10/1梯度洗脫)，得到目的化合物41.5mg(收率73％)。
HR-FAB-MS計算值；C60H94O15Si[M+Na]+1105.6260實測值；1105.6260IR(KBr)λmaxcm-13449，2968，2931，2372，1714，1658，1450，1383，1254，1160，1124，1082，10061H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.74(5H，m)，5.54(1H，ddJ＝2.3，9.9Hz)，5.38(2H，m)，5.14(1H，m)，4.99(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.3Hz)，4.68(1H，d，J＝16.2Hz)，4.57(1H，d，J＝16.2Hz)，4.47(2H，m)，3.45(3H，s)，3.36(3H，s)，1.79(3H，s)，1.61(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，0.93(9H，s)，0.91(9H，s)，0.13(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.0，165.2，154.3，140.1，137.5，136.2，135.1，128.3，127.7，124.7，119.3，118.9，118.2，117.2，96.1，95.7，95.0，81.9，80.6，80.2(*2)，80.0，78.9，74.8，69.8，69.4，68.4，68.3，68.2，67.9，57.1，56.3，45.7，40.4，39.6，36.5，35.1，34.8，34.2，33.6，30.5，28.1(*3)，27.5，25.8(*3)，20.2，20.0，19.4，18.4，17.9，16.3，16.0，15.1，12.9，12.0，-4.6，-4.9
實施例56化合物62的製備將實施例化合物59(55.5mg)溶解在四氫呋喃(500ml)中，加入溶液A(200ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到目的化合物38.0mg(收率77％)。
HR-FAB-MS計算值；C51H73O13NSi[M+Na]+930.4980 實測值；930.5007IR(KBr)λmaxcm-13439，2966，2931，2372，1714，1635，1456，1381，1161，1120，1072，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.85(1H，m)，5.73(3H，m)，5.53(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.47(1H，dd，J＝4.0，6.9Hz)，5.35(2H，m)，4.97(1H，m)，4.82(1H，dd，J＝6.8，14.0Hz)，4.75(1H，d，J＝3.0Hz)，4.66(2H，s)，4.61(1H，m)，3.45(3H，s)，3.31(3H，s)，1.94(3H，s)，1.86(3H，s)，1.47(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.9Hz)，1.22(3H，d，J＝5.9Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，152.5，139.5，138.0，137.9，136.2，135.0，127.7，124.7，120.3，118.2(*2)，118.0，107.2，95.7，94.9，94.2，81.9，80.9，80.3，79.0，78.8，76.5，74.8，68.4(*2)，68.3，68.0，67.6，67.2，57.0，56.3，45.6，40.4，39.7，37.3，36.5，35.1，34.7，34.2，30.5，27.5，20.1，19.9，19.1，18.0，16.3，16.0，15.0，12.9，12.0，實施例57化合物63的製備將化合物61(66.7mg)溶解在四氫呋喃(620ml)中，加入溶液A(200ml)，在室溫攪拌19.5夜。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到目的化合物41.3mg(收率69％)。
HR-FAB-MS計算值；C60H94O15Si[M+Na]+1105.6260實測值；1105.6260IR(KBr)λmaxcm-13435，2970，2931，1714，1647，1454，1385，1248，1155，1118，1063，10031H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.84(1H，m)，5.74(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.5，9.9Hz)，5.36(2H，m)，5.13(1H，m)，4.99(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，s)，4.47(1H，d，J＝5.3Hz)，3.45(3H，s)，3.35(3H，s)，1.86(3H，s)，1.48(12H，s)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，165.2.154.3，139.5，138.1，137.9，136.2，135.1，127.7，124.6，120.4，118.9，118.2，118.0，96.1，95.7，95.0，81.9，80.6，80.3，80.2，79.0，78.9，74.8，69.8，69.4，68.4，68.3(*2)，68.2，67.7，67.4，57.1，56.3，53.4，45.6，40.4，39.7，36.6，35.1，34.8，34.2，33.6，30.5，28.1(*3)，27.4，20.1，19.9，19.4，17.9，16.3，15.0，12.9，12.0，-4.6，-4.9實施例58化合物64的製備將化合物60(32.2mg)溶解在四氫呋喃(320ml)中，加入溶液A(150ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到目的化合物21.1mg(收率74％)。
HR-FAB-MS計算值；C51H73O13NSi[M+Na]+930.4980實測值；930.4973IR(KBr)λmaxcm-13448，2968，2931，1733，1638，1456，1383，1161，1120，1068，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.85(1H，m)，5.74(3H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.46(1H，dd，J＝3.7，6.9Hz)，5.25(2H，m)，5.00(2H，m)，4.76(1H，d，J＝3.3Hz)，4.67(2H，s)，4.36(1H，m)，3.46(3H，s)，3.28(3H，s)，2.01(3H，s)，1.87(3H，s)，1.52(3H，d，J＝6.9Hz)，1.48(3H，s)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，152.8，139.5，138.1，137.9，136.2，135.1，127.7，124.7，120.4，118.2，118.0，117.6，106.9，95.7，94.9，94.3，81.9，80.8，80.4，79.0(*2)，74.9，71.6，71.4，68.4，68.3(*2)，67.7，67.3，57.0，56.1，45.7，40.4，39.7，36.6，36.2，35.1，34.7，34.2，30.6，27.5，20.4，20.1，19.9，18.0，16.4，16.0，15.1，12.9，12.0，化合物59化合物79的製備將雙氫除蟲菌素(2.2g)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(25ml)中，加入咪唑(680mg)，叔丁基二甲基氯矽烷(750mg)，在室溫攪拌3小時。加入碳酸氫鈉水溶液後，用二氯甲烷萃取，接著，有機層用大量純化水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑得到粗產物。將其用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑二氯甲烷/四氫呋喃＝20/1)，得到目的化合物1.6g(收率63％，原料回收0.4g，基於回收時收率為77％)。
HR-FAB-MS計算值；C54H88O14Si[M+Na]+1011.5841實測值；1011.5873IR(KBr)λmaxcm-13450，2963，2931，1714，1635，1456，1381，1254，1120，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.80(1H，m)，5.71(2H，m)，5.39(1H，d，J＝3.3Hz)，5.31(2H，m)，4.98(1H，m)，4.77(1H，d，J＝3.0Hz)，4.68(1H，d，J＝16.2Hz)，4.52(1H，d，J＝16.2Hz)，4.22(1H，m)，3.42(6H，s)，1.78(3H，s)，1.50(3H，s)，1.27(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25(3H，d，J＝6.0Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(9H，s)，0.13(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.1，141.2，137.2(*2)，135.0，124.8，119.3，118.3，117.2，98.5，97.5，94.8，81.8，80.4，80.2，80.0，79.3，78.2，77.5-76.5(*1)，76.0，69.5，68.7，68.1，67.9，67.2(*2)，56.5，56.4，45.7，41.1，39.6，36.8，35.7，35.4，34.5，34.1(*2)，31.2，28.1，27.3，25.8(*3)，20.3，20.0，18.4，17.6，17.4，15.2(*2)，12.4，12.1，-4.6，-4.9實施例60化合物80的製備在氮氣氛圍下，將化合物79(510mg)溶解於二甲基亞碸(1.6ml)，加入三乙胺(720ml)。接著，慢慢滴加入三氧化硫-吡啶絡合物(670mg)溶解於二甲基亞碸(1.0ml)中的物質，在室溫攪拌10分鐘。
