具有34位脯氨酸替換的神經肽y的類似物的製作方法
2023-06-09 15:22:21 2
專利名稱：具有34位脯氨酸替換的神經肽y的類似物的製作方法
技術領域：
本發明涉及神經肽Y的新的類似物、包含其的藥物組合物、包含其的藥物製劑，以及治療由神經肽Y受體結合所介導的疾病或病症的方法。更具體而言，本發明涉及具有在 34位的脯氨酸替換和本文所定義的其他替換的神經肽Y的新的類似物，其與神經肽Y2受體亞型相比選擇性地結合神經肽Yl受體亞型。
背景技術：
神經肽Y( 「ΝΡΥ」)是36個胺基酸的肽神經遞質，它是肽類的胰腺家族的成員，與胰腺多肽和肽YY具有顯著的序列同源性。人的神經肽Y( 「hNPY」)具有以下序列=H-Tyr -Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO 1)。NPY是從豬腦中發現、分離和測序的，並且由於其分離自神經組織而且在氨基和羧基末端的胺基酸都是酪氨酸而被命名為「神經肽Y」。NPY及其他該肽家族的成員都具有由N-末端聚脯氨酸螺旋和與產生髮夾樣環的轉角相連的兩性α-螺旋構成的四級結構，其有時稱為「胰多肽摺疊」。這些螺旋通過
疏水相互作用保持在一起。醯胺化的C-末端從髮夾環中伸出。在其發現之後，NPY被確認為中樞神經系統中最豐富的肽，具有廣泛的分布，包括皮質、腦幹、海馬、下丘腦、杏仁核和丘腦，以及存在於交感神經元的外周神經系統和腎上腺嗜鉻細胞中。NPY看起來符合主要的神經遞質標準，因為其儲存在突觸顆粒中，當電神經刺激時釋放，在特定受體處發揮作用。很清楚，NPY是其功能範圍內的、可能是腦中的重要信使，此處NPY有效地抑制腺苷酸環化酶的活性，誘導鈣的細胞內水平上升。中樞注射NPY導致血壓改變，增加進食，增加脂肪儲存，升高血糖和胰島素，降低運動行為，降低體溫，和僵住。NPY表現為與一族密切相關的受體相互作用。這些受體通常根據不同的組織和受體與神經肽Y的不同片段和密切相關的PYY的結合能力劃分為幾種亞型。Yl受體亞型 (「ΝΡΥ-Υ1受體」)是主要的血管NPY受體。Υ2受體亞型(「ΝΡΥ-Υ2受體」)也能夠在血管平滑肌上發生結合後作用。TO受體亞型(「NPY-TO受體」)是NPY特異性的，不結合ΡΥΥ。該受體可能存在於腎上腺組織、髓質、心臟和腦幹等區域中。對於神經肽Y和神經肽Y受體的綜述可參閱例如 C. Wahlestedt 禾口D. Reis, Annual Review ofPharmacology and Toxicology, 33:309-352(1993)。專利合作條約(「PCT」)公布號WO 95/00161描述了一系列的NPY拮抗劑和激動劑，用於控制生物學活性，例如肥胖和心血管功能。歐洲專利0759441和美國專利5，576，337報導了與神經肽Y過量有關的生理學病症，包括涉及心臟、血管和腎系統的病症或疾病，例如血管痙攣、心力衰竭、中風、心臟肥大、血壓上升、絞痛、心肌梗塞、心臟性猝死、心律失常、外周血管病和異常的腎功能，例如液體流動受損、異常的物質轉運或腎衰竭；與交感神經活動增加有關的病症，例如在冠狀動脈手術和胃腸道操作和手術的期間和之後；腦病和與中樞神經系統有關的疾病，例如腦梗塞、 神經變性、癲癇、中風和與中風相關的病症、腦血管痙攣和出血、抑鬱、焦慮、精神分裂症和痴呆；與疼痛或傷害感受有關的病症；與異常的胃腸運動和分泌有關的病症，例如不同形式的腸梗阻，尿失禁和克羅恩病；異常的飲水和攝食紊亂，例如厭食症和代謝性疾病；與性功能障礙和生殖系統紊亂有關的疾病；與炎症有關的疾病或病症；呼吸系統疾病，例如哮喘和與哮喘相關的病症和支氣管收縮；與異常的激素釋放有關的疾病，例如促黃體激素、生長激素、胰島素和催乳素。Reubi的PCT公布號WO 02/43776報導了結合NPY-Y1受體的化合物在製備診斷或治療表達NPY-Yl受體的腫瘤的藥物組合物中的用途，特別是乳腺癌、卵巢癌和膠質母細胞瘤。有許多專利和專利出版物公開了一些NPY類似物及其用途，例如美國專利號 5，026，685、美國專利號 5，328，899、美國專利號 6，511，984、PCT 公布號 WO 02/43776、PCT 公布號W02007/039318等。儘管有以前這些內容，但仍然不斷需要具有改善的效能和/或選擇性和/或體外或體內特性的NPY類似物。發明概述一方面，本發明提供了下式⑴(SEQ ID NO 2)的hNPY的肽變體(R2R3)-Ai-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Ai0-Aii-Ai2-Ai3-Ai4-Ai5-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A2
2_A23_A24_A25_A26_A27_A28_A29_A30_A31_A32_A33_pro_A35_A36_A37_Rl(I)其中A1 是 Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A2 是 Pro、3Hyp、順式 _3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；A3 是義！·、Abu、Aib、Ala、Thr 或 HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C(O)；A4 是 Lys、Arg, hArg、Dab、Dap、Orn 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)；A5 是 Pro、3Hyp、順式 _3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；A6 是 Asp、Aib、Asn、Gin、Glu 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A7 是 Asn、Aib、Gln 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A8 是 Pro、3Hyp、順式 _3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；A9 是 Gly、Aib 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A1 是 Glu、Aib、Asn、Asp、Gln 或 HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C(O)；A11 是 Asp、Aib、Asn、Gln、Glu 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A12 