2-溴-4-氟乙醯苯胺的產業化流程設計方法
2023-06-10 06:11:21
專利名稱：2-溴-4-氟乙醯苯胺的產業化流程設計方法
技術領域：
本發明涉及一種2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法，更具體而言，涉及一種高品質BFA的產業化生產流程工藝，通過該工藝製備的2-溴-4-氟乙醯苯胺中的醌類雜質、二溴化物和過氧化物含量極低。
背景技術：
含氟新型農藥具有用量少、選擇性強、低殘留、易降解、對環境友好等優點，近年來成為新型農藥開發領域研究的熱點。含氟新農藥的開發，大大推動了含氟新農藥中間體的開發。2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)是一種國外新開發的含氟農藥的關鍵中間體，可以用來合成高效、無毒、低殘留的新型含氟農藥。該類新型農藥可廣泛應用於水稻、蔬菜、水果、 甘蔗、玉米等農作物害蟲及蟑螂、白蟻等非農業害蟲的防治，能有效防除對農藥具有抗性的害蟲，是取代甲胺磷等高毒農藥的比較理想產品，對人畜比較安全，在多種害蟲同時發生時，可實現一藥多治，取得較好的防治效果。經檢索，目前國內外文獻報導的BFA生產方法主要有四種第一種是以對氟苯胺為原料經醯化、溴化得產品；第二種是以對氟苯胺為原料經溴化、醯化得產品；第三種是以對氟乙醯苯胺為原料經溴化得產品；第四種是以2-溴乙醯苯胺為原料經氟化得產品。Michael J. S. (J. Org. Chem.，28，1759，1962)報導了 BFA 的合成方法，該方法以對氟乙醯苯胺為原料，以冰醋酸為反應溶劑，將溴素的醋酸溶液滴加到反應體系中，在60°C反應1小時，乙醇水溶液重結晶，收率94%。該法工藝簡單，收率高。但反應生成的HBr不能繼續參與反應，從而使得溴原子利用率低，成本很高，而且廢水處理壓力大。中國專利社申請CN201010597(^6基於上述方法做了些改進，溴素滴加完後，於 45-55°C滴加雙氧水氧化，再經亞硫酸氫鈉脫色，乙醇-水溶液精製得到產品，總收率為 90%。直觀而言，上述方法工藝簡單，收率較高，具有產業化前景。但產品中由於雙氧水氧化產生的醌類雜質未作控制，含量嚴重超標。此外，用亞硫酸氫鈉脫色同時去除過量的雙氧水，這種設計容易形成一個誤區既要保證過氧化物去除乾淨，同時又要保證硫元素的含量在IOppm以下，這二者的平衡在生產上非常難以控制。因為硫元素和過氧化物都是下一步反應中用到的還原性鈀催化劑的致命毒物，導致下遊反應催化劑失活，轉化率急劇下降。存在醌類雜質、以及過氧化物和硫元素無法控制是專利CN201010597(^6的缺陷所在。同時，由於雙氧水氧化的選擇性相對較差，二溴化物雜質的含量相對較高，甚至高達 3-5 %，產品質量也未經過產業化應用實驗的驗證。專利WO 031053945提出了將溴化物醯化的方法對氟苯胺直接溴化得到 2-溴-4-氟苯胺，採用乙醯氯醯化，製得2-溴-4氟乙醯苯胺，產率49 %。這種方法的缺陷是首先需要得到含量相對較高的2-溴-4-氟苯胺，而直接溴化對氟苯胺則主要產物是2， 6- 二溴-4-氟苯胺，顯然這種設計不符合產業化前提。
目前，對於能夠得到高品質的2-溴-4氟乙醯苯胺的產業化生產流程工藝，市場上存在重要需求。
發明內容
為克服現有技術的上述缺陷，本發明提供了一種2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法，主要是BFA的產業化生產流程工藝，該方法能夠有效去除2-溴-4-氟乙醯苯胺生產過程中產生的醌類雜質、二溴化物、過氧化物等，減少或不引入硫元素，提高BFA的品質， 從而適用於規模化生產。本發明的上述目的通過以下技術方案來實現。本發明提供了一種2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法，該方法包括下列步驟(1)乙醯化將對氟苯胺、乙醯化用的溶劑加入到反應釜中，常溫下滴加乙醯化試劑，滴加完畢後，在50-110°C下保溫反應，得到中間產物對氟乙醯苯胺；(2)溴化在25-100°C下滴加溴素，滴加完畢後，在25_60°C下滴加氧化劑，在 30-60°C下保溫反應，保溫反應時間優選為2-5小時；和(3)對反應液進行後處理在30_60°C下加入不合硫的還原劑，保溫反應，反應時間優選為20-60min，降溫，離心得BFA粗品A，經鹼液洗滌至弱鹼性，離心得BFA粗品B，將 BFA粗品B用打漿用的溶劑打漿，攪拌，離心得BFA。