加入純化水後，用二氯甲烷萃取，合併有機層用純化水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，之後減壓蒸除溶劑得到粗產物。將其用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到目的化合物426mg(收率84％)。
HR-FAB-MS計算值；C54H86O14Si[M+Na]+1009.5685實測值；1009.5673IR(KBr)λmaxcm-13455，2960，2860，1740，1635，1456，1379，1253，1174，1122，9881H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.80(1H，m)，5.67(2H，m)，5.52(1H，br.s)，5.29(2H，m)，4.98(1H，m)，4.79(1H，d，J＝3.3Hz)，4.67(1H，d，J＝14.5Hz)，4.56(1H，d，J＝14.5Hz)，4.40(2H，m)，3.50(3H，s)，3.44(3H，s)，1.78(3H，s)，1.51(3H，s)，1.27(3H，d，J＝6.3Hz)，1.27(3H，d，J＝5.9Hz)，1.15(3H，d，J＝6.6Hz)，0.92(9H，s)，0.12(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)206.0，174.1，140.4，137.5，137.3，135.0，124.9，119.2，118.4，117.2，98.9，97.5，94.8，82.0，81.2，80.2，80.0，79.1，78.0，77.5-76.5(*1)，70.8，69.5，68.7，67.9，67.2，67.0，58.3，56.5，45.8，41.2，39.6，39.4，36.9，35.7，35.5，34.5，34.1，31.1，28.1，27.3，25.9(*3)，20.3，20.0，18.4，18.3，17.4，15.2，12.9，12.4，12.1，-4.6，-4.9實施例61化合物65的製備在氮氣氛圍下，向六甲基二矽氮烷鋰的1.0mol/L四氫呋喃溶液(170μl)中加入烯丙基二乙基膦醯乙酸酯(35μl)，在0℃冰冷卻下攪拌30分鐘。之後，加入將化合物5(98.5mg)溶解於四氫呋喃(1.0ml)中的物質，在室溫攪拌3小時。之後，與實施例1進行同樣地處理、純化，得到目的化合物81.5mg(收率78％)。
HR-FAB-MS計算值；C61H92O15Si[M+Na]+1115.6103實測值；1115.6024IR(KBr)λmaxcm-13425，2964，2929，1718，1649，1456，1377，1161，1120，1076，9971H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)7.77(1H，dd，J＝11.6，15.2Hz)，6.18(1H，d，J＝11.6Hz)，5.96(1H，d，J＝15.2Hz)，5.94(1H，m)，5.74(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.34(5H，m)，4.99(1H，m)，4.77(1H，d，J＝3.3Hz)，4.68(3H，m)，4.57(1H，d，J＝14.8Hz)，4.48(2H，m)，3.47(3H，s)，3.34(3H，s)，1.79(3H，s)，1.49(3H，s)，1.40(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝6.9Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，0.93(9H，s)，0.13(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.9，166.4，147.9，144.1，139.4，137.4，136.1，135.1，132.1，127.7，124.5，123.7，122.7，119.2，118.2，118.0(*2)，117.2，96.3，95.7，95.0，81.2，80.2(*2)，80.1，80.0，78.9，74.7，72.6，69.4，68.4，68.3，67.8，67.3，65.0，56.9，56.1，45.7，40.4，39.6，36.4，35.1，34.7，34.2，30.5，27.4，26.0，25.8(*3)，20.2，19.9，18.9，18.3，17.9，16.3，15.0，12.9，12.0，-4.7(*2)實施例62化合物81和化合物82的製備在氮氣氛圍下，向六甲基二矽氮烷鋰的1.0mol/L四氫呋喃溶液(436μl)中加入烯丙基二乙基膦醯乙酸酯(92μl)，在0℃冰冷卻下攪拌30分鐘。之後，加入化合物80(254mg)溶解在四氫呋喃(2.6ml)中的物質，在室溫攪拌50分鐘。之後，與實施例1進行同樣地處理、純化，得到目的化合物234mg(收率85％)。
另外，化合物81與化合物82是由於4」-外亞甲基引起的異構體，用薄層色譜分離(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝7/1)，分別得到Rf＝0.56(化合物81)和Rf＝0.52(化合物82)，其生成比為化合物81(Z)∶化合物82(E)＝1∶7。
化合物81HR-FAB-MS計算值；C59H92O15Si[M+Na]+1091.6103實測值；1091.6099IR(KBr)λmaxcm-13458，2960，2934，1720，1649，1456，1385，1252，1161，1120，1083，9881H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.98(1H，m)，5.79(1H，m)，5.70(2H，m)，5.52(2H，m)，5.30(4H，m)，4.98(1H，m)，4.70(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(1H，d，J＝16.8Hz)，4.61(2H，d，J＝5.9Hz)，4.60(1H，d，J＝16.8Hz)，4.42(1H，m)，3.45(3H，s)，3.24(3H，s)，1.78(3H，s)，1.50(3H，s)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(9H，s)，0.85(3H，d，J＝6.6Hz)，0.12(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.1，164.6，155.5，140.1，137.6，137.5，135.1，132.0，124.7，119.4，118.6，118.3，117.8，117.3，97.5，94.8，94.2，81.8，80.7，80.4，80.2，80.0，78.9，77.5-76.5(*1)，69.5，68.7，68.4，67.9，67.4，67.2，65.1，57.1，56.1，45.8，41.1，39.7，38.2，36.8，35.7，35.5，34.8，34.1，31.2，28.1，27.3，25.9(*3)，20.2，20.0，19.7，18.4，18.0，17.4，15.2，12.4，12.1，-4.6，-4.9化合物82HR-FAB-MS計算值；C59H92O15Si[M+Na]+1091.6103實測值；1091.6068IR(KBr)λmaxcm-13450，2960，2933，1724，1651，1458，1385，1250，1163，1122，1087，991
1H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.95(1H，m)，5.87(1H，s)，5.80(1H，m)，5.74(2H，m)，5.45(1H，m)，5.30(4H，m)，5.14(1H，m)，4.99(1H，m)，4.77(1H，d，J＝2.6Hz)，4.68(1H，d，J＝16.2Hz)，4.63(2H，d，J＝5.9Hz)，4.54(1H，d，J＝16.2Hz)，4.50(1H，d，J＝6.6Hz)，3.45(3H，s)，3.37(3H，s)，1.60(3H，s)，1.50(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，0.93(9H，s)，0.85(3H，d，J＝6.6Hz)，0.13(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.1，165.4，157.1，140.2，137.6，137.5，135.0，132.0，124.7，119.3，118.5，118.3，117.2，116.7，97.5，96.2，94.9，81.8，80.3，80.0，80.2，78.9，77.5-76.5(*1)，70.1，69.5，68.7，68.1，67.9，67.4，67.2，65.0，57.1，56.5，45.7，41.2，39.6，36.8，35.7，35.4，34.8，34.1，33.4，31.2，28.1，27.3，25.9(*3)，20.2，20.0，19.4，18.4，18.0，17.4，15.2，12.4，12.1，-4.6，-4.9實施例63化合物83和化合物84的製備在氮氣氛圍下，向六甲基二矽氮烷鋰的1.0mol/L四氫呋喃溶液(232μl)中加入二乙基氰基甲基膦酸酯(37μl)，在0℃冰冷卻下攪拌30分鐘。之後，加入化合物80(135mg)溶解在四氫呋喃(1.4ml)中的物質，在室溫攪拌1小時。之後，與實施例1進行同樣地處理、純化，得到目的化合物137mg(收率100％)。
另外，化合物83與化合物84是由於4」-外亞甲基引起的異構體，用薄層色譜分離(洗脫溶劑甲苯/乙酸乙酯＝7/1)，分別得到Rf＝0.55(化合物83)和Rf＝0.50(化合物84)，其生成比為化合物83(Z)∶化合物84(E)＝1∶2.7。
