甲基斑蝥胺原料藥及其製備方法
2023-06-10 05:25:26
專利名稱：甲基斑蝥胺原料藥及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥原料藥，是一種對腫瘤有較好抑制作用的直接殺傷癌細胞去毒增效的，中藥西制的抗腫瘤特效藥，是一種抗腫瘤的甲基斑蝥胺原料藥。
在兩千多年前，我國的中醫學就開始使用斑蝥蟲治療腫瘤。該藥性味辛寒，有毒，可攻毒蝕瘡，破血散結，是作用明顯的攻逐類中藥。但毒副作用很大，服用後口腔、咽部黏膜充血，噁心嘔吐、食慾減退、腹瀉、尿痛、尿頻、血尿等。而且不能掌握藥的劑量，在臨床上難以應用。斑蝥治療腫瘤的有效成份是斑蝥素。經科學提取的斑蝥素雖然服用方便，而且藥劑量也易於掌握，但是毒副作用仍然很大，斑蝥素的有效劑量與毒性劑量很接近。
本發明的目的在於克服上述斑蝥蟲和斑蝥素藥物所存在的缺陷，提供一種能長期服用，安全可靠的臨床常用的抗腫瘤藥物，它既無一般抗腫瘤藥物的消化道反應，也無斑蝥素所致的泌尿系統反應。由斑蝥素再經半合成後，去毒增效的甲基斑蝥胺原料藥。
本發明是由斑蝥蟲經合理的配方及加工工藝製備而成。
本發明甲基斑蝥胺原料藥是由斑蝥蟲經過挑選、粉碎；斑蝥素提取、脫脂；甲基斑蝥胺合成、精製、乾燥取得甲基斑蝥胺原料藥。具體方法及製備工藝如下本發明是一種對腫瘤有較好抑制作用的直接殺傷癌細胞，去毒增效的中藥西制的甲基斑蝥胺原料藥。它是由斑蝥蟲通過以下工藝過程而成的藥劑。
1.斑蝥蟲挑揀、粉碎。
將斑蝥蟲置於不鏽鋼盤中挑揀，剔去雜物，放入不鏽鋼烘盤內。將烘盤放在烘車上，推入烘房中，在50℃左右的溫度中乾燥10小時，將乾燥的斑蝥蟲放入高速粉碎機中粉碎，粉碎細度至40目。待儲粉袋裝滿後，把蟲粉倒入不鏽鋼桶內。
2.斑蝥素提取。
投料比重是斑蝥蟲粉∶丙酮∶鹽酸＝1(kg)∶3(kg)∶5(ml)丙酮能溶解多數樹脂、脂肪和油類。丙酮與水能任意混合，用作斑蝥蟲的組織器管等的脫水脫脂劑。微生物在丙酮中不能生活，斑蝥蟲的組織器管在丙酮脫水脫脂過程中不會腐敗。鹽酸加於少量浸出溶媒中以提高其效能。
將蟲粉100公斤～400公斤，丙酮300公斤～1200公斤，鹽酸500毫升～2000毫升投入500升至2000升不鏽鋼提取罐中，開蒸汽升溫至30℃至40℃，保溫浸泡24小時，前10小時每隔2小時攪拌5分鐘。用耐腐蝕離心泵將提取罐中浸出液抽至貯罐中。重複以上操作，分別用300公斤至1200公斤丙酮保溫浸泡提取三次。最後一次浸出液抽至回收器中濃縮，而作為下一次提取套用。開真空，將貯罐中浸出液抽至回收器中，開蒸汽加熱，濃縮，當液溫沸點升至78℃時，停止加熱，放出濃縮液，盛入不鏽鋼桶中，在室溫下自然析晶12小時以上。浸出液抽乾後，取出蟲渣，集中收集處理。
3.斑蝥素脫脂。
投料比重是斑蝥素粗品∶洗滌液＝1∶2.8洗滌液配比石油醚(bp60～90℃)∶乙醇(95％)＝1∶1將析晶完全的濃縮液用以綢布為濾材的布氏漏鬥，減壓抽濾至幹。將抽乾後的結晶物移至不鏽鋼盤中，加入0.5倍石油醚與乙醇配成的洗滌液，用不鏽鋼刀攪拌，再將盆放在水浴鍋中加熱，攪拌升溫至30℃。趁熱用以綢布為濾材的布氏漏鬥，抽乾後用0.2倍洗滌液再漂洗抽乾。然後再重複以上操作三次，得白色斑蝥素結晶，並將此盛放在瓷盤中晾乾，即得斑蝥素精品。