本發明方法工藝簡單，條件易於控制，適於大量生產2-溴-4-氟乙醯苯胺，此外， 通過本發明方法獲得的2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)品質高，其中不含有醌類雜質，而且不含有過氧化物或硫元素，不會對下遊還原性鈀催化劑產生毒性，適於工業應用。
圖1是本發明製備的產品HPLC面積歸一化結果圖譜。圖2是本發明製備的產品的HPLC醌類雜質檢測結果圖譜。
具體實施例方式以下通過具體實施方式
對本發明進行詳細說明，本發明的特點和優點將隨著這些說明變得更為清楚、明確。步驟(1)乙醯化在根據本發明的2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法的優選實施方式中，在步驟(1)中，乙醯化用的溶劑可以選自二氯乙烷、氯代甲苯、二甲苯、或這些溶劑以任意比例組成的混合物。作為乙醯化用的溶劑，可以單獨使用這些溶劑中的任一種，也可以使用其中兩種或更多種的任意混合物。作為氯代甲苯，可以使用2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯和5-氯甲苯，可以使用其中的任一種，也可以使用其中兩種或更多種的任意混合物。使用上述乙醯化用的溶劑在工業生產上具有極其顯著的優點一方面，與現有技術中使用的冰醋酸等溶劑相比，本發明使用的這些溶劑沒有腐蝕性，對反應釜不會造成腐蝕/侵蝕，反應釜不會受到損壞，可以連續進行生產作業，而冰醋酸則腐蝕反應釜，隨著反應設備的隨壞，必須周期性地更換相應的反應釜等設備，不僅導致生產成本高，而且不能連續生產，造成生產能力下降；另一方面，本發明使用的溶劑由於沒有腐蝕性可以循環利用， 因而可以實現連續生產，而現有技術中使用的冰醋酸等溶劑由於腐蝕性和濃度因素等硬性無法循環利用，必須成批添加，只能採用批式生產工藝，生產能力低。在根據本發明的2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法的優選實施方式中，在步驟(1)中，作為乙醯化試劑，可以使用乙醯氯或醋酐。在根據本發明的2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法的優選實施方式中，在步驟(1)中，為了促進對氟苯胺全部乙醯化，優選乙醯化試劑的當量用量等於或高於對氟苯胺的當量用量，即乙醯化試劑與對氟苯胺的摩爾比等於或大於1，進一步優選地，醯化試劑與對氟苯胺的摩爾比為1.0 1-3 1。在根據本發明的2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法的優選實施方式中，在步驟(1)中，對於對氟苯胺、乙醯化用的溶劑和乙醯化試劑的加入順序沒有特別的限制，可以先加入對氟苯胺和乙醯化用的溶劑，然後再加入乙醯化試劑，也可以改變反應試劑的加入順序，也就是說，或者將乙醯化試劑直接滴加到對氟苯胺中進行無溶劑乙醯化，或者將乙醯化用的溶劑先加入到對氟苯胺中，然後滴加乙醯化試劑。在根據本發明的2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法的優選實施方式中，在步驟(1)中，所述常溫是指15-60°C，優選15-30°C，還更優選20_30°C。在根據本發明的2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法的優選實施方式中，在步驟(1)中，在50-110°C，優選70-110°C，更優選90-110°C下進行保溫反應，得到中間產物對氟乙醯苯胺，所述保溫時間優選為20-60min，更優選20-40min。步驟溴化在根據本發明的2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法的優選實施方式中，在步驟O)中，在25-100°C，優選30-50°C的溫度下滴加溴素。