化合物83HR-FAB-MS計算值；C56H87O13NSi[M+Na]+1032.5844實測值；1032.5846IR(KBBr)λmaxcm-13471，2960，2933，2222，1713，1456，1379，1254，1120，1085，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.79(1H，m)，5.72(2H，m)，5.51(1H，s)，5.45(1H，m)，5.31(2H，m)，4.98(1H，m)，4.77(1H，d，J＝3.0Hz)，4.68(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(1H，d，J＝16.2Hz)，4.56(1H，d，J＝16.2Hz)，4.42(1H，m)，3.43(3H，s)，3.36(3H，s)，1.79(3H，s)，1.64(3H，d，J＝6.9Hz)，1.50(3H，s)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(9H，s)，0.85(3H，d，J＝6.6Hz)，0.13(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.1，161.8，140.3，137.5，137.4，135.0，124.8，119.3，118.3，117.2，116.0，97.5，96.9，94.8，92.8，81.9，81.0，80.2(*2)，80.0，79.1，77.5-76.5(*1)，69.5，68.7，67.9，67.4，67.2，67.1，56.9，56.6，45.7，41.1，39.6，38.6，36.8，35.7，35.4，34.6，34.1，31.2，28.1，27.3，25.8(*3)，20.3，20.0，18.4(*2)，18.2，17.4，15.2，12.4，12.1，-4.6，-4.9化合物84HR-FAB-MS計算值；C56H87O13NSi[M+Na]+1032.5844實測值；1032.5846IR(KBr)λmaxcm-13469，2960，2931，2223，1714，1458，1388，1257，1120，1088，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.80(1H，m)，5.70(2H，m)，5.45(1H，t，J＝4.3Hz)，5.36(1H，s)，5.29(2H，m)，4.99(1H，m)，4.78(1H，d，J＝3.0Hz)，4.68(1H，d，J＝14.4Hz)，4.57(1H，d，J＝14.4Hz)，4.35(2H，m)，3.48(3H，s)，3.44(3H，s)，1.79(3H，s)，1.51(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，0.93(9H，s)，0.85(3H，d，J＝6.6Hz)，0.13(6H，s)
13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.1，163.4，140.3，37.5，137.4，135.0，124.8，119.3，118.3，117.2，116.0，97.5，97.0，94.8，94.0，81.9，80.7，80.2(*2)，80.0，79.0，77.5-76.5(*1)，75.4，69.4，67.9，67.2，67.1，67.0，66.7，57.8，56.7，45.7，41.1，39.6，36.9，36.8，35.7，35.4，34.6，31.2，28.1，27.3，25.9(*3)，20.3，20.0，18.4，18.2，17.6，17.4，15.2，12.1，12.1，-4.6，-4.9實施例64化合物66的製備將化合物65(81.5mg)溶解於乙醇(1.0ml)中，加入硼氫化鈉(9.0mg)和四(三苯基膦)合鈀(1.0mg)，在室溫攪拌2小時。之後與實施例21進行同樣地處理，將減壓濃縮得到的粗產物溶解於四氫呋喃(1.5ml)中，加入溶液A(200ml)，在室溫攪拌4.5小時。之後，按照實施例2進行同樣地處理純化，得到目的化合物25.0mg(收率35％)。
HR-FAB-MS計算值；C52H74O15[M+2Na-H]+983.4745實測值；983.4743IR(KBr)λmaxcm-13464，2972，2935，1716，1639，1456，1379，1161，1119，9931H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)7.82(1H，dd，J＝11.6，15.2Hz)，6.19(1H，d，J＝11.6Hz)，5.92(1H，d，J＝15.2Hz)，5.84(1H，m)，5.74(3H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.5，9.9Hz)，5.42(3H，m)，4.99(1H，m)，4.77(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，s)，4.48(1H，m)，4.29(1H，d，J＝5.9Hz)，3.46(3H，s)，3.35(3H，s)，1.86(3H，s)，1.48(3H，s)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝5.9Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，171.2，148.9，141.2，139.4，138.1，137.9，136.3，135.1，127.7，124.7，123.5，122.3，120.4，118.2，118.0，96.4，95.7，95.0，81.9，80.3(*3)，79.1，79.0，74.9，72.7，68.4(*3)，67.7，67.4，57.0，56.2，45.7，40.3，39.7，36.6，35.1，34.7，34.2，30.9，29.2，27.3，20.2，19.9，18.8，18.0，16.4，15.1，12.9，12.0實施例65化合物85的製備將化合物82(205mg)溶解於乙醇(2m1)中，加入硼氫化鈉(22.0mg)和四(三苯基膦)合鈀(1.0mg)，在室溫攪拌1小時。之後與實施例21進行同樣地處理，將減壓濃縮得到的粗產物溶解於四氫呋喃(2.0ml)中，加入溶液A(0.8ml)，在室溫攪拌5小時。之後，按照實施例2進行同樣地處理純化，得到目的化合物105mg(收率60％)。
HR-FAB-MS計算值；C50H74O15[M+2Na-H]+959.4745實測值；959.4793IR(KBr)λmaxcm-13463，2966，2933，1718，1456，1385，1245，1119，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.87(1H，s)，5.84(1H，m)，5.73(2H，m)，5.39(2H，m)，5.05(1H，m)，4.97(1H，m)，4.77(1H，d，J＝2.6Hz)，4.67(2H，s)，4.50(1H，d，J＝5.3Hz)，4.29(1H，d，J＝5.9Hz)，3.44(3H，s)，3.38(3H，s)，1.86(3H，s)，1.48(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，0.84(3H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.8，169.2，157.9，139.4，138.1，137.8，135.6，124.7，120.5，118.3，118.1，116.8，97.5，96.2，94.9，81.7，80.3(*2)，79.1，78.9，77.5-76.5(*1)，70.8，68.7，68.4，68.0，67.7，67.3，67.1， 57.0，56.5，45.7，41.1，39.7，36.9，35.7，35.4，34.7，34.1，33.5，31.2，28.0，27.3，20.2，19.9，19.1，18.0，17.4，15.1，12.4，12.0實施例66化合物86的製備將化合物84(89.1mg)溶解在四氫呋喃(1ml)中，加入溶液A(500ml)，在室溫攪拌4小時。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到目的化合物75.0mg(收率94％)。
HR-FAB-MS計算值；C50H74O15[M+2Na-H]+918.4980實測值；918.4984IR(KBr)λmaxcm-13438，2966，2935，2362，1718，1450，1381，1178，1119，1059，1012，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.85(1H，m)，5.71(2H，m)，5.37(3H，m)，5.35(1H，s)，4.84(1H，d，J＝3.3Hz)，4.66(2H，s)，4.55(1H，d，J＝5.9Hz)，4.43(2H，m)，3.47(3H，s)，3.43(3H，s)，1.86(3H，s)，1.49(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，0.84(3H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.2，163.8，140.1，138.4(*2)，135.4，125.2，120.8，118.7，118.5，116.5，97.9，97.6，95.3，94.4，82.2，81.2，80.8，79.5(*2)，77.1，75.9，69.0，68.9，68.1，67.6，67.5，67.1，58.3，57.2，46.1，41.6，40.1，37.4，36.2，36.0，35.9，35.0，34.5，31.6，28.5，27.7，20.6，20.4，18.6，18.1，17.9，15.6，12.9，12.5實施例67化合物67的製備將化合物24(89.4mg)溶解於二氯甲烷(870ml)，加入N-乙醯半胱氨酸胺(11.0ml)，4-二甲基氨基吡啶(5.0mg)，苯並三唑-1-イロキシ三吡咯烷鏻六氟磷酸酯(68.0mg)，攪拌3小時。加入飽和氯化銨水溶液後，用二氯甲烷萃取，接著有機層用純化水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑得到粗產物。將其用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑二氯甲烷/甲醇＝100/1～50/1梯度洗脫)，得到目的化合物80.2mg(收率82％)。
HR-FAB-MS計算值；C60H93O15NSSi[M+Na]+1150.5933實測值；1150.5890IR(KBr)λmaxcm-13378，2964，2933，1732，1673，1543，1456，1380，1161，1120，1081，981
