異維a酸固體脂質納米粒及其製備方法
2023-06-09 12:31:31 2
專利名稱：異維a酸固體脂質納米粒及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種異維A酸固體脂質納米粒及其製備方法。
背景技術：
異維A酸(isotretinoin)即13-順維A酸，藥理學研究表明，異維A酸具有抗炎活性、抑制皮脂和減少表皮黑素的作用(靳培英，徐文嚴.異維A酸在皮膚病治療領域中的臨床應用.國外醫學皮膚病學分冊.1998，24(2)65-67)。其中，臨床上最佳適應症為治療痤瘡。異維A酸可抑制中性粒細胞過氧化物陰離子形成溶媒體的釋放；抑制中性粒細胞超化性或使中性粒細胞功能恢復正常，抑制皮膚中膠原酶和明膠酶的形成從而達到抗炎的目的(宋永熙，姚莉，李榮.異維A酸的藥理作用及臨床應用.哈爾濱醫科大學學報.1998，32(6)470-471)。另外，異維A酸刺激表皮細胞有絲分裂，降低角質內細胞間之凝聚力；抑制毛囊皮脂腺導管上皮過度角化，減輕毛囊皮脂腺口的角質栓塞，對尋常性痤瘡有角質溶解作用，促進脫皮，預防病灶產生；還可以縮小皮脂腺組織，促進皮脂腺排放暢通，預防痤瘡產生。
目前涉及異維A酸的製劑產品有異維A酸膠囊、異維A酸膠丸和異維A酸外用凝膠劑。口服異維A酸製劑不良反應較多，有明顯的至畸作用。異維A酸對光不穩定，易被氧化，增加對皮膚的刺激性，影響異維A酸外用製劑的療效。
固體脂質納米粒作為一種新型藥物載體被應用於局部透皮給藥具有顯著的優點其透皮給藥可以通過封閉作用提高皮膚的水化程度，從而增加藥物對角質層的透過量；還可通過毛囊、皮脂腺及汗腺直接透過角質層。用固體脂質納米粒技術包封異維A酸可提高其穩定性，減少全身的毒副作用，增強異維A酸的局部皮膚的靶向性，從而增強療效。
發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種異維A酸固體脂質納米粒製劑及其製備方法，所得異維A酸固體脂質納米粒粒徑較小，包封率較高；由異維A酸固體脂質納米粒製得的製劑提高了異維A酸的穩定性、增強其皮膚靶向性。
本發明提供的技術方案是異維A酸固體脂質納米粒，按重量百分比計異維A酸0.01～7％、脂質材料2～40％、磷脂4～60％、親水性的表面活性劑5～80％。
為了使製得的固體脂質納米粒粒徑更小，包封率更高，所述的固體脂質納米粒較好的配比是按重量百分比計異維A酸0.01～5％、脂質材料5～30％、磷脂10～50％、親水性的表面活性劑20～70％。
所述的固體脂質納米粒更為理想的配比是按重量百分比計異維A酸0.01～2％、脂質材料10～25％、磷脂15～45％、親水性的表面活性劑30～60％。
前述脂質材料為硬脂酸、山萮酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、月桂酸、二十二烷酸等脂肪酸以及上述脂肪酸的甘油酯如單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、Precirol ATO 5和/或Compritol888；磷脂為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂或/或合成磷脂；親水性表面活性劑為泊洛沙姆或吐溫-80。
較好的選擇為脂質材料為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、Precirol ATO 5(硬脂酸和棕櫚酸的混合物)和/或Compritol 888(山嵛酸甘油酯)；磷脂為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂和/或合成磷脂；親水性表面活性劑為泊洛沙姆188或吐溫-80。