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C(O)；A13 是 Pro、3Hyp、順式 _3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；Aw 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C(O)；A15 是 Glu、Aib、Asn、Asp、Gln 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A16 是 Asp、Aib、Asn、Gin、Glu 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A17 是 Met、Acc、Aib、Cha, lie、Leu、hLeu、Nle、Nva, Tie、Val 或 HN-CH((CH2) n-N (R4R5))-C(O)；A18 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A19 是 Arg、hArg、Ape、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)；A20 是 Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)；
A21是Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5))-C (0)
A22是Ser、Abu、Aib、Ala、Thr 或 HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C(O)；
A23是Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5))-C (0)；
A24是Leu、Acc、Cha、11 e、hLeu、Nl e、Nva、T1 e、Val 或 HN-CH ((CH2) rrN(R4R5))-C(O)；
A25是Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)；
A26是Hi s、2Pal、3Pal、4Pal 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；
A27是Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5))-C (0)
A28是Ile、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val 或 HN-CH((CH2)rrN(R4R5))-C(O)；
A29是Asn、Aib、Gln 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；
A30是Leu、Acc、Cha、11 e、hLeu、Nl e、Nva、T1 e、Val 或 HN-CH ((CH2) rrN(R4R5))-C(O)；
A31是Ile、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val 或 HN-CH((CH2)rrN(R4R5))-C(O)；
A32是Thr、Aib、Ser 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；
A33是Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)；
A35是Arg、Aic、Ape、hArg、Dab、Dap、Lys, Orn, NH2Phe, NH2CH2Phe 或 HN-CH((CH2)
n-N(R4R5))-C(0)； A36 是 Tyr、Aic、(Χ1, X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) η-Ν (R4R5)) -C (0)；
A37 是 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)或被刪除；R1 是 OH、NH2、(C1,)烷氧基或 NH-X6-CH2-X7，其中 X6 是(C1,)烷基或(C2_4(1)鏈烯基，且其中 X7 是 H、OH、CO2H 或 C (0) -NH2 ；R2和R3各自獨立地選自H、(C1,)烷基、(C1-J雜烷基、(C1,)醯基、(C2_30)鏈烯基、(C2—30)塊基、方基(C1-30)焼基、方基(C1-30) 醯基、取代的(C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、取代的(C2_J醯基、取代的(C2_J鏈烯基、取代的(C2,)炔基、取代的芳基(C1,)烷基和取代的芳基(C1,)醯基；條件是當R2是(C1,)醯基、芳基(C1,)醯基、取代的(C2_3Q)醯基或取代的芳基 (C1,)醯基時，R3是H、(C1,)烷基、(C1,)雜烷基、(C2_30)鏈烯基、(C2,)炔基、芳基(C1,) 烷基、取代的(C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、取代的(C2,)鏈烯基、取代的(C2,)炔基或取代的芳基(C1,)烷基；R4和R5各自獨立地是H、(C1^40)烷基、(CV4tl)雜烷基、((_)醯基、(C2_4Q)鏈烯基、 (C2_40)塊基、方基(Cl-40)焼基、方基(Cl-40) 醯基、取代的(C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、 取代的(CV4tl)醯基、取代的(c2_4(l)鏈烯基、取代的(c2_4(l)炔基、取代的芳基(C1,)烷基、取代的芳基(C1,)醯基、(C1,)烷基磺醯基或C(NH)-NH2,其中當R4是(C1,)醯基、芳基(C1,) 醯基、取代的(C1,)醯基、取代的芳基(C1I)醯基、(C1,)烷基磺醯基或C (NH)-NH2時，則R5 是H或(C1-C40)烷基、(U雜烷基、(C2_40)鏈烯基、(C2-40)炔基、芳基(Ch0)烷基、取代的 (C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、取代的(C2_4(l)鏈烯基、取代的(C2_4(l)炔基或取代的芳基 (Ch0)燒基；η各自獨立地是1、2、3、4或5 ；乂^鏟^^父『和^各自獨立地是出工丄^!·、〗、(C1^10)烷基、取代的(C1,)烷基、 芳基、取代的芳基、OH、CH2NH2, NH2, NO2或CN ；且條件是該化合物包含至少一個選自下述的胺基酸Aib、Acc和HN-CH ((CH2)「N(R4R5))-C(O)，其中所述 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)不是 Arg、hArg、Lys, Orn, Dab 或