1H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)6.08(1H，s)，5.76(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.45(1H，m)，5.34(1H，m)，4.96(2H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.65(2H，s)，4.45(1H，d，J＝5.6Hz)，3.45(3H，s)，3.35(3H，s)，1.96(3H，s)，1.79(3H，s)，1.49(3H，s)，1.42(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(9H，s)，0.13(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)189.5，174.0，170.3，154.3，140.1，137.5(*2)，136.2，135.1，127.8，124.8，122.8，119.3，118.3，117.2，96.1，95.7，95.0，82.0，80.3，80.2，80.0，78.9，74.8，71.0，69.4，68.4，68.3，67.9，67.8，67.3，57.0，56.6，45.7，40.4，39.6，39.5，36.6，35.1，34.7，34.3，33.3，30.5，28.9，27.5，25.8(*3)，23.2，20.2，20.0，19.2，18.4，17.9，16.3，15.1，13.0，12.0，-4.6，-4.9實施例68化合物68的製備將化合物67(80.2mg)溶解在四氫呋喃(750ml)中，加入溶液A(200ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到化合物47.3mg(收率67％)。
HR-FAB-MS計算值；C54H79O15NS[M+Na]+1036.5068實測值；1036.5059IR(KBr)λmaxcm-13400，2968，2933，1732，1670，1547，1454，1380，1161，1117，1061，9951H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)6.06(1H，s)，5.97(1H，m)，5.82(1H，m)，5.72(2H，m)，5.41(2H，m)，5.23(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，4.94(2H，m)，4.74(1H，d，J＝3.3Hz)，4.68(1H，d，J＝14.5Hz)，4.57(1H，d，J＝14.5Hz)，4.46(2H，m)，3.45(3H，s)，3.33(3H，s)，1.94(3H，s)，1.84(3H，s)，1.47(3H，s)，1.39(3H，d，J＝6.6Hz)，1.22(3H，d，J＝6.3Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)189.5，173.6，170.3，154.2，139.6，138.0，137.8，136.2，135.1，127.7，124.6，122.7，120.3，118.2，118.0，96.1，95.7，95.0，81.9，80.3，80.2，79.1，78.9，74.8，70.9，68.4，68.3，67.7，67.6，67.3(*2)，57.0，56.6，45.6，40.4，39.7，39.4，36.6，35.1，34.7，34.2，33.3，30.5，28.4，27.4，23.1，19.9，19.2，18.4，17.9，16.3，15.0，12.9，12.3實施例69化合物69的製備在氮氣氛圍下，將化合物13(0.10g)溶解二氯甲烷(1.0ml)，在-78℃加入氫化二異丁基鋁的正己烷溶液(1.1ml)，攪拌2小時。將反應液用二氯甲烷稀釋後，用甲醇終止反應，加入硅藻土和硫酸鈉10水合物，攪拌1小時。將反應溶液減壓過濾後，減壓下蒸除溶劑得到粗產物。將其用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到目的化合物63mg(收率63％)。
HR-FAB-MS計算值；C51H77O14NNa[M+Na]+950.5242實測值；950.5246IR(KBr)λmaxcm-13450，2966，2931，1732，1458，1383，1188，1119，1049，9931H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.84(1H，m)，5.73(3H，m)，5.61(1H，t，J＝6.9Hz)，5.53(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.37(3H，m)，4.97(1H，m)，4.75(1H，d，J＝3.3Hz)，4.66(2H，s)，4.40(1H，d，J＝6.6Hz)，3.52(3H，s)，3.45(3H，s)，3.32(3H，s)，1.85(3H，s)，1.47(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，141.5，139.5，138.1，137.9，136.2，135.1，127.7，124.6，123.1，120.4，118.2，118.0，96.4，95.7，95.0，81.9，80.3，80.0，79.1，78.9，74.8，72.5，68.4，68.3(*2)，67.7(*2)，67.5，61.7，57.0，55.7，48.7，45.6，40.4，39.7，36.6，35.1，34.8，34.2，33.3，30.5，27.4，20.1，19.9，18.7，17.9，16.3，15.0，12.9，12.0實施例70化合物70的製備將化合物3(0.10g)溶解在二氯甲烷(1.0ml)中，依次加入N-乙基二異丙基胺(67ml)，4-二甲基氨基吡啶(18mg)，對甲苯磺酸氯化物(74mg)，攪拌2小時。反應完成後，減壓蒸除溶劑得到粗產物。將其用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝8/1)，得到目的化合物0.10g(收率100％)。
IR(KBr)λmaxcm-13478，2964，2933，1714，1458，1383，1328，1255，1188，1161，1120，1084，9931H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.71(5H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.36(3H，m)，4.97(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.3Hz)，4.67(1H，d，J＝14.5Hz)，4.46(1H，d，J＝14.5Hz)，4.42(2H，m)，3.45(3H，s)，3.35(3H，s)，1.78(3H，s)，1.49(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(9H，s)，0.13(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.0，142.2，140.2，137.5(*2)，136.1，135.1，127.8，124.7，122.7，119.3，118.3，117.2，96.6，95.7，95.0，82.0，80.2，80.1(*2)，79.6，74.8，72.8，69.5，68.4，68.3，67.9，67.6，67.4，56.9，56.1，45.8，40.4，39.7(*2)，36.5，35.2，34.7，34.2(*2)，30.5，27.5，25.8(*3)，20.2，20.0，18.5，18.4，18.0，16.3，15.1，12.9，12.0，-4.6，-4.9實施例71化合物71的製備將化合物70(80mg)溶解在四氫呋喃(0.75ml)中，加入溶液A(0.20ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到目的化合物75mg(收率67％)。
HR-FAB-MS計算值；C50H73O13ClNa[M+Na]+939.4637實測值；939.4626IR(KBr)λmaxcm-13475，2966，2931，1716，1454，1379，1338，1309，1186，1161，1117，1052，993
1H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.86(1H，m)，5.70(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.39(3H，m)，4.97(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，s)，4.41(1H，d，J＝6.3Hz)，3.45(3H，s)，3.35(3H，s)，1.86(3H，s)，1.48(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25(3H，d，J＝5.9Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.1，142.2，139.5，138.1，137.9，136.3，135.1，127.7，124.7，122.8，120.4，118.3，118.0，96.6，95.7，95.0，81.9，80.4，80.1，79.1，79.0，74.9，72.8，68.4，68.3(*2)，67.7，67.6，67.4，57.0，56.1，45.7，40.4，39.8(*2)，36.6，35.1，34.7，34.2，34.1，30.6，27.5，20.1，19.9，18.5，18.0，16.3，15.1，12.9，12.0實施例72化合物87的製備將化合物24(0.10g)溶解在苯(4.9ml)中，加入三(三苯基膦)氯化銠(40mg)，在氫氣氛圍下室溫劇烈攪拌48小時。反應完成後，減壓蒸除溶劑得到粗產物。將所得粗產物溶解於四氫呋喃(0.80ml)，加入溶液A(0.40ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到目的化合物34mg(收率40％)。
HR-FAB-MS計算值；C50H76O15Na[M+Na]+939.5082實測值；939.5087IR(KBr)λmaxcm-13443，2966，2931，1716，1456，1379，1342，1301，1196，1173，1117，1053，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.86(1H，m)，5.75(2H，m)，5.40(3H，m)，4.98(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，s)，4.11(1H，d，J＝6.3Hz)，3.96(1H，d，J＝6.3Hz)，3.42(3H，s)，3.34(3H，s)，1.86(3H，s)，1.49(3H，s)，1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，1.20(3H，d，J＝5.9Hz)，1.16(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，0.84(3H，d，J＝6.3Hz)，0.78(3H，d，J＝4.3Hz)