4.甲基斑蝥胺合成。
投料比重是斑蝥素精品(95％以上)∶甲基胺水(AR)25～30％＝1∶1.04在1000毫升至4000毫升三口燒瓶中，加入斑蝥素，再加入甲基胺水，於電熱夾套中加熱使其溶解，在75℃至85℃回流反應1小時，倒出生成物在20℃時冷卻4小時，析晶。
將甲基斑蝥胺合成母液抽入反應瓶中。攪拌，電熱夾套加熱，並開啟冷凝水，回收甲基胺水。當鍋內溫度達到90℃左右時，停止回收。接好回收的甲基胺水，合成反應可套用。將料倒入燒杯中，並用玻璃棒間隙攪拌，至室溫，加蓋。次日，挖松，倒入2#玻璃濾器抽乾。此抽乾物為甲基斑蝥胺粗品。
5.甲基斑蝥胺精製。
投料比重是粗品∶純化水＝1∶12將甲基斑蝥胺粗品投入1500毫升至6000毫升燒瓶中，加入3倍量純化水，開攪拌，用電熱夾套加熱，溫度控制在80℃以下，待其完全溶解，趁熱用2#玻璃器抽濾，除去雜質，濾液在20℃以下冷卻3小時，再進行抽濾，得甲基斑蝥胺結晶，重複以上操作三次，即得甲基斑蝥胺溼品。母液可遞次套用。
第一次精製母液加入燒瓶，開攪拌，用電熱隔套加熱至回流，蒸餾出水份。蒸餾至燒瓶內母液量剩餘三分之一左右時，將燒瓶內料倒入燒瓶中，間隙攪拌至析晶，加蓋過夜。次日，搗松，倒入2#玻璃濾器過濾。所得回收料裝入原料袋，稱量，即為甲基斑蝥胺溼品。
將甲基斑蝥胺溼品均勻地攤鋪在烘盤上放入電熱鼓風乾燥箱內，溫度控制在50℃以下，乾燥時間為24小時。即得甲基斑蝥胺成品。
將粉碎好的甲基斑蝥胺放入混合器內，進行混合，混合時間為0.5小時，混合一批一般500克左右。
為了進一步說明本發明甲基斑蝥胺原料藥的配方比例和加工工藝，本發明的實施例如下將斑蝥蟲挑選、粉碎以後，按斑蝥蟲粉1(kg)∶丙酮3(kg)∶鹽酸5(ml)的比例。稱取斑蝥蟲粉200公斤∶丙酮600公斤∶鹽酸1000毫升，投入1000升不鏽鋼提取罐中。開蒸汽升溫至30℃至40℃，保溫浸泡24小時，前10小時每隔2小時攪拌5分鐘。用耐腐蝕離心泵將提取罐中浸出液抽至貯罐中。重複以上操作，分別用300公斤至1200公斤丙酮保溫浸泡提取三次。最後一次浸出液抽至回收器中濃縮，而作為下一次提取套用。開真空，將貯罐中浸出液抽至回收器中，開蒸汽加熱，濃縮，當液溫沸點升至78℃時，停止加熱，放出濃縮液，盛入不鏽鋼桶中，在室溫下自然析晶12小時以上。浸出液抽乾後，取出蟲渣，集中收集處理。按照上述3至5的工藝過程操作。得甲基斑蝥胺成品1.2公斤合1200克。
通過上述配方及製備工藝所得的抗腫瘤甲基斑蝥胺片具有以下優點及療效。
1.本發明的甲基斑蝥胺原料藥，經腫瘤病人服用後病情有顯著的緩解，明顯地減輕病人的疼痛，改善病人的睡眠，增加病人的食慾。