在上面式I範圍內的亞組(IA)的化合物是下述那些 A1 是 Tyr 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)； A2 是 I3To ；
A3 是 Ser 或 HN-CH ((CH2) -N (R4R5)) -C (0)；A4 是 Lys 或 HN-CH (CH2)-N(R4Rs))-C(O)
A5 是 I^ro ；
A6 是 Asp 或 HN-CH (CH2)-N(R4Rs))-C(O)
A7 是 Asn 或 HN-CH (CH2)-N(R4Rs))-C(O)
A8 是 I^ro ；
A9 是 Gly 或 HN-CH (CH2)-N(R4Rs))-C(O)
A10是 Glu 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A11是 Asp 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A12是 Ala 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A13是 ft·。；
A14是 Ala 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A15是 Glu 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A16是 Asp 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A17是 Met 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A18是 Ala 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A19是 Arg 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A20是 Tyr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A21是 Tyr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A22是 kr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A23是 Ala 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A24是 Leu 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A25是 Arg 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A26是 His 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A27是 Tyr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A28是 Ile 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A29是 Asn 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A30是 Leu 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A31是 lie、Leu 或 HN-CH(CH2)n-N(R4Rs))-
A32是 Thr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A33是 Arg 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A35是 Arg 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A36是 Tyr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A37是 HN-CH((CH2)n--N (R4R5))-C(O)或被刪
R1 是 NH2 ；R2和R3各自獨立地是H或(C1-J醯基；條件是當R2是(C1-J醯基吋，R3是H ；R4和R5各自獨立地是H或(CV4ci)醯基；n是4;且X1、X2、X3、X4 和 X5 各自獨立地是H、CH2NH2 或 NH2。在亞組(IA)中，HN-CH((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)優選是 Lys (NE -C (0) - (CH2) 12_CH3)。優選的式⑴或亞組GA)的化合物是實施例1 [Leu31，Pro34，Lys36 (NE -C (0) - (CH2) 12-CH3) ] hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO 3)實施例2 [Leu31, Pro34, Lys35 (NE-C (0) - (CH2) 12-CH3) ] hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 4)實施例3 [Lys24 (Ne-C (O)-(CH2)12-CH3)，Leu31, Pro34] hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 5)實施例4 [Lys23 (Ne-C (O)-(CH2)12-CH3)，Leu31, Pro34] hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 6)實施例5 [Lys22 (NE -C (0) - (CH2) 12-CH3)，Leu31, Pro34] hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO 7)實施例6 : [Lys21 (NE-C (0)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34] hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 