13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)177.3，173.8，139.5，138.0，137.8，135.0，124.7，120.4，118.3，118.0，98.5，97.5，94.8，81.8，80.3，80.0，79.3，79.1，77.5-76.5(*1)，76.1，68.6，68.4，68.0，67.7，67.2(*2)，56.5，56.1，45.7，45.4，41.2，39.7，36.9，35.7，35.4，35.0，34.5，34.1，33.5，31.2，28.0，27.2，20.2，19.9，18.9，18.3，17.4，15.1，12.4，12.1實施例73化合物88的製備將化合物23(0.10g)溶解在苯(5.6ml)中，加入三(三苯基膦)氯化銠(52mg)，在氫氣氛圍下室溫劇烈攪拌23小時。反應完成後，減壓蒸除溶劑得到粗產物。將其用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到目的化合物44mg(收率44％)。
HR-FAB-MS計算值；C50H75O13NNa[M+Na]+920.5136實測值；920.5136IR(KBr)λmaxcm-13458，2966，2931，2328，1713，1456，1377，1340，1304，1171，1115，1045，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.86(1H，m)，5.72(2H，m)，5.38(3H，m)，4.97(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，3.41(3H，s)，3.37(3H，s)，1.87(3H，s)，1.51(3H，s)，1.31(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，0.85(3H，d，J＝6.6Hz)，0.78(3H，d，J＝4.3Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.8，139.7，137.9(*2)，134.9，124.7，120.8，120.4，118.3，118.0，98.5，97.5，94.8，81.8，80.8，80.3，79.2，79.0，76.6，73.8，68.6，68.4，67.7，67.2，67.0，65.1，56.6，55.5，45.7，41.1，39.7，39.6，36.9，35.7，35.4，34.5，34.1，31.2，31.1，28.0，27.3，20.2，19.9，18.3，18.2，17.4，15.1，12.4，12.1，8.4實施例74化合物72的製備將化合物70(0.10g)溶解於二甲基亞碸(1.0ml)，加入疊氮化鈉(7.5mg)，在40℃攪拌1小時。加入純化水後，用二氯甲烷萃取，接著有機層用純化水洗淨。減壓蒸除溶劑得到粗產物。將所得粗產物溶解於四氫呋喃(0.8ml)，加入三(三苯基膦)(31mg)在40℃攪拌4小時。加入30％氨水水溶液後，用乙酸乙酯萃取，接著有機層用碳酸氫鈉水溶液洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑得到粗產物。將其用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到目的化合物0.10g(收率72％)。
HR-FAB-MS計算值；C56H89O13NSiNa[M+Na]+1034.6001實測值；1034.5950IR(KBr)λmaxcm-13468，2964，2931，1730，1460，1383，1342，1259，1190，1161，1122，1074，9951H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.80(1H，m)，5.71(3H，m)，5.59(1H，t，J＝6.9Hz)，5.52(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.34(3H，m)，4.97(1H，m)，4.74(1H，d，J＝3.3Hz)，4.66(1H，d，J＝14.2Hz)，4.56(1H，d，J＝14.2Hz)，4.38(2H，m)，3.44(3H，s)，3.32(3H，s)，1.77(3H，s)，1.47(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝5.9Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，0.91(9H，s)，0.11(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.9，140.3，140.1，137.5，137.4，136.1，135.1，127.7，126.1，124.7，119.3，118.2，117.3，96.5，95.7，95.0，81.9，80.2，80.0(*2)，78.9，74.8，72.7，69.4，68.4，68.3，67.8，67.5，67.4，56.9，55.7，45.7，40.4，39.6，38.3，36.4，35.1，34.7，34.2，33.3，30.5，27.4，25.8(*3)，20.2，20.0，18.5，18.3，17.9，16.3，15.0，12.9，12.0，-4.8，-4.9實施例75化合物73的製備將化合物72(71mg)溶解在四氫呋喃(1.0ml)中，加入溶液A(0.30ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣的處理、純化，得到目的化合物49mg(收率78％)。
HR-FAB-MS計算值；C50H75O13NNa[M+Na]+920.5136実測値；920.5140IR(KBr)λmaxcm-13495，2968，2931，1734，1456，1381，1340，1309，1190，1161，1119，1066，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.85(1H，m)，5.73(3H，m)，5.58(1H，t，J＝6.6Hz)，5.53(1H， dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.37(3H，m)，4.98(1H，m)，4.75(1H，d，J＝3.0Hz)，4.65(2H，s)，4.38(1H，d，J＝6.8Hz)，3.44(3H，s)，3.32(3H，s)，1.85(3H，s)，1.47(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝5.9Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.6，139.8，139.5，138.0，137.8，136.2，135.1，127.7，127.0，124.6，120.3，118.2，118.0，96.4，95.7，95.0，81.9，80.3，80.0，79.1，79.0，74.8，72.5，68.3(*3)，67.6(*2)，67.5，57.0，55.7，45.7，40.4，39.7，38.5，36.5，35.1，34.8，34.2，33.2，30.5，27.4，20.1，19.9，18.6，17.9，16.3，15.0，12.9，12.0實施例76化合物74的製備將化合物70(40mg)溶解於乙醇(0.80ml)中，加入哌嗪(6.7mg)，在65℃攪拌5小時。反應完成後，減壓蒸除溶劑得到粗產物。將所得粗產物溶解於四氫呋喃(2.0ml)中，加入溶液A(0.30ml)，在室溫攪拌6小時。之後，按照實施例2進行同樣地處理純化，得到目的化合物27mg(收率71％)。
HR-FAB-MS計算值；C54H82O13N2Na[M+Na]+989.5715實測值；989.5710IR(KBr)λmaxcm-13448，2966，2931，1734，1643，1454，1381，1340，1311，1161，1119，1065，993
1H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.81(1H，m)，5.71(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.38(3H，m)，4.97(1H，m)，4.75(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，s)，4.40(1H，d，J＝6.6Hz)，3.45(3H，s)，3.31(3H，s)，1.86(3H，s)，1.47(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25(3H，d，J＝5.9Hz)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，140.6，139.6，138.1，138.0，136.3，135.2，127.8，124.9，124.7，120.4，118.3，118.1，96.3，95.8，95.1，81.9，80.4，80.2，79.1，78.4，74.9，72.2，68.4(*4)，67.7，67.6，57.1，55.9，55.8，54.6(*2)，46.0(*2)，45.7，40.5，39.8，36.6，35.2，34.8，34.2，33.4，30.6，27.5，20.1，19.9，19.2，18.0，16.4，15.1，13.0，12.0實施例77化合物75的製備將化合物70(50mg)溶解於乙醇(0.50ml)中，加入嗎啉(9.0ml)，在65℃攪拌4小時。反應完成後，減壓蒸除溶劑得到粗產物。將所得粗產物溶解於四氫呋喃(1.0ml)中，加入溶液A(0.30ml)，在室溫攪拌14小時。之後，按照實施例2進行同樣地處理純化，得到目的化合物47mg(收率100％)。
