一種2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀多晶型及其製備方法、製劑與應用的製作方法

2023-06-09 15:25:06

一種2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀多晶型及其製備方法、製劑與應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀多晶型及其製備方法、製劑與應用。所述多晶型的粉末X-射線衍射圖譜在7.0，20.8和26.4±0.2°的2θ±0.1°反射角處顯示特徵衍射峰。製備方法為選用甲醇、無水乙醇、95%乙醇、75%乙醇、50%乙醇和2-丁醇中的一種或任意組合、選用正丙醇和異丙醇中的一種或任意組合或選用正丁醇通過結晶操作方法得到。製劑為所述的多晶型加入藥學上可接受的載體和輔料製備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、凍乾粉針劑和注射液。所述的應用為所述的多晶型在製備治療神經退行性疾病藥物中的應用。本發明2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀多晶型性質穩定，適合於工業化生產，為2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀藥物發展奠定了基礎。
【專利說明】—種2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型及其製備方法、製劑與應用
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，具體涉及一種2- ( α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型及其製備方法、製劑與應用。
【背景技術】
[0002]腦血管疾病為腦血管阻塞或破裂引起腦部血流受阻所致病症，分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中。流行病學調查結果顯示，我國每年新發腦卒中病人約150-200萬人，其中缺血性腦卒中約佔腦卒中病例的80%左右。此發病率不僅遠遠高於美國等發達國家，也高於世界平均水平。更為嚴重的是，隨著我國工業化水平和人民生活水平的提高，腦卒中發病率還有進一步上升的趨勢。腦卒中不但以高發病率、高死亡率、高致殘率危害人民健康，而且在存活下來的80%中風患者，僅有10%左右能完全恢復正常功能，絕大多數患者都留有偏癱，失語等後遺症。因此，腦卒中也是成年人最主要的致殘性疾病。隨著我國人口老齡化程度的加劇，腦卒中不僅使老年人生活質量明顯下降，而且加大了公共醫療衛生的支出，給社會及家庭造成極嚴重的經濟負擔。因此積極開展缺血性腦卒中防治藥物的研究，具有重要的社會意義和經濟價值。
[0003]消旋3-正丁基苯酞(dl-NBP，商品名:恩必普)是我國自主研發的防治缺血性腦卒中的一類新藥。藥效學研究表明，dl-NBP作用於缺血性腦卒中所致腦損傷的多個病理環節，具有較強的抗腦缺血作用。為了克服丁苯酞在理化性質和製劑等方面的不足，又進一步設計合成了具有全新化學結構的前體候選藥物羥戊基苯甲酸鉀(dl-PHPB)。dl-PHPB作為丁苯酞的前藥，在動物體內能迅速、完全轉化為丁苯酞，具有與丁苯酞相當或更好的抗腦缺血作用，無論口服還是靜脈注射給藥均具有確切的治療腦缺血的藥理作用。
[0004]中國專利CN1382682A公開了 2_ ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀鹽及其製法和用途，並分別提供了以甲醇、甲醇-氯仿和甲醇-乙醚重結晶的三種純化方法，均得到白色粒狀結晶(熔點為151~152°C)，但未提及該物質的多晶型問題。另一方面，作為一種強鹼弱酸鹽，2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀鹽對酸不穩定，在普通環境下露置易吸水環合成丁基苯酞。
[0005]固體藥物在結晶時，由於溶劑和工藝的不同，使藥物分子在各晶型晶胞的排列數目和位置及點陣形式不一樣，形成不同的晶體結構，從而產生藥物多晶型的現象。多晶型藥物雖然具有相同的化學本質，但其理化性質可能會存在差異，從而影響藥物的應用和臨床療效。因此研究固體藥物的多晶型現象是藥物研究中的一項重要內容。

【發明內容】

[0006]本發明的第一目的在於提供一種2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型；第二目的在於提供所述2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型的製備方法；第三目的在於提供所述2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型的製劑；第四目的在於提供所述2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型的應用。[0007]本發明的第一目的是這樣實現的，所述的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型的粉末X-射線衍射圖譜在7.0,20.8和26.4±0.2°的2 Θ ±0.1°反射角處顯示特徵衍射峰。
[0008]本 發明的第二目的是這樣實現的，所述的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型I是選用甲醇、無水乙醇、95%乙醇、75%乙醇、50%乙醇和2- 丁醇中的一種或任意組合，通過結晶操作方法得到。
