阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片及其製備方法
2023-06-10 02:01:31
專利名稱：阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片。
背景技術：
緩控釋製劑是目前國內外藥劑學領域研究的熱點之一，其中口服胃內漂浮定位緩釋給藥系統的研究佔據重要地位，具有生物有效製劑的美稱。國外有關研究較多，已有一些品種上市，並取得巨大的經濟效益；國內相關研究較少，只有幾個產品上市，且處方工藝不是非常合理，漂浮效果不是非常理想，受體位、食物等影響較大，常常達不到預期目的。阿司匹林雙嘧達莫(Aspirinand dipyridamole,AD ；25mg :200mg)用於因血栓形成引起暫時性腦缺血發作或完全缺血性中風的病人，降低中風危險有較好的效果。但雙嘧達莫(Dipyridamole，!))半衰期較短，普通片Q5mg)每天需給藥3_4次，每次需給藥4_6片， 給藥頻繁，血藥濃度波動大，產生峰芥現象；而阿司匹林(Aspirin，A)普通製劑Q5mg)在胃中崩解，局部濃度高，對胃腸道刺激性大；D在水及鹼性環境幾乎不溶，影響吸收，生物利用度差。為此需要研製胃內漂浮片，以期達到提高療效，減輕不良反應、提高生物利用率、緩釋長效的目的。
發明內容
為克服上述缺陷，本發明的目的在於提供一種阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片，以減少給藥次數，改善血藥濃度峰谷現象，顯著降低由於血藥濃度波動引起的不良反應，減少阿司匹林對胃腸道刺激，改善雙嘧達莫的吸收，提高雙嘧達莫的生物利用度，提高療效。為達到上述目的，本發明阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片，其中，每500片量的阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片是由下述重量的原料製成阿司匹林12. 5g雙嘧達莫IOOg羥丙甲纖維素K4m IOg羥丙甲纖維素^20g CaCO3 IOg II號丙烯酸樹脂30g滑石粉2g ；其中每片硬度5_8kg。特別是，其是採用下述方法製備的，1)將上述原料粉碎成100目細粉；2)取雙嘧達莫、羥丙甲纖維素K4m、羥丙甲纖維素E5tl和CaCO3，混合均勻；3)加入無水乙醇溼法制軟材，20目尼龍網制粒，60°C乾燥；4)加入阿司匹林、II號丙烯酸樹脂和滑石粉，混勻，18目篩整粒；5)壓片，控制硬度7kg士 Ikg ；6)包衣。特別是，所述胃內漂浮片中阿司匹林和雙嘧達莫的含量、體外釋放度和水楊酸量是通過高效液相色譜法同時測定的。特別是，所述的阿司匹林和雙嘧達莫的含量的是按照下述步驟進行測定的取胃內漂浮片20片，精密稱定，研細，精密稱取此細粉適量於IOOmL量瓶中，用1 %甲酸甲醇溶液溶解並稀釋至刻度，搖勻，用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，精密量取續濾液5mL於50mL量瓶中，用甲酸甲醇液稀釋至刻度，搖勻；量取10 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖，另精密稱取阿司匹林對照品約ang，雙嘧達莫200mg於IOOmL量瓶中，用1 %甲酸甲醇溶液溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL 於50mL量瓶中，用甲酸甲醇液稀釋至刻度，搖勻，同法操作，按外標法以峰面積計算，即得。特別是，所述阿司匹林和雙嘧達莫的體外釋放度是按照下述步驟進行測定的對照品溶液的配製精密稱取水楊酸對照品約30mg於50mL量瓶中，用1 %的甲酸甲醇溶液溶解並稀釋至刻度。精密稱取阿司匹林對照品約25mg、雙嘧達莫對照品約200mg， 置50mL量瓶中，精密加入上述水楊酸溶液2mL，用1 %的甲酸甲醇液溶解並稀釋至刻度；精密量取5ml於IOOmL的量瓶中，用1 %甲酸甲醇溶液溶解並稀釋至刻度；釋放度的測定以37士0. 5°C 0. ImoL/L HCL溶液900mL為釋放介質，轉速為100 轉/分，依法操作，經1、2、3、4、6小時，分別取溶出液5ml，並同時分別補加相同溫度、體積的 0. ImoL/L HCL溶液，用0. 45 μ m的微孔濾膜濾過，取續濾液10 μ L，照含量測定項下的色譜條件分別測定；同法測定對照品溶液，按下述公式計算每片釋放度(％ )；雙嘧達莫的釋放度的計算公式為A1#Wlfe/A1;gX900/(1000X200) X100% ^標 D對照品的峰面積-A1樣樣品中D的峰面積；Wlfe =D對照品的重量(mg)。阿司匹林的釋放度的計算公式為[A2#W2fe/A2S+l. 034A水樣W水標Λ25Α水標)]X900/ (1000X25) X 100% ;A2標=A對照品的峰面積；A2樣樣品中A的峰面積乂標=A對照品的重量(mg) ；A7m 水楊酸對照品的峰面積；W7_ 水楊酸對照品的重量(mg) ；A7m 樣品中水楊酸的峰面積；1. 304 =A與水楊酸的分子量之比。