8)實施例7 :[Lys20 (Ne-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34] hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 9)實施例8 : [Lys19 (NE-C (0)-(CH2)12-CH3), Leu3I, Pro34] hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 10)實施例9 : [Lys18 (NE-C (0)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34] hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 11)實施例10 : [Lys17(NE-C(0)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 12)實施例11 : [Lys16(NE-C(0)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 13)實施例12 : [Lys15(NE-C(0)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 14)實施例13 : [Lysw(NE-C(0)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 15)實施例14 : [Lys12 (NE-C(0)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 16)實施例15 : [Lys11 (NE-C(0)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 17)實施例16 : [Lysici(NE-C(0)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ IDNO 18)
實施例17[Lys9 (Nt-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 19)
實施例18[Lys7 (Nt-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 20)
實施例19[Lys6 (Nt-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 21)
實施例20[Lys4 (Nt-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 22)
實施例21[Lys3 (Nt-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 23)
實施例22 [Lys1(Nε--C(O)-(CH2)12-CH3)Leuu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 24)
實施例23:[Leu31, Pro34, Lys37 (Nε--C (0-(CH2)I2-CH3)hNPY1--37)-NH2;SEQIDNO 25)
實施例24:[Leu31, Lys33 (N-c(o)-(CH212-CH3)，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 26)
實施例25:[Leu31, Lys32 (N-c(o)-(CH212-CH3)，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 27)
實施例26 [Lys31(NE-C(O)-(CH2)12--CH3),Pro34]hNPY(l-36) -NH2；(SEQ IDNO 28)
實施例27:[Lys30(N￡-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 29)
實施例28:[Lys29(N￡-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 30)
實施例29:[Lys28(N￡-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 31)
實施例30:[Lys27(N￡-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 32)
實施例31:[Lys26(N￡-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 33)
實施例32:[Lys25(N￡-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQID
NO 34)實施例33 [CH3 (CH2)8(CO) -Tyr1, Nle17, Pro34JhNPY (1-36)-NH2, (SEQ ID NO :37)。發明詳述本文所用的術語「胺基酸」是指任何天然或非天然的胺基酸，包括但不限於α -胺基酸、β-胺基酸或Y-胺基酸，並且可以是D-或L-胺基酸，除非另有說明。除了 N-末端的胺基酸以外，在本文中所有胺基酸縮寫(例如Ala)具有結構-NH-C(R)(R' )-C0-，其中R和R'各自獨立地是氫或胺基酸側鏈(例如對於Ala，R = =H)或R和R'可以連接形成環系統。對於N-末端胺基酸，縮寫代表結構(R2R3)-N-C(R) (R' )-C0-，其中 R2 和 R3 如式(I)中所定義。本發明的肽也通過另一種方式表示，例如[Pro34]hNPY(l-36)-NH2(SEQ ID NO: 1)，具有從括號內顯示的天然序列替換的胺基酸，例如在hNPY中用Pro替換Gin。在 hNPY (1-36) -NH2 (SEQ ID NO 1)中的指示「NH2」表示該肽的C-末端是醯胺化的，而 hNPY(1-36)-OH(SEQ ID NO 36)表示游離酸形式。下面提供了本申請為了方便引用而使用的一些縮寫的列表，但是，此處未定義的本申請所用的任何縮寫並不以與其公認含義相反的方式使用。