[0009]所述的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型II是選用正丙醇和異丙醇中的一種或任意組合，通過結晶操作方法得到。
[0010]所述的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型III是選用正丁醇，通過結晶操作方法得到。
[0011]本發明的第三目的是這樣實現的，所述的2- ( α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型加入藥學上可接受的載體和輔料製備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、凍乾粉針劑和注射液。
[0012]本發明的第四目的是這樣實現的，所述的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型在製備治療神經退行性疾病藥物中的應用。
[0013]本發明2- ( α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型的製備方法簡單、揭示了 2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀的多晶型現象且找到了性質穩定、結晶條件適合於工業化生產的多晶型。本發明2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型性質穩定，適合於工業化生產，為2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀藥物發展奠定了基礎。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0014]圖1為實施例2所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖譜，縱坐標表示相對衍射強度(%)，橫坐標表示衍射角度(2 Θ )；
圖2為實施例3所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖譜，縱坐標表示相對衍射強度(％)，橫坐標表示衍射角度(2Θ);
圖3為實施例4所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖譜，縱坐標表示相對衍射強度(％)，橫坐標表示衍射角度(2Θ );
圖4為實施例5所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖譜，縱坐標表示相對衍射強度(％)，橫坐標表示衍射角度(2Θ);
圖5為實施例6所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖譜，縱坐標表示相對衍射強度(％)，橫坐標表示衍射角度(2Θ);
圖6為實施例7所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖譜，縱坐標表示相對衍射強度(％)，橫坐標表示衍射角度(2Θ);
圖7為實施例8所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖譜，縱坐標表示相對衍射強度(％)，橫坐標表示衍射角度(2Θ );
圖8為實施例9所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖譜，縱坐標表示相對衍射強度(％)，橫坐標表示衍射角度(2Θ );
圖9為實施例10所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖譜，縱坐標表示相對衍射強度(%)，橫坐標表示衍射角度(2 Θ )；
圖10為由無水乙醇製備的晶型I放置48個月的粉末X-射線衍射圖譜，縱坐標表示相對衍射強度(％)，橫坐標表示衍射角度(2 Θ )；圖11為由無水乙醇製備的晶型I放置108個月的粉末X-射線衍射圖譜，縱坐標表示相對衍射強度(％)，橫坐標表示衍射角度(2 Θ )；
圖12為由無水乙醇製備的晶型I放置O個月、48個月和108個月的粉末X-射線衍射對比圖譜，縱坐標表示相對衍射強度(％)，橫坐標表示衍射角度(2 Θ )；
圖13為由異丙醇製備的晶型II放置O個月、48個月和108個月的粉末X-射線衍射對比圖譜，縱坐標表示相對衍射強度(％)，橫坐標表示衍射角度(2 Θ )；
圖14為由正丁醇製備的晶型III放置O個月、48個月和108個月的粉末X-射線衍射對比圖譜，縱坐標表示相對衍射強度(％)，橫坐標表示衍射角度(2 Θ )；
圖15為三種晶型的差示掃描量熱(DSC)曲線。縱坐標表示流向樣品的熱流量(mW),橫坐標表示溫度(°C)；
圖16為三種晶型的熱重(TGA)曲線。縱坐標表示樣品質量(mg),橫坐標表示溫度(0C)0
【具體實施方式】 [0015]下面結合附圖對本發明作進一步的說明，但不以任何方式對本發明加以限制，基於本發明教導所作的任何變換或替換，均屬於本發明的保護範圍。
[0016]本發明所述的2_( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型的粉末X-射線衍射圖譜在7.0，20.8和26.4±0.2°的2 Θ ±0.1°反射角處顯示特徵衍射峰。
[0017]所述的粉末X-射線衍射檢測條件為:
1、儀器=RigakuUltima IV組合型多功能粉末X射線衍射儀
2、射線源:Cu-Kα
3、掃描速度:2°/分鐘
4、掃描範圍:5-80°
所述的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型粉末的X-射線衍射圖譜還包括在17.3，19.3，23.0，25.4和27.7±0.2°的2 Θ ±0.1°反射角處顯示特徵衍射峰。
[0018]所述的2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型包括2- ( α _羥基戊基)苯甲酸鉀晶型Ι、2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀晶型II和2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀晶型III。
[0019]所述的2_( α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型I的粉末X-射線衍射圖譜在7.0，20.9，23.0，26.4和27.8±0.2°的2 Θ ±0.1°反射角處顯示特徵衍射峰。
[0020]所述的2_( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型II的粉末X-射線衍射圖譜在7.0,17.3，
19.3, 20.9, 23.0, 24.2, 25.4, 26.4, 27.7，28.9 和 30.5±0.2° 的 2 Θ ±0.1° 反射角處顯示特徵衍射峰。
[0021]所述的2_( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型III的粉末X-射線衍射圖譜在7.0,17.3，
20.9，23.0，25.3，26.3和27.8±0.2°的2 Θ ±0.1°反射角處顯示特徵衍射峰。
[0022]本發明所述的2_( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型的製備方法為所述的2_( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型I是選用甲醇、無水乙醇、95%乙醇、75%乙醇、50%乙醇和2- 丁醇中的一種或任意組合，通過結晶操作方法得到。
[0023]所述的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型的製備方法選用無水乙醇和95%乙醇
進行重結晶。[0024]所述的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型II是選用正丙醇和異丙醇中的一種或任意組合，通過結晶操作方法得到。
[0025]所述的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型III是選用正丁醇，通過結晶操作方法得到。
[0026]本發明所述的2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型的製劑為所述的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型加入藥學上可接受的載體和輔料製備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、凍乾粉針劑和注射液。
[0027]本發明所述的2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型的應用為所述的2- ( α _羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型在製備治療神經退行性疾病藥物中的應用。
[0028]所述的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型在製備治療缺血性腦卒中和老年痴呆疾病藥物中的應用。
[0029]本發明涉及2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型物。這些晶體形式分別稱為晶型I，晶型II和晶型III。本發明還涉及每種2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型物的製備方法。
[0030]本發明人通過對2- ( α-羥基戊基)苯甲酸鉀結晶溶劑的篩選，發現其在非極性溶劑不溶或難溶，而在極性溶劑如甲醇、無水乙醇、95%乙醇、75%乙醇、50%乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和2-丁醇等溶劑中可溶。用上述極性溶劑進行重結晶，過濾得到的結晶的晶型存在差異，即有多晶型現象。這些多晶型物可通過其粉末X-射線衍射進行區分。
[0031]所有粉末X-射線衍射圖譜都是通過本【技術領域】已知的方法，使用Rigaku UltimaIV組合型多功能粉末X射線衍射儀，以2° /分鐘的掃描速度獲得。使用的射線源為Cu-K α。
[0032]2- ( α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型物的特徵
2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀在甲醇、無水乙醇、95%乙醇、75%乙醇、50%乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和2-丁醇等溶劑中的結晶粉末，在X-射線衍射圖譜中的2 Θ反射角特徵峰出現在7.0，20.8和26.4±0.2°，是表徵2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀的特徵反射角，其中