在根據本發明的2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法的優選實施方式中，在步驟O)中，在25-60°C，優選30-50°C下滴加氧化劑。在根據本發明的2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法的優選實施方式中，在步驟O)中，作為氧化劑，可以使用紅磷、溴酸鈉、過氧化叔丁醇或雙氧水，優選紅磷、溴酸鈉或過氧化叔丁醇。因為這些氧化劑的選擇性較強，尤其是選紅磷、溴酸鈉或過氧化叔丁醇的選擇性更強，會促進生成單溴代對氟乙醯苯胺，而非二溴代對氟乙醯苯胺，從而提高目標產物產率和純度。為了促進對氟乙醯苯胺的溴化完全，優選氧化劑與對氟苯胺的摩爾比為 0.5 1-1.5 1。需要說明的是，最好在溴素滴加完全後再滴加氧化劑。滴加時，為了便於控制反應進程並促進反應完全，氧化劑可以以水溶液或有機溶液形式加入，如以雙氧水溶液、溴酸鈉水溶液、紅磷甲苯溶液、紅磷氯苯溶液、紅磷二氯甲烷溶液、過氧化叔丁醇氯苯溶液或過氧化叔丁醇二氯乙烷溶液的形式加入。步驟(3)對反應液進行後處理在根據本發明的2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法的優選實施方式中，在步驟(3)中，作為不含硫的還原劑，可以使用苯胼、甲醯胼、甲基胼、二甲基胼、或水合胼以及其他胼類還原劑。為了便於添加和控制工藝條件，還原劑優選以水溶液形式添加，也可以以還原劑的鹼性溶液形式添加。在本發明中，由於使用不含硫的還原劑，不會產生硫元素，從而不會導致下遊的催化劑中毒。優選地，還原劑溶液的質量分數為10-80%，優選10-50%，更優選30-50%。在根據本發明的2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法的優選實施方式中，在步驟⑶中，為了使得步驟⑵中加入的氧化劑完全被還原，優選還原劑與氧化劑的當量比大於1，即相對於氧化劑而言，還原劑過量。在根據本發明的2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法的優選實施方式中，在步驟(3)中，降溫至0-35°C，優選10-25°C，再進行離心分離，得BFA粗品A。在根據本發明的2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法的優選實施方式中，在步驟(3)中，作為鹼液，可以使用碳酸鈉溶液、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鉀溶液、氨水、碳酸氫鈉溶液、碳酸氫鉀溶液、或它們的任意組合。對於鹼液的濃度並沒有特別限定，不過優選鹼液的質量分數為2-20%，更優選2-10%。在根據本發明的2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法的優選實施方式中，在步驟(3)中，在添加還原劑時任選同時添加鹼液。在根據本發明的2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法的優選實施方式中，在步驟(3)中，經鹼液洗滌至弱鹼性是指pH值介於7 12，優選7. 5 10，更優選8 10。任選地，將離心得BFA粗品A後的母液經濃縮後返回步驟(1)作為乙醯化的溶劑循環使用。在根據本發明的2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法的優選實施方式中，在步驟⑶中，作為打漿用的溶劑，可以使用二甲苯、甲苯、氯代甲苯、二氯代甲苯、三氯代甲苯、 四氯甲苯、質量分數為20-50 %的甲苯的醋酸溶液、氯苯、20-60 %、優選20-40 %的甲醇-水溶液等。任選地，將離心得成品BFA後的母液經濃縮後作為打漿用的溶劑使用。通過使用這些溶劑打漿和離心分離，不僅能夠有效去除溶於這些溶劑的雜質如醌類物質等，從而避免下遊使用的催化劑由於諸如醌類等雜質的存在而中毒，而且，由於BFA 不溶於這些溶劑，因此不會損失BFA，由此能有效分離純化BFA，得到高品質的不含雜質的 BFA。