0142]Abuα-氨基丁酸0143]Accι-氨基-ι-環(C3_9)烷基羧酸，其中0144]A3c表示1-氨基-1-環丙烷羧酸；0145]A4c表示1-氨基-1-環丁烷羧酸；0146]A5c表示1-氨基-1-環戊烷羧酸；和0147]A6c表示1-氨基-1-環己烷羧酸0148]Adc10-氨基癸酸0149]Ado12-氨基十二酸I0150]Ahp7-氨基庚酸0151]Ahx6-氨基己酸0152]Aibα-氨基異丁醒ι0153]Aic2-氨基茚滿-2-甲酸0154]Ala或A丙氨酸0155]Anc9-氨基壬酸0156]Aoc8-氨基辛酸0157]Apc4-氨基-4-羧基哌啶，由以下結構表示0158]
/ HN
其中，平行線「=，，表示該部分與其他部分或序列的連接點。Apn 5-氨基戊酸Arg或R精氨酸hArg 高精氨酸Asn或N天冬醯胺Asp或D 天冬氨酸Aun 11-氨基i^一酸Cha β-環己基丙氨酸Cys或C半胱氨酸Dab 2，4-二氨基丁酸0169]Dap 2，3_ 二氨基丙酸
0170]Dhp 3，4-脫氫脯氨酸
0171]Dmt 5，5-二甲基噻唑烷-4-甲酸
0172]Gaba 4_ 氨基丁酸
0173]Gln或Q穀氨醯胺
0174]Glu或E穀氨酸
0175]Gly或G甘氨酸
0176]His或H組氨酸
0177]3Hyp 反式_3_羥基_L_脯氨酸，8卩QS，3S) _3_羥基吡咯烷_2_甲酸
0178]順式_3Hyp順式-3-羥基-L-脯氨酸，S卩(2S，3R) _3_羥基吡咯烷_2_甲酸
0179]4Hyp 4_羥基脯氨酸，S卩(2S，4R) _4_羥基吡咯烷_2_甲酸
0180]順式-4Hyp順式_4_羥基-L-脯氨酸，即QS，4S) ~4~羥基吡咯烷_2_甲酸
0181]Ile或I異亮氨酸
0182]Inc 二氫吲哚-2-甲酸
0183]Inp 六氫異煙酸
0184]Ktp 4-氧代脯氨酸
0185]Leu或L亮氨酸
0186]hLeu 高亮氨酸
0187]Lys或K賴氨酸
0188]Met或M甲硫氨酸
0189]Nip 六氫煙酸
0190]Nle 正亮氨酸
0191]Ne 表示括號內的該實體與Lys側鏈的ε-氮相偶聯。
0192]Nva 纈氨酸
0193]Oic 八氫吲哚-2-甲酸
0194]Orn 鳥氨酸
0195]2-Pal β - (2-吡啶基)丙氨酸
0196]3-Pal β - (3_吡啶基)丙氨酸
0197]4-Pal β - (4-吡啶基)丙氨酸
0198]Phe或F 苯丙氨酸
0199]hPhe 高苯丙氨酸
0200]4NH2CH2Phe 4_氨基甲基-苯丙氨酸
0201]4NH2Phe 4_氨基-苯丙氨酸
0202]Pro或P 脯氨酸
0203]hPro 高脯氨酸
0204]Sar 肌氨酸或N-甲基甘氨酸
0205]Ser或S 絲氨酸
0206]Thr或T 蘇氨酸
0207]Tic 1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸
Tle 叔亮氨酸Val或V 纈氨酸「烷基」是指含有一個或多個碳原子的烴基團，其中多個碳原子(如果存在的話) 通過單鍵相連，其實例包括但不限於甲基、乙基、丙基和丁基。烷基烴基團可以是直鏈的或含有一個或多個支鏈或環狀基團，其實例包括但不限於異丙基和叔丁基。「取代的烷基」是指其中烴基團的一個或多個氫原子被一個或多個選自下述的取代基替換的烷基滷素(即，氟、氯、溴和碘)、0!1、^5!1、冊2、冊013、而2、被1-6個滷素取代的(C1^2)燒基、CF3、OCH3、OCF3,和(CH2)0^4-COOHo在不同的實施方案中，存在1、2、3或4個取代基。(CH2)ch4-COOH的存在導致產生烷基酸。含有(CH2)ch4-COOH的烷基酸的實例包括但不限於2-降莰烷乙酸、叔丁酸和3-環戊基丙酸。「雜烷基」是指其中烴基團的一個或多個碳原子被一個或多個選自下述的原子或基團替換的烷基氨基、醯氨基、0、S、N和羰基。在不同的實施方案中，存在1或2個雜原子。「取代的雜烷基」是指其中烴基團的一個或多個氫原子被一個或多個選自下述的取代基替換的雜烷基滷素(即，氟、氯、溴和碘)、0!1、^3!1、冊2、冊013、而2、被1-6個滷素取代的(C1^2)燒基、CF3、OCH3、OCF3和(CH2)0^4-COOHo在不同的實施方案中，存在1、2、3或4 個取代基。「鏈烯基」是指由兩個或多個碳構成的烴基團，其中存在一個或多個碳-碳雙鍵，其實例包括但不限於乙烯基、烯丙基、丁烯基和丙烯基。鏈烯基烴基團可以是直鏈的或含有一個或多個支鏈或環狀基團，其實例包括但不限於正丁烯基與叔丁烯基和正戊烯基與環戊烯基。「取代的鏈烯基」是指其中一個或多個氫被一個或多個選自下述的取代基替換的鏈烯基滷素(即，氟、氯、溴和碘)、OH、CN、SH、NH2, NHCH3> NO2、被1-6個滷素取代的(C1^2) 烷基、CF3、OCH3、OCF3和(CH2)ch4-COOH15在不同的實施方案中，存在1、2、3或4個取代基。「芳基」是指含有至少一個具有共軛的π -電子系統(含有最多兩個共軛或稠合的環系統)的環的任選取代的芳香基團。芳基包括但不限於碳環芳基、雜環芳基和聯芳基基團。優選地，芳基是5-或6元環。雜環芳基優選的原子包括但不限於一個或多個硫、氧和氮。芳基的實例包括但不限於苯基、1-萘基、2-萘基、吲哚、喹啉、2-咪唑和9-蒽。芳基的取代基選自(Ch)烷基、(CH)烷氧基、滷素(即，氟、氯、溴和碘)、OH、CN、SH、NH2、NO2,被 1-5個滷素取代的(CV2)烷基、CF3、OCF3和(CH2)ch4-COOIL在不同的實施方案中，芳基包含 0、1、2、3或4個取代基。「烷基芳基」是指連接有如上所定義的「芳基」的「烷基」。術語「環烷基」意圖包括具有本領域技術人員已知的指定碳數的單-環烷基基團或聯-環烷基基團。術語「雜環」包括具有一個或多個雜原子例如氧、氮和硫的單環和雙環系統。環系統可以是芳香性的，例如吡啶、吲哚、喹啉、嘧啶、噻吩、呋喃、苯並噻吩、四唑、二氫吲哚、吲唑、N-甲醯基吲哚、苯並咪唑、噻唑和噻二唑。環系統也可以是非芳香性的，例如但不限於吡咯烷、哌啶、嗎啉等。合成
本發明的化合物能夠並且是使用本文實施例所公開的技術以及本領域已知的技術進行製備。例如NPY類似物的多肽區域可以通過化學或生物化學方法合成和/或修飾。 參見例如乂一界已汁，J. M.等人，Solid Ph ase Synth esis, Pierce Chemical Co.，第二版 (1984)；禾口參見例如Sambrook等人，MolecularCloning，ALaboratory Manual，第二版，Cold Spring Harbor LaboratoryPress (1989)對於生物化學合成的技術例子，包括將核酸引入細胞並表達核酸。表1給出了本文舉例說明的化合物的物理數據。表 1