2.本發明系斑蝥素的衍生物，在抗癌和升白兩方面都有很大的作用，可誘導癌細胞凋亡，抑制癌細胞中蛋白磷酸酶PP2A的活性，阻斷癌細胞有絲分裂，破壞癌細胞骨架，提高免疫功能，增強NK細胞活性。又可在早期縮短白細胞在骨髓內成熟、釋放的時間，後期促進造血幹細胞的增殖。
3.甲基斑蝥胺片在體內的吸收、分布和排洩的速度較快。口服後在機體內很容易達到有效的血藥濃度，主要分布於膽、肝，與癌細胞有一定的親和作用。24小時內，大部分人都從尿糞中排出體內，無積蓄現象。
4.在TACE手術後，患者常出現肝功能惡化的傾向，甲基斑蝥胺可有效地防止TACE手術後肝功能的損害，還可減輕化療藥物的副作用，對保護肝功能具有積極的意義。
5.甲基斑蝥胺對治療肝癌具有獨特的作用。它能減輕肝臟疼痛，使肝臟瘤體縮小或抑制瘤體生長。並且具有療效顯著、安全可靠、毒副反應小等優點。是較為理想的治療肝癌的口服中藥片劑，同時對肺癌、食道癌、結腸癌和乳腺癌也有較好的療效。
本發明抗腫瘤的甲基斑蝥胺的製備工藝合理、簡單實用、安全有效、成品性質穩定，易於檢測。可廣泛應用於片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、針劑、大輸液及軟膏劑等多種劑型的抗腫瘤藥的生產。
權利要求
1.一種對腫瘤有較好抑制作用的直接殺傷癌細胞、去毒增效的中藥西制的抗腫瘤特效藥，是一種骯腫瘤的甲基斑蝥胺原料藥。其特徵在於它是由斑蝥蟲通以下工藝過程而成的原料藥。A.斑蝥蟲粉碎、挑揀。將斑蝥蟲置於不鏽鋼盤中挑揀，剔去雜物，放入不鏽鋼烘盤內。將烘盤放在烘車上，推入烘房中，在50℃左右的溫度中乾燥10小時，將乾燥的斑蝥蟲放入高速粉碎機中粉碎，粉碎細度至40目。待儲粉袋裝滿後，把蟲粉倒入不鏽鋼桶內。B.斑蝥素提取。投料比重是斑蝥蟲粉∶丙酮∶鹽酸＝1(kg)∶3(kg)∶5(ml)將蟲粉100公斤～400公斤，丙酮300公斤～1200公斤，鹽酸500毫升～2000毫升投入500升至2000升不鏽鋼提取罐中，開蒸汽升溫至30℃至40℃，保溫浸泡24小時，前10小時每隔2小時攪拌5分鐘。用耐腐蝕離心泵將提取罐中浸出液抽至貯罐中。重複以上操作，分別用300公斤至1200公斤丙酮保溫浸泡提取三次。最後一次浸出液抽至回收器中濃縮，而作為下一次提取套用。開真空，將貯罐中浸出液抽至回收器中，開蒸汽加熱，濃縮，當液溫沸點升至78℃時，停止加熱，放出濃縮液，盛入不鏽鋼桶中，在室溫下自然析晶12小時以上。浸出液抽乾後，取出蟲渣，集中收集處理。C.斑蝥素脫脂。投料比重是斑蝥素粗品∶洗滌液＝1∶2.8洗滌液配比∶石油醚(bp60～90℃)∶乙醇(95％)＝1∶1將析晶完全的濃縮液用以綢布為濾材的布氏漏鬥，減壓抽濾至幹。將抽乾後的結晶物移至不鏽鋼盤中，加入0.5倍石油醚與乙醇配成的洗滌液，用不鏽鋼刀攪拌，再將盆放在水浴鍋中加熱，攪拌升溫至30℃。趁熱用以綢布為濾材的布氏漏鬥，抽乾後用0.2倍洗滌液再漂洗抽乾。然後再重複以上操作三次，得白色斑蝥素結晶，並將此盛放在瓷盤中晾乾，即得斑蝥素精品。D.甲基斑蝥胺合成。