與現有技術中使用的乙醇水溶液重結晶相比，通過打漿和離心分離的方式，不僅適用於工業化大規模生產，而且對於工藝條件無需苛刻要求，即可得到高品質的純化BFA。 反之，若使用乙醇水溶液結晶，一方面，由於重結晶工藝本身不適於工業化生產，另一方面， 重結晶所用的乙醇水溶液濃度很難精確控制，因此，該方式很難工業應用。此外，打漿用的溶劑可以循環利用於打漿工藝，節約成本；而乙醇水溶液由於濃度難以精確控制從而無法循環再利用，生產成本高，且工藝複雜。在根據本發明的2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法的優選實施方式中，在步驟⑶中，打漿用的溶劑的量並沒有特別限制，不過優選打漿用的溶劑與BFA的摩爾比優選為0.5 1-2 1，更優選0.5 1-1.5 1，還更優選0.8 1-1.3 1。打漿時的攪拌時間並沒有特別限制，不過優選為15min-10小時，更優選30-60min。本發明的有益效果如下一、通過選擇合適的乙醯化試劑，可以以連續方式進行工業生產，而且試劑對反應設備無腐蝕性，降低成本，提高生產能力。二、通過選擇使用合適的氧化劑，可以選擇性地獲得單溴化產物，從而減少二溴化物雜質的形成。三、後處理過程中，通過選擇合適的不含硫的還原劑，可以除去生產過程中多餘的氧化劑，而且不產生對下遊催化劑有毒的硫元素。四、通過鹼洗、溶劑打漿等方式，可以去除醌類雜質、二溴化物以及硫元素等，提高了產品的品質。五、後處理採用的打漿、離心分離等方式，適於工業化大規模連續生產。六、產品收率高，總收率可以達到70-80 % ；產品純度高，HPLC的歸一化結果可以達到99. 7%以上，單個雜質含量小於0. 1%，尤其是醌類雜質和硫含量含量< lOppm。七、本發明提供的方法經過了 3000L反應釜，幾百個批次，幾百噸產品的生產驗證，以及客戶對最終產品的應用實驗，生產工藝安全穩定，產品質量可靠，完全具備產業化水平。以下通過具體實施例來進一步解釋本發明，但本發明的實施方式並僅不限於這些範例性實施例。實施例1向3000ml反應釜中加入對氟苯胺600g，滴加醋酐568g，攪拌下，滴加甲苯1200g， 在60°C下保溫反應30min。降溫至30°C，滴加溴素600g，滴加30%的雙氧水450g，保溫反應3小時。滴加10%的苯胼溶液1200g，攪拌30min，降溫至15°C，離心得粗品A。轉入另一個5000ml的釜中，加入3000g水，加入氫氧化鈉溶液直至pH為8-9，離心得白色晶體B。將粗品B用IOOOg氯苯打漿，離心得BFA溼品，烘乾得BFA成品960g。收率76. 6%，HPLC檢測純度為99.8%。實施例2向3000ml反應釜中加入對氟苯胺600g，滴加乙醯氯438g，攪拌下，滴加甲苯 1200g,保溫反應30min。降溫至30°C，滴加溴素600g，滴加30%的雙氧水450g，保溫反應3 小時。滴加10%的苯胼溶液1200g，攪拌30min，降溫至15°C，離心得粗品A。轉入另一個 5000ml的釜中，加入3000g水，加入氫氧化鈉溶液直至pH為8_9，離心得白色晶體B。將粗品B用IOOOg氯苯打漿，離心得BFA溼品，烘乾得BFA成品950g。收率75. 8 %，HPLC檢測純度為99.8%。實施例3向3000ml反應釜中加入對氟苯胺600g，滴加乙醯氯438g，攪拌下，滴加甲苯 1200g,保溫反應30min。降溫至30°C，滴加溴素600g，滴加30%的溴酸鈉水溶液300g，保溫反應3小時。滴加10%的苯胼溶液1200g，攪拌30min，降溫至15°C，離心得粗品A。轉入另一個5000ml的釜中，加入3000g水，加入氫氧化鈉溶液洗滌直至pH為8_9，離心得白色晶體 B。將粗品B用IOOOg氯苯打漿，離心得BFA溼品，烘乾得BFA成品970g，收率77. 4%，HPLC 檢測純度為99.9%。實施例4向3000ml反應釜中加入對氟苯胺600g，滴加乙醯氯438g，攪拌下，滴加甲苯 1200g,保溫反應30min。降溫至30°C，滴加溴素600g，滴加30%的紅磷甲苯溶液200g，保溫反應3小時。滴加10%的苯胼溶液1200g，攪拌30min，降溫至15°C，離心得粗品A。