實施例編號分子量(預期)分子量(ESI-MS)% 純度(HPLC)14416. 14415.9> 9924423. 14423. 4> 9934466. 14466.1> 9844508.24508. 2> 9854492.24491.9> 9964416.14416.4> 9974416.14416.5> 9984423. 14423. 2> 9794508.24508. 4> 99104448. 04448.2> 99114464.24463. 7> 99124450.14450. 5> 99134508.24508. 3> 99144508.24508. 4> 99154464.24464. 9> 99164450.14450. 3> 99174522.24522.2> 99
權利要求
1.式⑴(SEQ ID NO 2)的化合物，或其可藥用鹽(R2R3)-Ai-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Ai0-Aii-Ai2-Ai3-Ai4-Ai5-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23 -A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-Pro-A35-A36-A37-R1 (I)其中A1 是 Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5))-C (0)；A2 是 Pro、3Hyp、順式 _3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；A3 是 Ser、Abu、Aib、Ala、Thr 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A4 是 Lys、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)；A5 是 Pro、3Hyp、順式 _3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；A6 是 Asp、Aib、Asn、Gin、Glu 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A7 是 Asn、Aib、Gln 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A8 是 Pro、3Hyp、順式 _3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；A9 是 Gly、Aib 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A10 是 Glu、Aib、Asn、Asp、Gln 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A11 是 Asp、Aib、Asn、Gin、Glu 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A12 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN—CH((CH2)n_N(R4R5))-C (0)；A13 是 ftO、3Hyp、順式-3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；A14 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN—CH((CH2)n_N(R4R5))-C (0)；A15 是 Glu、Aib、Asn、Asp、Gln 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A"5 是 Asp、Aib、Asn、Gin、Glu 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A17 是 Met、Acc、Aib、Cha, lie、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tie、Val 或 HN-CH ((CH2)-N(R4Rs))-C(O)；A18是Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5))-C (0)；A19是Arg、hArg、Apc、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5))--C(O)；A20是Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A21是Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A22是Ser、Abu、Aib、Ala、Thr 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A23是Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5))-C (0)；A24是Leu、Acc、Cha、lie、hLeu、Nle、Nva、Tie、Val 或 HN-CH((CH2)n-N(R4Rs))-C(O)A25是Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0) A26是Hi s、2Pal、3Pal、4Pal 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A27是Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A28是lie、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tie、Val 或 HN-CH((CH2)n-N(R4Rs))-C(O)A29是Asn、Aib、Gln 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A30是Leu、Acc、Cha、lie、hLeu、Nle、Nva、Tie、Val 或 HN-CH((CH2)n-N(R4Rs))-C(O)A31是IIe、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tie、Val 或 HN-CH((CH2)n-N(R4Rs))-C(O)A32是Thr、Aib、Ser 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)；A33是Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A35 