投料比重是斑蝥素精品(95％以上)∶甲基胺水(AR)25～30％＝1∶1.04在1000毫升至4000毫升三口燒瓶中，加入斑蝥素，再加入甲基胺水，於電熱夾套中加熱使其溶解，在75℃至85℃回流反應1小時，倒出生成物在20℃時冷卻4小時，析晶。將甲基斑蝥胺合成母液抽入反應瓶中。攪拌，電熱夾套加熱，並開啟冷凝水，回收甲基胺水。當鍋內溫度達到90℃左右時，停止回收。接好回收的甲基胺水，合成反應可套用。將料倒入燒杯中，並用玻璃棒間隙攪拌，至室溫，加蓋。次日，挖松，倒入2#玻璃濾器抽乾。此抽乾物為甲基斑蝥胺粗品。E.甲基斑蝥胺精製。投料比重是粗品∶純化水＝1∶12將甲基斑蝥胺粗品投入1500毫升至6000毫升燒瓶中，加入3倍量純化水，開攪拌，用電熱夾套加熱，溫度控制在80℃以下，待其完全溶解，趁熱用2#玻璃器抽濾，除去雜質，濾液在20℃以下冷卻3小時，再進行抽濾，得甲基斑蝥胺結晶，重複以上操作三次，即得甲基斑蝥胺溼品。母液可遞次套用。第一次精製母液加入燒瓶，開攪拌，用電熱隔套加熱至回流，蒸餾出水份。蒸餾至燒瓶內母液量剩餘三分之一左右時，將燒瓶內料倒入燒瓶中，間隙攪拌至析晶，加蓋過夜。次日，搗松，倒入2#玻璃濾器過濾。所得回收料裝入原料袋，稱量，即為甲基斑蝥胺溼品。將甲基斑蝥胺溼品均勻地攤鋪在烘盤上放入電熱鼓風乾燥箱內，溫度控制在50℃以下，乾燥時間為24小時。即得甲基斑蝥胺成品。將粉碎好的甲基斑蝥胺放入混合器內，進行混合，混合時間為0.5小時，混合一批一般500克左右。
2.根據權利要求1所述的抗腫瘤的甲基斑蝥胺片，其特徵在於上述配方和工藝中最佳配方和工藝如下將斑蝥蟲挑選、粉碎以後，按斑蝥蟲1(kg)∶丙酮3(kg)∶鹽酸5(ml)的比例。稱取斑蝥蟲200公斤∶丙酮600公斤∶鹽酸1000毫升投入1000升不鏽鋼提取罐中，經過上述工藝過程操作，得甲基斑蝥胺成品1200克。
3.根據權利要求1和2中所述的配方比例和加工工藝製成的甲基斑蝥胺原料藥可應用於片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、針劑、大輸液及軟膏劑等多種劑型的抗腫瘤藥的生產。
全文摘要
本發明涉及一種中藥原料藥，是一種對腫瘤有較好抑制作用的，直接殺傷癌細胞，去毒增效的中藥西制的抗腫瘤特效藥，是一種抗腫瘤的甲基斑蝥胺原料藥。它是由斑蝥蟲挑揀、粉碎、斑蝥素提取、斑蝥素脫脂、甲基斑蝥胺合成、甲基斑蝥胺精製一系列工藝過程處理後滅菌、包裝，即得本發明甲基斑蝥胺。本發明是較為理想的治療肝癌的中藥原料藥，同時對肺癌，食道癌、結腸癌和乳腺癌也有較好的療效。本發明可應用於片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、針劑、大輸液及軟膏劑等多種劑型的抗腫瘤藥的生產。
文檔編號A61K9/20GK1634152SQ200410067589
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月28日 優先權日2004年10月28日
發明者濮毅華, 孫國建, 俞鋒 申請人:俞鋒, 孫國建, 濮毅華