HR-FAB-MS計算值；C54H82O14NNa[M+Na]+990.5555實測值；990.5545IR(KBr)λmaxcm-13463，2968，2931，1736，1718，1456，1381，1340，1271，1190，1161，1119，1068，9931H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.84(1H，m)，5.72(3H，m)，5.56(1H，t，J＝6.6Hz)，5.53(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.37(3H，m)，4.96(1H，m)，4.74(1H，d，J＝3.3Hz)，4.65(2H，s)，4.40(1H，d，J＝6.3Hz)，3.70(4H，m)，3.44(3H，s)，3.30(3H，s)，2.45(4H，br)，1.85(3H，s)，1.46(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝5.9Hz)，1.12(3H，d，J＝6.6Hz)
13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，141.0，139.5，138.1，137.9，136.2，135.1，127.7，124.6，124.3，120.3，118.2，118.0，96.3，95.7，95.0，81.9，80.3，80.1，79.1，78.9，74.8，72.2，68.3(*3)，68.1，67.6，67.5，66.8(*2)，57.0，55.7，55.6，53.7(*2)，45.6，40.4，39.7，36.6，35.1，34.8，34.2，33.3，30.5，27.4，20.1，19.9，19.0，17.9，16.3，15.0，12.9，12.0實施例78化合物76的製備將化合物70(50mg)溶解於乙醇(1.0ml)中，加入哌啶(6.0ml)，在65℃攪拌3小時。反應完成後，減壓蒸除溶劑得到粗產物。將所得粗產物溶解於四氫呋喃(0.50ml)中，加入溶液A(0.20ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣地處理純化，得到目的化合物38mg(收率81％)。
HR-FAB-MS計算值；C55H84O13NNa[M+Na]+988.5762實測值；988.5768IR(KBr)λmaxcm-13435，2966，2931，1734，1641，1456，1388，1338，1306，1271，1159，1119，1063，9951H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.85(1H，m)，5.72(3H，m)，5.56(1H，t，J＝6.6Hz)，5.53(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.37(3H，m)，4.96(1H，m)，4.74(1H，d，J＝3.3Hz)，4.65(2H，s)，4.40(1H，d，J＝6.3Hz)，3.70(4H，m)，3.44(3H，s)，3.30(3H，s)，2.45(4H，br)，1.85(3H，s)，1.46(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝5.9Hz)，1.12(3H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，141.0，139.5，138.1，137.9，136.2，135.1，127.7，124.6，124.3，120.3，118.2，118.0，96.3，95.7，95.0，81.9，80.3，80.1，79.1，78.9，74.8，72.2，68.3(*3)，68.1，67.6，67.5，66.8(*2)，57.0，55.7，55.6，53.7(*2)，45.6，40.4，39.7，36.6，35.1，34.8，34.2，33.3，30.5，27.4，20.1，19.9，19.0，17.9，16.3，15.0，12.9，12.0
實施例79化合物77的製備將化合物72(61mg)溶解於二氯甲烷(0.6ml)中，加入乙酸酐(61ml)，在室溫攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，用二氯甲烷萃取，接著有機層用純化水洗淨。將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑得到粗產物。將所得粗產物溶解於四氫呋喃(1.2ml)中，加入溶液A(0.25ml)，在室溫攪拌一夜。之後，按照實施例2進行同樣地處理純化，得到目的化合物39mg(收率69％)。
HR-FAB-MS；計算值；C52H77O14NNa[M+Na]+962.5242實測值；962.5237IR(KBr)λmaxcm-13400，2970，2931，1734，1659，1547，1454，1381，1340，1309，1292，1161，1117，1059，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.78(4H，m)，5.53(1H，dd，J＝2.0，9.9Hz)，5.51(1H，t，J＝3.0Hz)，5.37(3H，m)，4.98(1H，m)，4.75(1H，d，J＝3.0Hz)，4.66(2H，s)，4.36(1H，d，J＝6.6Hz)，3.45(3H，s)，3.35(3H，s)，1.95(3H，s)，1.85(3H，s)，1.47(3H，s)，1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝5.9Hz)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，169.9，142.1，139.5，138.1，137.9，136.2，135.1，127.7，124.7，123.3，120.3，118.2，118.0，96.5，95.7，95.0，81.9，80.3，79.9，79.1，79.0，74.8，72.5，68.4，68.3(*2)，67.6，67.5，67.0，57.0，56.7，45.6，40.4，39.7，36.5(*2)，35.1，34.7，34.2，32.4，30.5，27.4，23.2，20.1，19.9，18.3，17.9，16.3，15.0，12.9，12.0實施例80化合物78的製備向六甲基二矽氮烷鋰的1.0mol/L四氫呋喃溶液(0.5ml)中加入二乙基膦乙酸乙酯(120μl)，在冰冷卻下(0℃)攪拌30分鐘。之後，加入化合物42(400mg)溶解在四氫呋喃(0.8ml)中的物質，在室溫攪拌3小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑得到粗產物。將其溶解於四氫呋喃(1.5ml)中，加入溶液A(0.5ml)，在室溫攪拌一夜。將按照實施例2進行同樣處理得到的粗產物用矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷/2-丙醇＝6/1～3/1～1/1，梯度洗脫)，得到目的化合物67mg(收率20％)。
IR(KBr)λmaxcm-13492，2966，2933，1724，1456，1382，1193，1122，1060，1008，9851H NMR(270MHz，CDCl3，部分數據)δ(ppm)5.82(1H，s)，5.45-5.26(4H，m)，5.13(1H，s)，4.96(1H，m)，4.74(1H，d，J＝2.6Hz)，4.66(2H，s)，4.48(1H，q，J＝5.6Hz)，4.28(1H，d，J＝5.9Hz)，3.71(3H，s)，3.44(3H，s)，3.26(3H，s)，1.86(3H，s)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.5，166.2，156.7，139.5，138.0，137.9，135.6，124.6，120.3，117.9，117.4，116.6，99.6，96.1，94.9，81.6，80.3(*2)，80.2，79.1，78.8，70.7，70.1，69.8，68.3，68.2，68.1，67.6，67.4，57.0，56.4，51.3，45.6，41.1，40.7，39.7，36.4，35.6，35.0，34.7，34.1，33.4，27.2，20.1，19.9，19.3，17.9，15.1，13.7，12.4，11.7試驗例1本發明公開的各化合物的抗寄生蟲作用的測定方法如下所示。
為了簡便地測定抗寄生蟲和殺蟲活性，作為模型動物應該是容易得到個體，在實驗室水平飼養是可能的，且對人無病原性的動物。作為蒸レ蠕蟲的代表，使用在遺傳學實驗等中廣泛使用的非寄生性線蟲セノブデティスエレガンス(caenorhabditis elegans)，用鹽水蝦(ブラインシュリンプ)的名代替昆蟲使用作為熱帶魚的飼料使用的アルテミアサリ一ナ(artemia salina)。
評價所用的セノブデティスエレガンス的調製
將用作セノブデティスエレガンス的餌的大腸桿菌(尿嘧啶要求變異株)接種入加有少量尿嘧啶的大腸桿菌種培養基，在27℃振動培養1天。在直徑6cm的玻璃制帶蓋細菌培養皿中放入線蟲增殖用瓊脂培養基10ml凝固後，將大腸桿菌的培養液(0.5ml)塗布在玻璃制帶蓋細菌培養皿的一面，在37℃保溫增殖大腸桿菌。從セノブデティスエレガンス充分增殖的玻璃制帶蓋培養皿用白金耳將瓊脂邊取出，接種到大腸桿菌增殖的玻璃制帶蓋培養皿中，在20℃保溫，增殖セノブデティスエレガンス。由於線蟲的壽命為2周，1周左右進行傳代，接種後經過3-5天，使用培養皿一面上生長的物質進行試驗。
評價中使用的アルテミアサリ一ナ的調製
向アルテミアサリ一ナ用緩衝液(將Tris(0.24％)，氯化鈉(2.57％)，氯化鎂(0.47％)，氯化鉀(0.07％)，碳酸鈉(0.02％)，硫酸鎂(0.64％)，氯化鈣(0.11％)溶解於蒸餾水中，用鹽酸調至pH7.1的緩衝溶液)中，放入アルテミアサリ一ナ的乾燥卵[テトラブラインシュリンプエッグス(ワ一ナ一ランバ一ト社)]，將孵化後第1-2天的無節幼體用於試驗。
線蟲增殖用瓊脂培養基的製作方法
溶液A是將氯化鈉(0.3％)，細菌培養用瓊脂(DIFCO社，1.7％)細菌培養用蛋白腖(DIFCO社，0.5％)和酵母提取物(DIFCO社，1.0％)溶解於蒸餾水中形成的溶液。
溶液B是膽甾醇(0.5％)溶解於乙醇形成的溶液。
溶液C是氯化鈣(13.9％)溶解於蒸餾水中形成的溶液。
溶液D是硫酸鎂·7水合物(30.8％)溶解於蒸餾水中形成的溶液。
溶液E是KH2PO4(13.54％)和K2HPO4(4.45％)溶解於蒸餾水中形成的溶液。
另外，將上述培養基A，C，和D在121℃高壓滅菌器中滅菌20分鐘，在4℃保存各個溶液.