是 Arg, Aic, Ape、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn, NH2Phe, NH2CH2Phe 或 HN-CH((CH2) n-N (R4R5))-C(O)；A^i 是 Tyr、Aic、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)； A37 是 HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)或被刪除；R1是0H、NH2、(C1,)烷氧基或NH-X6-CH2-X7,其中X6是(C1,)烷基或(C2_4(1)鏈烯基，且其中 X7 是 H、OH、CO2H 或 C (0) -NH2 ；R2和R3各自獨立地選自H、(C1,)烷基、(C1-J雜烷基、(C1^30)醯基、(C2_30)鏈烯基、 (C2-30)塊基、方基(C1-30)焼基、方基(C1-30) 醯基、取代的(C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、 取代的(c2-3。)醯基、取代的(c2-3。)鏈烯基、取代的(c2-3。)炔基、取代的芳基(C1,)烷基和取代的芳基(C1,)醯基；條件是當R2是(C1,)醯基、芳基(C1,)醯基、取代的(C2_J醯基或取代的芳基(C1,) 醯基時，R3是H、(C1,)烷基、(C1,)雜烷基、(C2_30)鏈烯基、(C2_30)炔基、芳基(C1,)烷基、 取代的(C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、取代的(C2_J鏈烯基、取代的(C2_J炔基或取代的芳基(C1,)烷基；R4和R5各自獨立地是H、(C1,)烷基、(C1,)雜烷基、(C1,)醯基、(C2_4Q)鏈烯基、(C2_4Q) 炔基、芳基(U烷基、芳基(Ch0)醯基、取代的(C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、取代的(C1,)醯基、取代的(C2_4(l)鏈烯基、取代的(C2_4(l)炔基、取代的芳基(C1,)烷基、取代的芳基(U醯基、(C1,)烷基磺醯基或C(NH)-NH2,其中當R4是(C1,)醯基、芳基(C1^40)醯基、取代的(U醯基、取代的芳基(CV40)醯基、(C1^40)烷基磺醯基或C(NH)-NH2時，則R5 是H或(C1-C40)烷基、(U雜烷基、(C2_40)鏈烯基、(C2-40)炔基、芳基(Ch0)烷基、取代的 (C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、取代的(C2_4(l)鏈烯基、取代的(C2_4(l)炔基或取代的芳基 (Ch0)燒基；η各自獨立地是1、2、3、4或5 ；Χ\Χ2、Χ3、Χ4和X5各自獨立地是H、F、CLBinUU烷基、取代的(C1,)烷基、芳基、 取代的芳基、OH、CH2NH2, NH2, NO2或CN ；且條件是該化合物包含至少一個選自下述的胺基酸Aib、Acc和HN-OK(CH2) n-N(R4R5))-C(O)，其中所述 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)不是 Arg、hArg、Lys、Orn, Dab 或 Dap。
2.根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中 A1 是 Tyr 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)； A2 是 I3To ；A3 是 Ser 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)； A4 是 Lys 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)； A5 是 I^ro ；A6 是 Asp 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)； A7 是 Asn 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)； A8 是 I^ro ；A9 是 Gly 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)； A10 是 Glu 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A11是Asp 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-c(o)；A12是Ala 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-c(o)；A13是Pro ；A14是Ala 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-c(o)；A15是Glu 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-c(o)；A16是Asp 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A17是Met 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A18是Ala 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A19是Arg 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A20是Tyr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A21是Tyr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A22是Ser 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A23是Ala 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A24是Leu 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A25是Arg 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A26是His 