7.0±0.2的特徵峰是最強的；不同的晶型在17.3，19.3，23.0，25.4和27.7±0.2°的2Θ反射角範圍內存在特徵峰位置和相對強度的差異。
[0033]三種晶型的具體特徵描述如下:
1)2-( α -羥基戊基)苯甲酸鉀晶型I的特徵是，在其粉末X-射線衍射圖譜中，在於2 Θ反射角探測的7.0,20.9，23.0,26.4和27.8±0.2°的反射。附圖1_6是該晶型的衍射圖譜。其中在7.0，20.8和26.4±0.2°的反射是特別的特徵。晶型I的特徵還在於7.0±0.2°特徵峰是最強的衍射特徵峰，相對強度為100%，20.8±0.2°的特徵峰相對強度約是50%，
26.4±0.2°的特徵峰相對強度在11%以下。
[0034]2)2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀晶型II的特徵是，在其粉末Χ_射線衍射圖譜中，在於 2 Θ 反射角探測的 7.0,17.3，19.3,20.9,23.0,24.2,25.4,26.4,27.7 ,28.9 和30.5±0.2°的反射。附圖7-8是該晶型的衍射圖譜。其中在7.0，20.9和26.4±0.2°的反射是特別的特徵。晶型II的特徵還在於7.0±0.2°特徵峰是最強的衍射特徵峰，相對強度為100%，20.9±0.2°的特徵峰相對強度是42%，26.4±0.2°的特徵峰相對強度約是60%。[0035]3)2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀晶型III的特徵是，在其粉末X_射線衍射圖譜中，在於2Θ反射角探測的7.0，17.3，20.9，23.0，25.3，26.3和27.8±0.2°的反射。附圖9是該晶型的衍射圖譜。其中在7.0，20.9和26.3±0.2°的反射是特別的特徵。晶型III的特徵還在於7.0±0.2°特徵峰是最強的衍射特徵峰，相對強度為100%，20.9±0.2°的特徵峰相對強度是38%，26.3±0.2°的特徵峰相對強度是23%。
[0036]本發明所描述特徵峰一般指相對強度大於5%的峰。
[0037]製備2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型物的方法
該領域的技術人員應當理解，獲得化合物的特定晶型取決於結晶條件的不同。這些條件包括所用的溶劑系統組成、溫度、PH,以及加入的以從過飽和溶液中誘導結晶的任何晶型。[0038]2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型物形式1-1II可分別通過不同的溶劑系統重結晶獲得。晶型I可從甲醇、無水乙醇、95%乙醇、75%乙醇、50%乙醇和2- 丁醇中的一種或任意組合的溶劑系統中得到；晶型II可從正丙醇和異丙醇中的一種或任意組合的溶劑系統中得到；晶型III可從正丁醇中得到。
[0039]本發明提供的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型物所選用的溶劑，特別是製備晶型I選用的無水乙醇和95%乙醇，具有毒性小、價格便宜、重結晶重量收率高、重現性好等特點，適用於工業化製備。目前以無水乙醇或95%乙醇為結晶溶劑放大試生產製備的晶型I已完成了原料藥的室溫長期穩定性試驗和加速穩定試驗，三年內具有很好的穩定性，且由晶型I製備的片劑和凍乾粉針劑在室溫長期放置試驗中性質穩定。目前由晶型I製備的片劑和凍乾粉針劑已完成臨床I期研究，正進入開展臨床II期研究，具有很強的實用價值。
[0040]本發明還提供一種藥物組合物，包含上述2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型物的任一形式或其組合，優選為晶型I，以及藥學上可接受的載體。
[0041]上述藥物組合物可以製備成口服製劑，優選為片劑，也可製成膠囊、顆粒劑；也可以製備成注射劑，優選為凍乾粉針劑。這些製劑可採用本領域一般技術人員公知的相應輔料，採用相應公知的藥物製劑手段和技術製備而得。
[0042]上述藥物組合物的製劑可用於預防和治療缺血性腦卒中和老年痴呆等神經退行性疾病。
[0043]下面以實施例對本發明作進一步說明:
實施例1——製備例:2_ ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀藥用品的製備取2-( α -羥基戊基)苯甲酸鉀粗品60克，置於無水乙醇中(lg:2ml，W/v)，加熱回流得到稍顯混濁溶液，趁熱過濾。澄清的濾液冷卻後於冰箱中放置，析出白色粒狀結晶。將過濾得到的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀按照上述方法在無水乙醇中重結晶，反覆三次至結晶熔點不變(mpl53~155°C)，共計得到白色粒狀結晶重46.8g(重結晶收率78%)，此為2_( α -羥基戊基)苯甲酸鉀藥用品。
[0044]實施例2—2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀晶型I的製備