本發明還提供了上述異維A酸固體脂質納米粒製備方法，包括以下步驟避光條件下，將異維A酸、脂質材料和磷脂溶解於有機溶劑甲醇、乙醇或氯仿，減壓蒸餾除去有機溶劑後形成一層透明薄膜，構成有機相；將親水性表面活性劑溶於水構成水相；有機相和水相分別加熱至70～85℃，攪拌條件下將水相傾入有機相中製成初乳，將初乳高壓乳勻得半透明帶有藍色乳光混懸液；將該半透明混懸液置於0～4℃條件下，冷卻固化，形成固體脂質納米粒的水分散體。
較好的製備方法是，將異維A酸、脂質材料和磷脂溶解於有機溶劑甲醇、乙醇或氯仿，減壓蒸餾除去有機溶劑後形成一層透明薄膜，構成有機相；將親水性表面活性劑溶於水構成水相；有機相和水相分別加熱至70～85℃，攪拌條件下將水相傾入有機相中製成初乳；高壓均質機預熱到50～70℃，將初乳進行高壓乳勻，高壓乳勻循環次數為3～7次，一級壓力為50～180MPa，二級壓力為5～20MPa，得到半透明帶有藍色混懸液；將該半透明混懸液置於0～4℃條件下，冷卻固化，形成固體脂質納米粒的水分散體。
最為合適的製備方法是，將異維A酸、脂質材料和磷脂溶解於有機溶劑甲醇、乙醇或氯仿，減壓蒸餾除去有機溶劑後形成一層透明薄膜，構成有機相；將親水性表面活性劑溶於水構成水相；有機相和水相分別加熱至70～85℃，攪拌條件下將水相傾入有機相中製成初乳；高壓均質機預熱到50～70℃，將初乳進行高壓乳勻，高壓乳勻循環次數為4～6次，一級壓力為60～120MPa，二級壓力為7～16MPa，得到半透明帶有藍色乳光混懸液；將該半透明混懸液置於0～4℃條件下，冷卻固化，形成固體脂質納米粒的水分散體。
本發明採用熱乳勻法製備異維A酸固體脂質納米粒，通過處方和工藝條件控制納米粒的穩定性，得到符合要求的製劑。
異維A酸為脂溶性藥物，本發明篩選不同的脂肪酸及脂肪酸甘油酯等脂質，作為納米粒的骨架材料。磷脂、親水性表面活性劑作用是形成穩定的乳化膜包裹藥物和脂質材料。通過篩選不同的磷脂、親水性表面活性劑的種類，其中磷脂、親水性表面活性劑和脂質材料的比例，是形成穩定異維A酸固體脂質納米粒的基礎。以Sephadex G50葡聚糖凝膠柱色譜法分離異維A酸固體脂質納米粒的游離藥物，測定包封率，包封率為80-98％。
本發明所得異維A酸固體脂質納米粒粒徑較小，包封率較高；由異維A酸固體脂質納米粒製得的製劑提高了異維A酸的穩定性、增強其皮膚靶向性。
圖1為本發明製得的異維A酸固體脂質納米粒的透射電鏡照片。
圖2為本發明製得的異維A酸固體脂質納米粒的粒徑分布。
圖3為本發明製得的異維A酸固體脂質納米粒的ζ電位。
圖4為本發明製得的異維A酸固體脂質納米粒透皮吸收分布圖。
圖5為異維A酸微乳、異維A酸凝膠和本發明製得的異維A酸固體脂質納米粒光穩定性變化趨勢圖。
圖6皮膚刺激性照片(標記1試驗藥為異維A酸凝膠；標記2試驗藥為本發明製得的異維A酸固體脂質納米粒的凝膠劑)。
具體實施例方式
實施例1避光條件下，將1.5mg異維A酸、3g三硬脂酸甘油酯和6g大豆磷脂溶解於20ml乙醇，水浴溫度80℃條件下，減壓蒸餾除去乙醇，構成有機相；將1g吐溫-80溶於水構成水相；有機相和水相分別加熱至80℃，將水相傾入有機相，攪拌20min，製成初乳；高壓均質機預熱到60℃下，將初乳進行高壓乳勻，高壓乳勻循環次數為3次；一級壓力為50～180MPa；二級壓力為5～20MPa，得到半透明帶有藍色乳光混懸液；將該半透明混懸液置於0～4℃條件下，冷卻固化，形成固體脂質納米粒的水分散體。
製備的固體脂質納米粒約含有異維A酸0.01wt％、三硬脂酸甘油酯30wt％、大豆磷脂60wt％，其餘為吐溫-80。
檢測結果異維A酸固體脂質納米粒的平均粒徑為151.7nm，多分散指數為0.302，ζ電位為-23.23mV，包封率為76.6％。
實施例2避光條件下，將6mg異維A酸、0.5gPrecirol ATO 5和1g蛋黃磷脂溶解於10ml乙醇，水浴溫度80℃條件下，減壓蒸餾除去乙醇，構成有機相；將6g泊洛沙姆188溶於水構成水相；有機相和水相分別加熱至80℃，將水相傾入有機相，攪拌20min，製成初乳；高壓均質機預熱到60℃下，將初乳進行高壓乳勻，高壓乳勻循環次數為7次；一級壓力為50～180MPa；二級壓力為5～20MPa，得到半透明帶有藍色乳光混懸液；將該半透明混懸液置於0～4℃條件下，冷卻固化，形成固體脂質納米粒的水分散體。