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A27是Tyr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A28是Ile 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A29是Ash 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A30是Leu 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A31是lie、Leu 或 HN-CH(CH2)n-NR4R5))-C(O)；A32是Thr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A33是Arg 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A35是Arg 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A36是Tyr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A37是HN-CH ((CH2)n--N (R4R5))-C (0或被刪除；R1是朋2 ；R2和R3各自獨立地是H或(CH0醯基；條件是當R2是(Cu3)醯基時，R3是H;R4和R5各自獨立地是H或(Ch0醯基；η是4 ；且Χ1、Χ2、X3、X4 和 X5 各自獨立地是H、CH2NH2 或 NH2。
3.根據權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)是 Lys (Nε -C (0) - (CH2) 12_CH3)。
4.根據權利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是[Leu31, Pro34, Lys36(Νε-C(O)-(CH2)12-CH3) JhNPY (1--36)-NH2；(SEQIDNO3)[Leu31, Pro34, Lys35(Νε-C(O)-(CH2)12-CH3) JhNPY (1--36)-NH2；(SEQIDNO4)[Lys24 (NE-C (0)-(CH2)12-CH3)，Leu31,Pro34]hNPY(l--36)-NH2；(SEQIDNO5)[Lys23 (NE-C (0)-(CH2)12-CH3)，Leu31,Pro34]hNPY(l--36)-NH2；(SEQIDNO6)
5.藥物組合物，其包含有效量的根據權利要求1-4任一項所述的化合物或其可藥用
6.根據權利要求5的藥物組合物，其還包含可藥用載體。
7.在需要其的個體中引起神經肽Y受體的激動劑效應的方法，該方法包括向所述個體施用治療有效量的根據權利要求1-4任一項所述的化合物或根據權利要求5或6的藥物組合物。
8.在需要其的個體中引起神經肽Y受體的拮抗劑效應的方法，該方法包括向所述個體施用治療有效量的根據權利要求1-4任一項所述的化合物或根據權利要求5或6的藥物組合物。
9.根據權利要求7或8的方法，其中所述神經肽Y受體是NPY-Yl受體。
10.治療由神經肽Y受體結合所介導的疾病或病症的方法，該方法包括向需要其的個體施用治療有效量的根據權利要求1-4任一項所述的化合物或根據權利要求5或6的藥物組合物。
11.根據權利要求10的方法，其中所述神經肽Y受體是NPY-Yl受體。
12.根據權利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症涉及心臟、血管和腎系統，例如血管痙攣、心力衰竭、中風、心臟肥大、血壓上升、絞痛、心肌梗塞、心臟性猝死、心律失常、外周血管病、液體流動受損、異常的物質轉運和腎衰竭。
13.根據權利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症與交感神經活動增加有關。
14.根據權利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症與中樞神經系統有關，例如腦梗塞、神經變性、癲癇、中風、腦血管痙攣、腦血管出血、抑鬱、焦慮、精神分裂症和痴呆。
15.根據權利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症與疼痛或傷害感受有關。
16.根據權利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症與異常的胃腸運動和分泌有關，例如不同形式的腸梗阻、尿失禁和克羅恩病。
17.根據權利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症涉及異常的飲水和攝食紊亂， 例如厭食症和代謝性疾病。
18.根據權利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症與性功能障礙和生殖系統紊亂有關。
19.根據權利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症與炎症有關。
20.根據權利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症是呼吸系統疾病，例如哮喘和支氣管收縮。
21.根據權利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症與異常的激素釋放有關，例如促黃體激素、生長激素、胰島素和催乳素。
22.根據權利要求11的方法，其中所述疾病或病症是表達NPY-Yl受體的腫瘤。
23.根據權利要求22的方法，其中所述腫瘤是乳腺癌、卵巢癌或膠質母細胞瘤。
24.根據權利要求11的方法，其中所述由NPY-Yl受體結合所介導的疾病或病症是高血壓。
25.根據權利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症是肥胖症、多語症或食慾亢進。
全文摘要
本發明涉及神經肽Y的新的類似物、包含其的藥物組合物、包含其的藥物製劑，以及治療由神經肽Y受體結合所介導的疾病或病症的方法。更具體而言，本發明涉及具有在34位的脯氨酸替換和本文所定義的其他替換的神經肽Y的新的類似物，其與神經肽Y2受體亞型相比選擇性地結合神經肽Y1受體亞型。
文檔編號A61K38/16GK102325544SQ201080008611
公開日2012年1月18日 申請日期2010年2月19日 優先權日2009年2月20日
發明者董正新 申請人:益普生製藥股份有限公司