將實施例1中2- ( α-羥基戊基)苯甲酸鉀藥用品IOg加入到約19mL甲醇中，加熱至溶解後，趁熱過濾，冷卻至室溫，析出晶體。過濾乾燥後，再按上述方法用甲醇重結晶一次，乾燥後得到白色結晶6.5g (重結晶收率65%)，熔點152-154°C。將此晶體粉碎後進行粉末X-射線衍射，圖譜見附圖1，數據見表1。[0045]實施例3—2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀晶型I的製備
將實施例1中2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀藥用品IOg加入到約20mL無水乙醇中，加熱至溶解後，趁熱過濾，冷卻至室溫，析出晶體。過濾乾燥後，再按上述方法用無水乙醇重結晶一次，乾燥後得到白色結晶6.7g(重結晶收率67%)，熔點153-155°C。將此晶體粉碎後進行粉末X-射線衍射，圖譜見附圖2，數據見表1。
[0046]實施例4—2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀晶型I的製備
將實施例1中2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀藥用品IOg加入到約18mL95%乙醇中，加熱至溶解後，趁熱過濾，冷卻至室溫，析出晶體。過濾乾燥後，再按上述方法用95%乙醇重結晶一次，乾燥後得到白色結晶6.6g(重結晶收率66%)，熔點153-155°C。將此晶體粉碎後進行粉末X-射線衍射，圖譜見附圖3，數據見表1。
[0047]實施例5—2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀晶型I的製備
將實施例1中2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀藥用品IOg加入到約15mL75%乙醇中，加熱至溶解後，趁熱過濾，冷卻至室溫，析出晶體。過濾乾燥後，再按上述方法用75%乙醇重結晶一次，乾燥後得到白色結晶4.7g(重結晶收率47%)，熔點153-155°C。將此晶體粉碎後進行粉末X-射線衍射，圖譜見附圖4，數據見表1。
[0048]實施例6—2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀晶型I的製備
將實施例1中2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀藥用品IOg加入到約12mL50%乙醇中，加熱至溶解後，趁熱過濾，冷卻至室溫，析出晶體。過濾乾燥後，再按上述方法用50%乙醇重結晶一次，乾燥後得到白色結晶2.8g(重結晶收率28%),熔點158-160°C。將此晶體粉碎後進行粉末X-射線衍射，圖譜見附圖5，數據見表1。
[0049]實施例7—2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀晶型I的製備
將實施例1中2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀藥用品IOg加入到約12mL 2-丁醇中，加熱至溶解後，趁熱過濾，冷卻至室溫，析出晶體。過濾乾燥後，再按上述方法用2-丁醇重結晶一次，乾燥後得到白色結晶6.5g(重結晶收率65%)，熔點152-154°C。將此晶體粉碎後進行粉末X-射線衍射，圖譜見附圖6，數據見表1。
[0050]實施例8—2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀晶型II的製備
將實施例1中2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀藥用品IOg加入到約15mL正丙醇中，加熱至溶解後，趁熱過濾，冷卻至室溫，析出晶體。過濾乾燥後，再按上述方法用正丙醇重結晶一次，乾燥後得到白色結晶8.4g(重結晶收率84%),熔點151-154°C。將此晶體粉碎後進行粉末X-射線衍射，圖譜見附圖7，數據見表1。
[0051]實施例9—2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀晶型II的製備
將實施例1中2- ( α-羥基戊基)苯甲酸鉀純品IOg加入到約15mL異丙醇中，加熱至溶解後，趁熱過濾，冷卻至室溫，析出晶體。過濾乾燥後，再按上述方法用異丙醇重結晶一次，乾燥後得到白色結晶9.4g(重結晶收率94%)，熔點153-155°C。將此晶體粉碎後進行粉末X-射線衍射，圖譜見附圖8，數據見表1。
[0052]實施例10—2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀晶型III的製備
將實施例1中2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀藥用品IOg加入到約15mL正丁醇中，加熱至溶解後，趁熱過濾，冷卻至室溫，析出晶體。過濾乾燥後，再按上述方法用異丙醇重結晶一次，乾燥後得到白色結晶9.4g(重結晶收率94%)，熔點153-155°C。將此晶體粉碎後進行粉末X-射線衍射，圖譜見附圖9，數據見表1。
[0053]表1實施例2~10晶體粉末X-射線衍射特徵峰數據
【權利要求】
1.一種2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型，其特徵在於所述的2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型的粉末X-射線衍射圖譜在7.0，20.8和26.4±0.2°的2Θ±0.1°反射角處顯示特徵衍射峰。