轉入另一個5000ml的釜中，加入3000g水，加入氫氧化鈉溶液直至pH為8_9，離心得白色晶體B。 將粗品B用IOOOg氯苯打漿，離心得BFA溼品，烘乾得BFA成品970g，HPLC = 99. 9%，收率 77. 4%。實施例5向3000ml反應釜中加入對氟苯胺600g，滴加乙醯氯438g，攪拌下，滴加氯苯 1400g,保溫反應30min。降溫至30°C，滴加溴素600g，滴加30%的溴酸鈉水溶液300g，保溫反應3小時。滴加10%的甲基胼溶液lOOOg，攪拌30min，降溫至15°C，離心得粗品A。轉入另一個5000ml的釜中，加入3000g水，加入氫氧化鈉溶液直至pH為8_9，離心得白色晶體 B。將粗品B用IOOOg氯苯打漿，離心得BFA溼品，烘乾得BFA成品940g，收率75. 2%，HPLC 檢測純度為99. 7%。實施例6向3000ml反應釜中加入對氟苯胺600g，滴加乙醯氯438g，攪拌下，滴加氯苯 1400g,保溫反應30min。降溫至30°C，滴加溴素600g，滴加30%的紅磷氯苯溶液200g，保溫反應3小時。滴加10%的甲基胼溶液lOOOg，攪拌30min，降溫至15°C，離心得粗品A。轉入另一個5000L的釜中，加入3000g水，加入氫氧化鈉溶液直至pH為8_9，離心得白色晶體B。 將粗品B用IOOOg氯苯打漿，離心得BFA溼品，烘乾得BFA成品950g，收率75. 8%，HPLC檢測純度為99. 7%。實施例7向3000ml反應釜中加入對氟苯胺600g，加入氯苯1400g，攪拌下，滴加醋酐568g， 滴加保溫反應30min。降溫至30°C，滴加溴素600g，滴加30%的溴酸鈉水溶液300g，保溫反應3小時。滴加10%的甲基胼溶液lOOOg，攪拌30min，降溫至15°C，離心得粗品A。轉入另一個5000ml的釜中，加入3000g水，加入氫氧化鈉溶液直至pH為8_9，離心得白色晶體B。 將粗品B用IOOOg氯苯打漿，離心得BFA溼品，烘乾得BFA成品940g，收率75. 2%，HPLC檢測純度為99. 7%。實施例8向3000ml反應釜中加入對氟苯胺600g，加入二氯乙烷1200g，攪拌下，滴加醋酐 568g，滴加保溫反應30min。降溫至30°C，滴加溴素600g，滴加30%的溴酸鈉水溶液300g， 保溫反應3小時。滴加10%的甲基胼溶液lOOOg，攪拌30min，降溫至15°C，離心得粗品A。 轉入另一個5000ml的釜中，加入3000g水，加入氫氧化鈉溶液直至pH為8_9，離心得白色晶體B。將粗品B用IOOOg氯苯打漿，離心得BFA溼品，烘乾得BFA成品940g，收率75. 2%， HPLC檢測純度為99.7%。實施例9向3000ml反應釜中加入對氟苯胺600g，加入二氯乙烷1200g，攪拌下，滴加醋酐 568g，滴加保溫反應30min。降溫至30°C，滴加溴素600g，滴加30%的紅磷二氯乙烷溶液 300g，保溫反應3小時。滴加10%的甲基胼溶液lOOOg，攪拌30min，降溫至15°C，離心得粗品A。轉入另一個5000ml的釜中，加入3000g水，加入氫氧化鈉溶液直至pH為8-9，離心得白色晶體B。將粗品B用IOOOg氯苯打漿，離心得BFA溼品，烘乾得BFA成品960g，收率 76. 6%, HPLC 檢測純度為 99. 8%。
實施例10向3000ml反應釜中加入對氟苯胺600g，加入二氯乙烷1200g，攪拌下，滴加醋酐 568g，滴加保溫反應30min。降溫至30°C，滴加溴素600g，滴加30%的過氧化叔丁醇二氯乙烷溶液300g，保溫反應3小時。滴加10%的甲基胼溶液lOOOg，攪拌30min，降溫至15°C，離心得粗品A。轉入另一個5000ml的釜中，加入3000g水，加入氫氧化鈉溶液直至pH為8_9， 離心得白色晶體B。將粗品B用IOOOg氯苯打漿，離心得BFA溼品，烘乾得BFA成品960g， 收率76.6%, HPLC檢測純度為99. 8%0實施例11向3000ml反應釜中加入對氟苯胺600g，加入氯苯1400g，攪拌下，滴加醋酐568g， 滴加保溫反應30min。降溫至30°C，滴加溴素600g，滴加30%的過氧化叔丁醇氯苯溶液 300g，保溫反應3小時。滴加10%的甲基胼溶液lOOOg，攪拌30min，降溫至15°C，離心得粗品A。轉入另一個5000ml的釜中，加入3000g水，加入氫氧化鈉溶液直至pH為8-9，離心得白色晶體B。將粗品B用IOOOg氯苯打漿，離心得BFA溼品，烘乾得BFA成品940g，收率