製備的固體脂質納米粒約含有異維A酸0.08wt％、Precirol ATO 57wt％、蛋黃磷脂13wt％、其餘為泊洛沙姆188。
檢測結果異維A酸固體脂質納米粒的平均粒徑為108.3nm，多分散指數為0.275，ζ電位為-31.13mV，包封率為73.6％。
實施例3避光條件下，將10mg異維A酸、2gCompritol 888和4g大豆磷脂溶解於20ml甲醇，水浴溫度80℃條件下，減壓蒸餾除去甲醇，構成有機相；將5.5g泊洛沙姆188溶於水構成水相；有機相和水相分別加熱至80℃，將水相傾入有機相，攪拌20min，製成初乳；高壓均質機預熱到60℃下，將初乳進行高壓乳勻，高壓乳勻循環次數為4次；一級壓力為60～120MPa；二級壓力為7～16MPa，得到半透明帶有藍色乳光混懸液；將該半透明混懸液置於0～4℃條件下，冷卻固化，形成固體脂質納米粒的水分散體。
製備的固體脂質納米粒約含有異維A酸0.09wt％、Compritol 888 17wt％、大豆磷脂35wt％、其餘為泊洛沙姆188。
檢測結果異維A酸固體脂質納米粒的平均粒徑為83.5nm，多分散指數為0.231，ζ電位為-38.23mV，包封率為93.9％。
實施例4避光條件下，將75mg異維A酸、3g單硬脂酸甘油酯和4g大豆磷脂溶解於10ml甲醇，水浴溫度80℃條件下，減壓蒸餾除去甲醇，構成有機相；將4g吐溫-80溶於水構成水相；有機相和水相分別加熱至80℃，將水相傾入有機相，攪拌20min，製成初乳；高壓均質機預熱到60℃下，將初乳進行高壓乳勻，高壓乳勻循環次數為5次；一級壓力為60～120MPa；二級壓力為7～16MPa，得到半透明帶有藍色乳光混懸液；將該半透明混懸液置於0～4℃條件下，冷卻固化，形成固體脂質納米粒的水分散體。
製備的固體脂質納米粒約含有異維A酸0.68wt％、單硬脂酸甘油酯27wt％、大豆磷脂36wt％、其餘為吐溫-80。
檢測結果異維A酸固體脂質納米粒的平均粒徑為63.5nm，多分散指數為0.183，ζ電位為-36.71mV，包封率為97.3％。
實施例5避光條件下，將100mg異維A酸、1g硬脂酸和2g蛋黃磷脂溶解於20ml氯仿，水浴溫度80℃條件下，減壓蒸餾除去氯仿，構成有機相；將4g泊洛沙姆188溶於水構成水相；有機相和水相分別加熱至80℃，將水相傾入有機相，攪拌20min，製成初乳；高壓均質機預熱到60℃下，將初乳進行高壓乳勻，高壓乳勻循環次數為6次；一級壓力為60～120MPa；二級壓力為7～16MPa，得到半透明帶有藍色乳光混懸液；將該半透明混懸液置於0～4℃條件下，冷卻固化，形成固體脂質納米粒的水分散體。
製備的固體脂質納米粒約含有異維A酸1.41wt％、硬脂酸14wt％、蛋黃磷脂28wt％、其餘為泊洛沙姆188。
檢測結果異維A酸固體脂質納米粒的平均粒徑為83.5nm，多分散指數為0.231，ζ電位為-34.45mV，包封率為90.3％。
實施例6避光條件下，將300mg異維A酸、1.5g單硬脂酸甘油酯和1.5g大豆磷脂溶解於10ml氯仿，水浴溫度80℃條件下，減壓蒸餾除去氯仿，構成有機相；將1.5g吐溫-80溶於水構成水相；有機相和水相分別加熱至80℃，將水相傾入有機相，攪拌20min，製成初乳；高壓均質機預熱到60℃下，將初乳進行高壓乳勻，高壓乳勻循環次數為5次；一級壓力為60～120MPa；二級壓力為7～16MPa，得到半透明帶有藍色乳光混懸液；將該半透明混懸液置於0～4℃條件下，冷卻固化，形成固體脂質納米粒的水分散體。
製備的固體脂質納米粒約含有異維A酸6.25wt％、硬脂酸31wt％、蛋黃磷脂31wt％、其餘為吐溫-80。
檢測結果異維A酸固體脂質納米粒的平均粒徑為115.3nm，多分散指數為0.292，ζ電位為-30.45mV，包封率為76.3％。