按照溶液A100ml、溶液B0.1ml、溶液C0.05ml、溶液D0.1ml、溶液E2.5ml的比例進行混合(不調整pH)，向60×15mm的玻璃制帶蓋細菌培養皿中分別注入10ml，做成線蟲增殖用瓊脂培養基。
大腸桿菌種培養基的製作方法
將細菌用胰蛋白腖(DIFCO社，2.0％)，氯化鈉(0.55％)和尿嘧啶(SIGMA社，pH7.4，0.001％)溶解於蒸餾水，在121℃高壓滅菌器滅菌20分鐘。
試驗方法
向96穴微孔板中加入試驗化合物溶液(溶劑甲醇)，用真空泵蒸除溶劑後，加入分析培養基250μl(分析培養基通過將碳酸氫鈉(7.5mM)、氯化鉀、氯化鈣2水合物(7.5mM)、硫酸鎂7水合物(7.5mM)溶解於蒸餾水中，向其中加入卵磷脂(0.01％)製成)，在微孔板混合器上振動15分鐘。向其中用牙籤輕輕刮瓊脂的表面放入數隻セノブデティスエレガンス，連緩衝液一起加入50μl以使アルテミアサリ一ナ加入數隻。將其在20℃保溫，用顯微鏡(40倍)觀察24小時和48小時後的樣子，與未添加試驗化合物的相比較，用4階段進行評價。
評價結果用下面的0～34個階段的指標表示。
3完全無運動21與3之間1多少有些弱運動0活潑地運動4階段中，按照指標3和指標2有活性，指標1和指標0無活性。結果如表9所示。表9中的各化合物的數值是按照上述評價方法對於セノブデティスエレガンス和アルテミアサリ一ナ分別達到指標2(或指標3)的最小濃度(MIC最小抑制濃度)的值。另外，表4中，セノブデティスエレガンス和アルテミアサリ一ナ分別縮記為C.E.和A.S.。
表9化合物序號C.E.(μg/ml)A.S.(μg/ml)1 100 1002 0.010.013 100 204 0.010.015 100 1006 ＞100 ≥1007 0.010.0028 0.010.019 0.010.002100.010.002110.050.01120.010.01130.010.00214100 517100 100200.010.002210.010.002220.010.0005230.0005 0.0005250.050.01
表9(續)化合物序號 C.E.(μg/ml)A.S.(μg/ml)26 0.050.0127 0.010.000530 0.050.0131 0.050.0134 0.002 0.00236 0.010.00237 0.050.0141 0.010.01試驗例2使用海綿異刺線蟲(Heterakis spumosa)進行的體內試驗將雄性小鼠(品種Bor CFW，體重25-30g)關在マクロロン籠中(Macrolon cage)(每籠3隻)，用水和SNIFF鼠食(10mm顆粒)飼養。
將90個胎生卵經口服給藥使小鼠感染海綿異刺線蟲。胎生卵是通過雌性異刺線蟲屬得到的。該雌性異刺線蟲在感染後第40天從小鼠的迴腸取得，進一步在37℃培養3周後獲得。
在感染後的第46～49天之間，對小鼠用化合物(用量1、0.5、0.25、0.1、0.05、0.025mg/kg)經口服給藥4次。化合物懸浮於クレモフォ-EL(Cremophor EL)。對感染對照的小鼠只使用クレモフォ-EL(Cremophor EL)給藥，作為非治療對照動物。
將小鼠在用化合物給藥後第8天(總計第57天)用二氧化碳致死，取出盲腸和迴腸。用肉眼統計測定在盲腸和迴腸上棲息的寄生蟲數。將被驅除的寄生蟲數與寄生蟲總數的比作為抗寄生蟲活性的指標。
活性用0～3的指標表示，得分3表示「治癒(未檢出寄生蟲)」，得分2表示「有效的(寄生蟲減少至20％以下)」，得分1表示「有一點效果(寄生蟲減少至50％以下)」，0表示「無效(殘存寄生蟲在50％以上)」。
結果如下所示。
化合物21、0.5、0.25、0.1mg/kg(得分3)0.05mg/kg(得分2)化合物230.1mg/kg(得分3)、0.05mg/kg(得分2)化合物311、0.5mg/kg(得分3)、0.25、0.1mg/kg(得分2)化合物641mg/kg(得分3)0.5、0.25、0.1、0.05mg/kg(得分2)化合物851、0.5、0.25、0.1mg/kg(得分3)0.05mg/kg(得分2)試驗例3使用ネマトスピロイデスドビウス(Nematospiroides dubius)進行的體內試驗將雄性小鼠(種類和條件與試驗例3相同)經口感染60隻dubius幼蟲。從感染開始14天後，對小鼠分別4次同量經口服給藥化合物(用量1、0.5、0.25、0.1mg/kg)。
8天後將小鼠致死。按照試驗例2同樣地進行抗寄生蟲活性的計算。
結果如下所示。
化合物581，0.5mg/kg(得分3)試驗例4綠豆蠅(Blowfly)幼蟲試驗/抑制發育活性試驗動物銅綠蠅幼蟲(Lucilia cuprina larvae)溶劑二甲基亞碸(DMSO)將20mg活性化合物溶解於1ml DMSO中。為了做成適當的製劑，將活性化合物溶液在各例中用水稀釋成必要的濃度。
將約20隻銅綠蠅幼蟲倒入含有約1cm3馬肉片和0.5ml活性化合物溶液稀釋液的試驗管中。48小時後，判定活性化合物溶液稀釋液的活性。將試驗管移至底部鋪滿砂的燒杯中。2天後，取出試驗管，統計蛹的數。
活性化合物溶液稀釋液的活性通過在未處理對照(未用藥物處理群)的發育時間1.5倍的時間內羽化的蠅的數量進行評價。「100％」是指沒有1隻羽化，「0％」是指所有的蠅都正常羽化。
結果如下所示。
化合物7100，10，1ppm(100％)化合物21100，10，1ppm(100％)化合物64100，10，1ppm(100％)化合物87100，10，1，0.1ppm(100％)化合物88100，10，1ppm(100％)試驗例5使用貓蚤(cat fleas)的試驗(口服給藥)試驗動物貓櫛頭蚤(Ctenocephalides felis)的成蟲溶劑二甲基亞碸為了做成適當的製劑，將活性化合物20mg和二甲基亞碸1ml做成活性化合物溶液。將20μl的活性化合物溶液加入用檸檬酸處理過的(檸檬酸化的)牛血液4ml中，攪拌。