75.2%, HPLC 檢測純度為 99. 7%。實施例12向3000ml反應釜中加入對氟苯胺600g，加入二氯乙烷1400g，攪拌下，滴加醋酐 568g，滴加保溫反應30min。降溫至30°C，滴加溴素600g，滴加30%的雙氧水450g，保溫反應3小時。滴加40%的水合胼溶液100g，攪拌30min，降溫至15°C，離心得粗品A。轉入另一個5000ml的釜中，加入3000g水，加入氫氧化鈉溶液直至pH為8_9，離心得白色晶體B。 將粗品B用IOOOg甲苯打漿，離心得BFA溼品，烘乾得BFA成品960g，收率76. 6%，HPLC檢測純度為99.8%。實施例13向3000ml反應釜中加入對氟苯胺600g，加入二氯乙烷1400g，攪拌下，滴加醋酐 568g，滴加保溫反應30min。降溫至30°C，滴加溴素600g，滴加30%的雙氧水450g，保溫反應3小時。滴加20%的碳酸鈉溶液400g+40%水合胼20g，攪拌30min，降溫至15°C，離心得粗品A。轉入另一個5000ml的釜中，加入3000g水，加入氫氧化鈉溶液直至pH為8-9，離心得白色晶體B。將粗品B用IOOOg甲苯打漿，離心得BFA溼品，烘乾得BFA成品960g，收率
76.6%, HPLC 檢測純度為 99. 8%。實施例14向3000ml反應釜中加入對氟苯胺600g，加入氯苯1400g，攪拌下，滴加乙醯氯 438g,滴加保溫反應30min。降溫至30°C，滴加溴素600g，滴加30%的過氧化叔丁醇氯苯溶液450g，保溫反應3小時。滴加40%水合胼100g，攪拌30min，降溫至15°C，離心得粗品A。 轉入另一個5000ml的釜中，加入3000g水，加入氫氧化鈉溶液直至pH為8_9，離心得白色晶體B。將粗品B用IOOOg甲苯打漿，離心得BFA溼品，烘乾得BFA成品960g，收率76. 6%， HPLC檢測純度為99.8%。實施例15向3000ml反應釜中加入對氟苯胺600g，加入氯苯1400g，攪拌下，滴加乙醯氯 438g,滴加保溫反應30min。降溫至30°C，滴加溴素600g，滴加30%的雙氧水450g，保溫反應3小時。滴加40%水合胼100g，攪拌30min，降溫至15°C，離心得粗品A。轉入另一個5000ml的釜中，加入3000g水，加入氫氧化鈉溶液直至pH為8-9，離心得白色晶體B。將粗品B用IOOOg甲苯打漿，離心得BFA溼品，烘乾得BFA成品960g，收率76. 6%，HPLC檢測純度為99.8%。實施例16向3000ml反應釜中加入對氟苯胺600g，加入氯苯1400g，攪拌下，滴加乙醯氯 438g,滴加保溫反應30min。降溫至30°C，滴加溴素600g，滴加30%的雙氧水450g，保溫反應3小時。滴加20%碳酸氫鈉水溶液400g+40%水合胼20g，攪拌30min，降溫至15°C，離心得粗品A。轉入另一個5000ml的釜中，加入3000g水，用氫氧化鈉溶液直至pH為8-9，離心得白色晶體B。將粗品B用IOOOg氯苯打漿，離心得BFA溼品，烘乾得BFA成品960g，收率 76. 6%, HPLC 檢測純度為 99. 8%。實施例17向30001反應釜中加入對氟苯胺600kg，加入氯苯1400kg，攪拌下，滴加乙醯氯 438kg,滴加保溫反應30min。降溫至30°C，滴加溴素600kg，滴加30%的雙氧水450kg，保溫反應3小時。滴加20%碳酸氫鈉水溶液400kg+40%水合胼20kg，攪拌30min，降溫至15°C， 離心得粗品A，離心分離母液濃縮後作為乙醯化用的試劑循環利用。轉入另一個50001的釜中，加入3000kg水，加入氫氧化鈉溶液直至pH為8-9，離心得白色晶體B。將粗品B用 IOOOkg氯苯打漿，離心得BFA溼品，烘乾得BFA成品960kg，收率76. 6%，HPLC檢測純度為 99. 8%，離心分離的母液濃縮後作為打漿用的溶劑循環利用。質控包裝得成品。實施例18向30001反應釜中加入對氟苯胺600kg，加入二氯乙烷1400kg，攪拌下，滴加醋酐43^g，滴加保溫反應30min。