本發明所製備的異維A酸固體脂質納米粒，從圖1可看出異維A酸固體脂質納米粒是大小均一，圓整度好的球形粒子，粒徑為60nm左右。圖2顯示異維A酸固體脂質納米粒的平均粒徑為63.5nm，多分散指數為0.183。圖3顯示異維A酸固體脂質納米粒的ζ電位為-36.71mV。圖4顯示異維A酸固體脂質納米粒在皮膚中的分布主要集中在角質層。圖5顯示與異維A酸微乳、異維A酸凝膠比較，異維A酸固體脂質納米粒的光穩定性最好。圖6顯示異維A酸固體脂質納米粒凝膠對皮膚的刺激性明顯弱於普通製劑異維A酸凝膠。
權利要求
1.異維A酸固體脂質納米粒，含有異維A酸0.01～7wt％、脂質材料2～40wt％、磷脂4～60wt％、親水性的表面活性劑5～80wt％。
2.根據權利要求1所述的異維A酸固體脂質納米粒，其特徵是含有異維A酸0.01～5wt％、脂質材料5～30wt％、磷脂10～50wt％、親水性的表面活性劑20～70wt％。
3.根據權利要求1所述的異維A酸固體脂質納米粒，其特徵是所述異維A酸含量為0.01～2％、脂質材料含量為10～25％、磷脂含量為15～45％、親水性的表面活性劑含量為30～60％。
4.根據權利要求1或2或3所述的異維A酸固體脂質納米粒，其特徵是脂質材料選自硬脂酸、山萮酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、月桂酸、二十二烷酸或上述脂肪酸的甘油酯；磷脂為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂和/或合成磷脂；親水性表面活性劑為泊洛沙姆或吐溫-80。
5.根據權利要求1或2或3所述的異維A酸固體脂質納米粒，其特徵是脂質材料為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、Precirol ATO 5和/或Compritol 888；磷脂為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂和/或合成磷脂；親水性表面活性劑為泊洛沙姆188或吐溫-80。
6.權利要求1或2或3所述異維A酸固體脂質納米粒的製備方法，其特徵是避光條件下，將異維A酸、脂質材料和磷脂溶解於甲醇、乙醇或氯仿，減壓蒸餾除去有機溶劑後形成一層透明薄膜，構成有機相；將親水性表面活性劑溶於水構成水相；有機相和水相分別加熱至70～85℃，攪拌條件下將水相傾入有機相中製成初乳，將初乳高壓乳勻得半透明帶有藍色乳光混懸液；將該半透明混懸液置於0～4℃條件下，冷卻固化，形成固體脂質納米粒的水分散體。
7.根據權利要求6所述的製備方法，其特徵是高壓乳勻在高壓均質機中50～70℃下進行，高壓乳勻循環次數為3～7次，一級壓力為50～180MPa，二級壓力為5～20MPa。
8.根據權利要求6所述的製備方法，其特徵是高壓乳勻在高壓均質機中50～70℃下進行，高壓乳勻循環次數為4～6次，一級壓力為60～120MPa，二級壓力為7～16MPa。
全文摘要
本發明涉及異維A酸固體脂質納米粒，含有異維A酸0.01～7wt％、脂質材料2～40wt％、磷脂4～60wt％、親水性的表面活性劑5～80wt％。其製備方法為，避光條件下，將異維A酸、脂質材料和磷脂溶解於甲醇、乙醇或氯仿，減壓蒸餾除去有機溶劑構成有機相；將親水性表面活性劑溶於水構成水相；有機相和水相分別加熱至70～85℃，攪拌條件下將水相傾入有機相中製成初乳，將初乳高壓乳勻得半透明帶有藍色乳光混懸液；將該半透明混懸液置於0～4℃條件下，冷卻固化，形成固體脂質納米粒的水分散體。本發明用固體脂質納米粒技術包封異維A酸，可提高其穩定性，減少全身的毒副作用，增強異維A酸的局部皮膚的靶向性，從而增強療效。
文檔編號A61K31/185GK1931134SQ20061012465
公開日2007年3月21日 申請日期2006年9月29日 優先權日2006年9月29日
發明者劉潔, 吳海燕, 凌颯, 曹勇, 胡雯, 倪倩 申請人:湖北麗益醫藥科技有限公司