特別是，所述阿司匹林和雙嘧達莫的水楊酸量是按照下述步驟進行測定的水楊酸貯備液精密稱取水楊酸對照品約30mg於50mL量瓶中，用的甲酸甲醇溶液溶解並稀釋至刻度，搖勻；對照液的配製精密量取水楊酸貯備液2mL於50mL量瓶中，用的甲酸甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，精密量取2mL於50mL量瓶中，用1 %的甲酸甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻；供試品液取含量測定項下的樣品溶液。測定法精密量取對照液及供試品溶液各10 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法計算游離水楊酸的含量，以A計計算游離水楊酸的量。上述本發明根據流體動力學平衡原理(Hydrodynamically balancedsystems, HBS)設計，採用親水性凝膠骨架材料及附加劑，將阿司匹林雙嘧達莫研製成胃內漂浮片； 阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片體內外試驗結果體現胃內漂浮片的釋藥特性，達到預期的漂浮緩釋效果；同時阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片製備工藝穩定，重現性好，質量可控，可廣泛推廣應用於工業化生產，具有良好的應用前景。
具體實施例方式本發明的阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片，每500片量的阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片是由下述重量的原料製成
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阿司匹林12. 5g雙嘧達莫IOOg羥丙甲纖維素K4m IOg羥丙甲纖維素^^Og CaCO3 IOg II號丙烯酸樹脂30g滑石粉2g ；其中每片硬度5_8kg。上述的阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片是採用下述方法製備的，1)將上述原料粉碎成100目細粉；2)取雙嘧達莫、羥丙甲纖維素K4m、羥丙甲纖維素和CaCO3,混合均勻；3)加入無水乙醇溼法制軟材，20目尼龍網制粒，60°C乾燥；4)加入阿司匹林、II號丙烯酸樹脂和滑石粉，混勻，18目篩整粒；5)壓片，控制硬度7kg士 Ikg ；6)包衣。包衣處方為我們科研中的驗方，其處方(Ikg片芯)為HPMC RT5020g、滑石粉20g、鈦白粉10g、聚乙二醇6(1(1058、檸檬黃0. 15g、乙醇600ml、水400ml，包衣時，片重增
加1 2%，既可有效的掩蓋片面。上述處方阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片，以釋放度為主要評價指標，採用「均勻設計」法對處方與工藝進行優化；通過進行單因素對比分析，確定了上述胃內漂浮片的處方與製備工藝。下面結合對比實驗對本發明作進一步的說明。對比材料D ；A ；HPMC K4m ；HPMC E50 ；丙烯酸樹脂II號；CaCO3 ；滑石粉；鹽酸(分析醇)；甲醇 (特級色譜純)；高氯酸(分析純)，三乙胺(分析純)；甲酸(分析純)。其它試劑均為市售分析純。對比儀器ZRS-8型智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠)，壓片機(國營九四五廠)，電子天平FA1604S (上海天平廠)，高效液相色譜儀(Waters公司)，硬度儀6D (德國進口)，顆粒流變儀PIG(德國進口)。對比方法與結果1、疏水性輕質輔料的對比(A部分的處方確定)採用幾種疏水性輕質輔料組方，進行對比試驗(硬度5 ^g)，結果見表2-2，由結果知，丙烯酸樹脂II號效果較好。
名稱崩解情況壓片情況漂浮情況十八醇12小時嚴重粘衝30min後上浮硬脂酸12小時嚴重粘衝26min後上浮單硬脂酸甘油酯10小時嚴重粘衝28min後上浮丙烯酸樹脂II號6小時順利Imi η後上浮
2、親水性膠體骨架材料的對比 採用的親水性骨架材料有HPMCE5(1、HPMCK4m, HPMCK15m, HPMCK1■，分別用於組方，製備胃內漂浮片，進行了 D的釋放度比較(片劑硬度為6 IOkg)，由試驗結果可知，HPMCK4m
緩釋效果較好。
權利要求
1.一種阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片，其特徵在於，每500片量的阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片是由下述重量的原料製成阿司匹林12. 5g雙嘧達莫IOOg羥丙甲纖維素K4mIOg羥丙甲纖維素^)20g CaCO3IOg II號丙烯酸樹脂30g滑石粉2g ；其中每片硬度54kg。
2.如權利要求1所述的阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片，其特徵在於，其是採用下述方法製備的，1)將上述原料粉碎成100目細粉；2)取雙嘧達莫、羥丙甲纖維素K4m、羥丙甲纖維素^tl和CaCO3，混合均勻；3)加入無水乙醇溼法制軟材，20目尼龍網制粒，60°C乾燥；4)加入阿司匹林、II號丙烯酸樹脂和滑石粉，混勻，18目篩整粒；5)壓片，控制硬度7kg士Ikg;6)包衣。