降溫至30°C，滴加溴素600kg，滴加30%的溴酸鈉水溶液 300kg,保溫反應3小時。滴加20%碳酸氫鈉水溶液400kg+40%水合胼20kg，攪拌30min， 降溫至15°C，離心得粗品A，離心分離母液濃縮後作為乙醯化用的試劑循環利用。轉入另一個50001的釜中，加入3000kg水，用氫氧化鈉溶液直至pH為8-9，離心得白色晶體B。將粗品B用IOOOkg氯苯打漿，離心得BFA溼品，烘乾得BFA成品950kg，收率75. 8%，HPLC檢測純度為99. 8 %，離心分離的母液濃縮後作為打漿用的溶劑循環利用。質控包裝得成品，溶劑分別濃縮回收進入下一個循環。實施例19向30001反應釜中加入對氟苯胺600kg，加入二氯乙烷1400kg，攪拌下，滴加醋酐43 ,滴加保溫反應30min。降溫至30°C，滴加溴素600kg，滴加30%的溴酸鈉水溶液 300kg，保溫反應3小時。滴加20%碳酸氫鈉水溶液400kg+40%水合胼20kg，攪拌30min， 降溫至15°C，離心得粗品A，離心分離母液濃縮後作為乙醯化用的試劑循環利用。轉入另一個50001的釜中，加入3000kg水，用氫氧化鈉溶液直至pH為8-9，離心得白色晶體B。將粗品B用IOOOkg氯苯打漿，離心得BFA溼品，烘乾得BFA成品950kg，收率75. 8%，HPLC檢測純度為99. 8%，離心分離的母液濃縮後作為打漿用的溶劑循環利用。質控包裝得成品，溶劑分別濃縮回收進入下一個循環。實施例20向30001反應釜中加入對氟苯胺600kg，加入二氯乙烷1400kg，攪拌下，滴加醋酐 438kg,滴加保溫反應30min。降溫至30°C，滴加溴素600kg，滴加30%的紅磷二氯乙烷溶液300kg，保溫反應3小時。滴加20%碳酸氫鈉水溶液400kg+40%水合胼20kg，攪拌30min， 降溫至15°C，離心得粗品A，離心分離母液濃縮後作為乙醯化用的試劑循環利用。轉入另一個50001的釜中，加入3000kg水，用氫氧化鈉溶液直至pH為8-9，離心得白色晶體B。將粗品B用IOOOkg氯苯打漿，離心得BFA溼品，烘乾得BFA成品950kg，收率75. 8%，HPLC檢測純度為99. 8%，離心分離的母液濃縮後作為打漿用的溶劑循環利用。質控包裝得成品，溶劑分別濃縮回收進入下一個循環。上述實施例中所得產品的HPLC面積歸一化結果圖譜如圖1中所示。上述實施例中所得產品的HPLC醌類雜質檢測結果圖譜如圖2中所示，其中1表示空白圖，2表示主含量面積歸一圖，3表示雜質局部放大圖。上述實施例中所得產品在下遊的還原性鈀催化劑Pd(Ph4P)上可以正常使用，並未導致該催化劑中毒。比較例1根據CN201010597026實施例1，得到BFA 24g。經HPLC檢測，醌類雜質含量為 lOOOppm，硫元素含量為500ppm。所得產品在下遊的還原性鈀催化劑上無法正常使用，導致該催化劑中毒。本發明提及的所有文獻都在本申請中作為參考，就如同每一篇文獻被引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講述內容後，本領域的技術人員可以對本發明作各種替換、改動或修改，這些等價形式同樣在本申請所附權利要求書所限定的範圍內。
權利要求
1.一種2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法，包括以下步驟(1)乙醯化將對氟苯胺、乙醯化用的溶劑加入到反應釜中，常溫下滴加乙醯化試劑， 滴加完畢後，在50-110°C下保溫反應，得到中間產物對氟乙醯苯胺；(2)溴化在25-10(TC下滴加溴素，滴加完畢後，在25-60°C下滴加氧化劑，在30-60°C 下保溫反應，保溫反應時間優選為2-5小時；和(3)對反應液進行後處理在30-60°C下加入不含硫的還原劑，保溫反應，反應時間優選為20-60min，降溫，離心得BFA粗品A，經鹼液洗滌至弱鹼性，離心得BFA粗品B，將BFA粗品B用打漿用的溶劑打漿，攪拌，離心得BFA。
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，在步驟⑴中，乙醯化用的溶劑選自二氯乙烷、氯代甲苯、二甲苯、或這些溶劑以任意比例組成的混合物；和/或乙醯化試劑與對氟苯胺的摩爾比為1.0 1-3 1。