2.根據權利要求1所述的2-(α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型，其特徵在於所述的2-( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型粉末的X-射線衍射圖譜還包括在17.3，19.3，23.0，25.4和27.7±0.2°的2 Θ ±0.1°反射角處顯示特徵衍射峰。
3.根據權利要求1所述的2-(α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型，其特徵在於所述的2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型包括2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀晶型1、2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀晶型II和2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀晶型III。
4.根據權利要求3所述的2-(α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型，其特徵在於所述的2- ( α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型I的粉末X-射線衍射圖譜在7.0，20.9，23.0，26.4和27.8±0.2°的2 Θ ±0.1°反射角處顯示特徵衍射峰。
5.根據權利要求3所述的2-(α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型，其特徵在於所述的2- ( α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型II的粉末X-射線衍射圖譜在7.0，17.3，19.3，20.9，23.0,24.2,25.4,26.4,27.7，28.9 和 30.5±0.2° 的 2 Θ ±0.1° 反射角處顯示特徵衍射峰。
6.根據權利要求3所述的2-(α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型，其特徵在於所述的2- ( α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型III的粉末X-射線衍射圖譜在7.0，17.3，20.9，23.0，25.3，26.3和27.8±0.2°的2 Θ ±0.1°反射角處顯示特徵衍射峰。
7.—種權利要求4所述的2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型的製備方法，其特徵在於所述的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型I是選用甲醇、無水乙醇、95%乙醇、75%乙醇、50%乙醇和2-丁醇中的一種或任意組合，通過結晶操作方法得到。
8.根據權利要求7所述的2-(α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型的製備方法，其特徵在於選用無水乙醇和95%乙醇進行重結晶。
9.一種權利要求5所述的2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型的製備方法，其特徵在於所述的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型II是選用正丙醇和異丙醇中的一種或任意組合，通過結晶操作方法得到。
10.一種權利要求6所述的2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型的製備方法，其特徵在於所述的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型III是選用正丁醇，通過結晶操作方法得到。
11.一種權利要求1~6任一所述的2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型的製劑，其特徵在於所述的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型加入藥學上可接受的載體和輔料製備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、凍乾粉針劑和注射液。
12.—種權利要求1~6任一所述的2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型的應用，其特徵在於所述的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型在製備治療神經退行性疾病藥物中的應用。
13.—種權利要求12所 述的2- (α-羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型的應用，其特徵在於所述的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鉀多晶型在製備治療缺血性腦卒中和老年痴呆疾病藥物中的應用。
【文檔編號】C07C51/43GK103896763SQ201410118690
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2014年3月27日 優先權日:2014年3月27日
【發明者】李彪, 王湧, 楊雲 申請人:雲南昊邦製藥有限公司