3.如權利要求1所述的阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片，其特徵在於，所述胃內漂浮片中阿司匹林和雙嘧達莫的含量、體外釋放度和水楊酸量是通過高效液相色譜法同時測定的。
4.如權利要求3所述的阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片，其特徵在於，所述的阿司匹林和雙嘧達莫的含量的是按照下述步驟進行測定的取胃內漂浮片20片，精密稱定，研細， 精密稱取此細粉適量於IOOmL量瓶中，用甲酸甲醇溶液溶解並稀釋至刻度，搖勻，用 0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，精密量取續濾液5mL於50mL量瓶中，用1 %甲酸甲醇液稀釋至刻度，搖勻；量取10 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖，另精密稱取阿司匹林對照品約ang，雙嘧達莫200mg於IOOmL量瓶中，用1 %甲酸甲醇溶液溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL於 50mL量瓶中，用甲酸甲醇液稀釋至刻度，搖勻，同法操作，按外標法以峰面積計算，即得。
5.如權利要求3所述的阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片，其特徵在於，所述阿司匹林和雙嘧達莫的體外釋放度是按照下述步驟進行測定的對照品溶液的配製精密稱取水楊酸對照品約30mg於50mL量瓶中，用的甲酸甲醇溶液溶解並稀釋至刻度。精密稱取阿司匹林對照品約25mg、雙嘧達莫對照品約200mg，置 50mL量瓶中，精密加入上述水楊酸溶液2mL，用1 %的甲酸甲醇液溶解並稀釋至刻度；精密量取5ml於IOOmL的量瓶中，用1 %甲酸甲醇溶液溶解並稀釋至刻度；釋放度的測定以37士0. 5°C 0. ImoL/L HCL溶液900mL為釋放介質，轉速為100轉 /分，依法操作，經1、2、3、4、6小時，分別取溶出液5ml，並同時分別補加相同溫度、體積的 0. ImoL/L HCL溶液，用0. 45 μ m的微孔濾膜濾過，取續濾液10 μ L，照含量測定項下的色譜條件分別測定；同法測定對照品溶液，按下述公式計算每片釋放度(％ )；雙嘧達莫的釋放度的計算公式為A1#Wlfe/A1;gX900/(1000X200) Χ100% ；Alfe :D對照品的峰面積；A1# 樣品中D的峰面積；Wlfe =D對照品的重量(mg)。阿司匹林的釋放度的計算公式為[A2樣W2標/A2標+1. 034A水樣W水標/ (25A水標)]X 900/ (1000X25) X 100% ;A2標=A對照品的峰面積；A2樣樣品中A的峰面積乂標=A對照品的重量(mg) -,A7m 水楊酸對照品的峰面積；W7_ 水楊酸對照品的重量(mg) ；Affi 樣品中水楊酸的峰面積；1. 304 =A與水楊酸的分子量之比。
6.如權利要求3所述的阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片，其特徵在於，所述阿司匹林和雙嘧達莫的水楊酸量是按照下述步驟進行測定的水楊酸貯備液精密稱取水楊酸對照品約30mg於50mL量瓶中，用的甲酸甲醇溶液溶解並稀釋至刻度，搖勻；對照液的配製精密量取水楊酸貯備液2mL於50mL量瓶中，用的甲酸甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，精密量取2mL於50mL量瓶中，用1 %的甲酸甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻； 供試品液取含量測定項下的樣品溶液。測定法精密量取對照液及供試品溶液各IOyL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法計算游離水楊酸的含量，以A計計算游離水楊酸的量。
全文摘要
本發明公開了一種阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片，為克服阿司匹林對胃刺激較大等問題而發明。其中，每500片量的阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片是由下述重量的原料製成阿司匹林12.5g；雙嘧達莫100g；羥丙甲纖維素Klm10g；羥丙甲纖維素E50 20g；CaCO3 10g；II號丙烯酸樹脂30g；滑石粉2g；其中每片硬度5-8kg。上述本發明根據流體動力學平衡原理設計，採用親水性凝膠骨架材料及附加劑，將阿司匹林雙嘧達莫研製成胃內漂浮片；阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片體內外試驗結果體現胃內漂浮片的釋藥特性，達到預期的漂浮緩釋效果；同時阿司匹林雙嘧達莫胃內漂浮片製備工藝穩定，重現性好，質量可控，可廣泛推廣應用於工業化生產，具有良好的應用前景。
文檔編號A61K31/222GK102178671SQ20111005213
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月4日 優先權日2011年3月4日
發明者張軍 申請人:淄博職業學院