3.根據權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於，在步驟(1)中，改變反應試劑的加入順序，或者將乙醯化試劑直接滴加到對氟苯胺中進行無溶劑乙醯化，或者將乙醯化用的溶劑先加入到對氟苯胺中，然後滴加乙醯化試劑；和/或在步驟(1)中，乙醯化試劑選自乙醯氯或醋酐。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的製備方法，其特徵在於，在步驟(1)中，在 70-110°C，優選90-110°C下進行保溫反應，得到中間產物對氟乙醯苯胺，所述保溫時間為 20-60min，優選 20_40min。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的製備方法，其特徵在於，在步驟O)中，在 30-50°C的溫度下滴加溴素。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的製備方法，其特徵在於，在步驟(2)中，氧化劑選自紅磷、溴酸鈉、過氧化叔丁醇或雙氧水，優選選自紅磷、溴酸鈉或過氧化叔丁醇；和/或氧化劑以水溶液或有機溶液形式加入，如以雙氧水溶液、溴酸鈉水溶液、紅磷甲苯溶液、紅磷氯苯溶液、紅磷二氯甲烷溶液、過氧化叔丁醇氯苯溶液、過氧化叔丁醇二氯乙烷溶液形式加入；和/或在30-50°C下滴加氧化劑；和/或氧化劑與對氟苯胺的摩爾比為0.5 1-1.5 1。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的製備方法，其特徵在於，在步驟(3)中，不含硫的還原劑選自苯胼、甲醯胼、甲基胼、二甲基胼、或水合胼以及其他胼類還原劑；和/或不含硫的還原劑以水溶液或鹼性溶液形式添加；和/或還原劑溶液的質量分數為10-50% ；和/或還原劑與步驟O)中所用氧化劑的當量比大於1。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的製備方法，其特徵在於，在步驟(3)中，降溫至 0-350C，優選10-25°C，再進行離心分離，得BFA粗品A。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的製備方法，其特徵在於，在步驟(3)中，鹼液選自碳酸鈉溶液、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鉀溶液、氨水、碳酸氫鈉溶液或碳酸氫鉀溶液；和/或鹼液的質量分數為2-20%，更優選2-10% ； 和/或鹼液洗滌至PH值介於7 12，優選7. 5 10，更優選8 10 ； 和/或在添加還原劑時任選同時添加鹼液； 和/或將離心得BFA粗品A後的母液經濃縮後返回步驟(1)作為乙醯化的溶劑循環使用。
10.根據權利要求1至9中任一項所述的製備方法，其特徵在於，在步驟(3)中，打漿用的溶劑選自二甲苯、甲苯、氯代甲苯、二氯代甲苯、三氯代甲苯、四氯甲苯、質量分數為 20-50 %的甲苯的醋酸溶液、氯苯、20-60 %、優選20-40 %的甲醇-水溶液；和/或打漿溶劑與BFA的摩爾比為0.5-2 1，優選0.5-1. 5 1，更優選0.8-1. 3 1 ； 和/或打漿時的攪拌時間為15min-10小時，優選30_60min ； 和/或將離心得成品BFA後的母液經濃縮後作為打漿用的溶劑使用。
全文摘要
本發明涉及高品質2-溴-4-氟乙醯苯胺(BFA)的製備方法，包括以下步驟(1)乙醯化；(2)溴化；和(3)對反應液進行後處理。該生產方法工藝簡單，已經實現產業化，可獲得醌類雜質、二溴化物和過氧化物等含量極低的BFA，其不含有硫元素，提高了下遊產品催化劑的利用率，降低了新型含氟農藥的生產成本。
文檔編號C07C233/15GK102295572SQ20111024566
公開日2011年12月28日 申請日期2011年8月24日 優先權日2011年8月24日
發明者張蘭君, 王淑芳 申請人:信永中達(北京)科技發展中心