將20隻空腹狀態的成蟲蚤[貓櫛頭蚤的Geori種]放入上部和下部用紗布溜縫後直徑5cm的容器中。將底面用パラフイルム膜密封后的金屬制圓筒放在容器上。在圓筒中，裝有含活性化合物溶液的血液(4ml)，通過前述パラフイルム膜，蚤可吸血液。將血液加溫至37℃，放入蚤的容器的溫度調整至25℃。作為對照，將等量的不含活性化合物的二甲基亞碸放入圓筒。
試驗反覆進行了3次。
24小時後，死亡率用％表示。
在24小時內，顯示蚤的死亡率至少25％的化合物判定為有效。
結果如下所示。
化合物2100ppm(100％)，10ppm(50％)化合物4100ppm(100％)，10ppm(42％)
化合物7100ppm(99％)，10ppm(61％)化合物23100ppm(100％)，10ppm(100％)，1ppm(31％)化合物25100ppm(100％)，10ppm(69％)化合物58100ppm(100％)，10ppm(73％)化合物88100ppm(100％)，10ppm(61％)試驗例6使用蒼蠅(muska domestica)的濾器試驗-食物攝取/接觸法試驗動物WHO(N)種的成蟲的蒼蠅(muska domestica)溶劑二甲基亞碸為了做成適當的製劑，將活性化合物20mg和二甲基亞碸1ml做成活性化合物溶液。將活性化合物溶液在各例用水稀釋成必要的濃度。
將2ml的活性化合物溶液滴到適當大小的陪替氏培養皿中放置的直徑9.5cm的濾紙(filter paper discs)上。將濾紙乾燥後，向1cm2大小的家庭用海綿上撒上100μl活性化合物溶液和400μl蔗糖溶液，將海綿放在濾紙上。
將用二氧化碳麻醉的25隻試驗動物放入陪替氏培養皿中，蓋上蓋。
1，3，5，24小時後判定活性化合物溶液的活性。100％表示全部蒼蠅都死了，0％表示一隻蒼蠅也沒死。
結果如下所示。
化合物26100ppm(100％)，10ppm(75％)化合物69100ppm(100％)，10ppm(50％)化合物85100ppm(95％)，10ppm(75％)化合物87100ppm(100％)，10ppm(100％)，1ppm(80％)試驗例7使用蟑螂(cockroach)的試驗-食物攝取/接觸法試驗動物美洲大蠊(Periplaneta americana)的第4代幼蟲溶劑二甲基亞碸將20mg的活性化合物溶解於1ml的二甲基亞碸中。為了做成適當的製劑，將活性化合物溶液在各例用水稀釋成必要的濃度。
將5m1的活性化合物溶液滴到適當大小的培養皿上的燒ウェ一ハ一ス(直徑9cm)中。將ウェ一ハ一ス乾燥後，將5隻蟑螂幼蟲用二氧化碳麻醉，移至培養皿中，蓋上蓋。
在第1天和第7天測定活性化合物製劑的活性。
100％表示全部蟑螂都死了，0％表示一隻蟑螂也沒死。
結果如下所示。
化合物62100ppm(75％)試驗例8使用蟑螂(cockroach)的試驗-浸漬法試驗動物美洲大蠊(Periplaneta americana)的第3代幼蟲溶劑二甲基亞碸將20mg的活性化合物溶解於1ml的二甲基亞碸中。為了做成適當的製劑，將活性化合物溶液在各例用水稀釋成必要的濃度。
將20ml的活性化合物溶液滴到直徑1.5ml高10cm的管中。將4隻蟑螂幼蟲用二氧化碳麻醉，放入下部和從上緣5cm處有3個穴的直徑1.2cm高9cm管中。將裝有幼蟲的管溜縫，至所有幼蟲恢復通常狀態在室溫放置30分鐘。
將管在活性化合物溶液中浸漬60秒(這期間幼蟲完全浸漬)。將溶液從幼蟲除去，將蟑螂幼蟲移至直徑9.7cm高8cm的PP制罐中的濾紙上。
在2、24小時和7天後測定活性化合物製劑的活性。100％表示全部蟑螂幼蟲都死了，0％表示一隻蟑螂幼蟲也沒死。
結果如下所示。
化合物62100ppm(100％)，10ppm(100％)，1ppm(75％)化合物64100ppm(100％)，10ppm(100％)化合物66100ppm(100％)，10ppm(100％)，1ppm(75)化合物75100ppm(100％)，10ppm(100％)，1ppm(50％)化合物78100ppm(100％)，10ppm(50％)，1ppm(50％)化合物85100ppm(100％)，10ppm(100％)，1ppm(25％)化合物87100ppm(100％)，10ppm(100％)，1ppm(75％)
產業上的可利用性根據本發明提供了具有抗寄生蟲活性的除蟲菌素衍生物及其鹽。上述衍生物及其鹽作為抗寄生蟲劑的有效成分是有用的。
權利要求
1.通式(I)所示的化合物或其鹽 式中，R1與4」位碳原子之間的 表示單鍵或雙鍵，R2與5位碳原子之間的 表示單鍵或雙鍵， 表示-CH2-CH2-，R1表示(R11b)(R12b)C[式中，R11b表示氰基，羧基或低級烯氧羰基，R12b表示氫原子]，或R1與4」位碳原子之間的 表示單鍵時，R1也可以表示羧甲基或氰基甲基，R2與5位碳原子之間的 表示單鍵，R2表示羥基、低級烷氧基或三低級烷基甲矽烷氧基。
2.權利要求1記載的化合物或其鹽，其中 是-CH2-CH2-。
3.權利要求2記載的化合物或其鹽，其中R11b是氰基或羧基。
4.寄生蟲的治療方法，包括使用治療有效量的權利要求1～3任一項中記載的化合物或其生理上可接受的鹽對包括人在內的哺乳動物給藥的步驟。
5.含有權利要求1～3任一項中記載的化合物或其生理上可接受的鹽作為有效成分的寄生蟲治療劑。
全文摘要
通式(I)所示除蟲菌素衍生物其鹽其中，－XY－表示－CH=CH－、－CH
文檔編號A01N43/04GK1637011SQ20041008557
公開日2005年7月13日 申請日期2000年2月9日 優先權日1999年2月9日
發明者大村智, 砂塚敏明, A·圖爾伯格, G·V·薩姆森－希梅斯特傑納, O·漢森, A·哈爾德 申請人:社團法人北裡研究所