一種輸液濾器過濾用納米纖維膜及其製備方法與流程
2023-06-28 05:48:57 1
本發明涉及生物醫用分離材料領域，尤其涉及一種輸液濾器過濾用納米纖維膜及其製備方法。
背景技術：
我國輸液製劑年均銷售百億瓶以上，雖然我國多地紛紛叫停三級醫院門診輸液，但每年仍有數十萬人因輸液喪命。輸液注射導致死亡的原因眾多，但輸液成品中的雜質成為一個重要原因。輸液過程中的雜質主要是配藥過程中產生5～10微米的顆粒，切割安瓿產生大量5～20μm顆粒，穿刺插管，橡膠產生大量5～20μm顆粒，玻璃、塑料瓶大量5～20μm微粒脫落，此外還有不可控制的因素產生的微量細菌。不同細菌的大小不一，例如桿菌長約0.5～10μm，寬約0.2～1.0μm，球菌的直徑約為0.3～1.2μm，螺形菌的長約3～50μm。
為了防止雜質對患者的不良反應，在輸液器上設置有輸液濾器。輸液濾器過濾用膜是輸液濾器的核心材料，目前臨床使用的主要有聚四氟乙烯膜、聚丙烯膜、聚酯核孔膜、混合纖維素膜和尼龍膜等。
例如，公開號為CN202289067U的中國專利文獻公開了一種輸液過濾裝置，過濾膜採用聚四氟乙烯膜，採用雙向拉伸製成的薄膜，基層是無紡布，兩層之間粘接，基層朝向進液口。專利採用的聚四氟乙烯雙向拉伸薄膜厚度為1.5μm～200μm。此專利採用聚四氟乙烯雙向拉伸薄膜作為過濾介質，通過聚四氟乙烯雙向拉伸薄膜上微孔大小不同的孔徑，過濾各種雜質。公開號為CN104826197A的專利文獻公開了一種用於靜脈輸液的高效低阻雜質微粒過濾系統，採用的機織濾布與聚二甲基矽氧烷濾膜粘合而成的過濾介質。複合濾布的孔徑為4μm，其在提高力學性能的同時也保證了過濾效果。
但是，普通濾膜的孔徑從0.2微米到十幾個微米各不相同，同時由於過濾膜的結構及材質不同，過濾用膜的濾速和濾速的衰減相差很大(參考文獻：李元春，一次性使用輸液器用藥液過濾器濾膜流量衰減實驗研究，北京生物醫學工程[J]，2000，19，105-107)。
目前製造輸液濾器用膜的主要技術包括相轉化、拉伸、針刺、熔噴等。但是現有制膜技術普遍存在制膜工藝複雜、孔徑分布不均、孔徑大小控制困難、膜的孔隙率太小、無抗菌效果等缺陷，這些缺陷限制了生物醫用分離膜的使用範圍及大規模特定孔徑膜材料製造。納米纖維膜是近幾年出現的新型膜材料，其最大的特點是孔隙率高(參考文獻：V.Thavasi，G.Singh，S.Ramakrishna，Electrospun nanofibers in energy and environmental applications[J]，Energy Environ.Sci.，2008，1：205-221.)，這賦予了納米纖維膜高通量和低壓降的特點。除此之外，納米纖維膜還具有孔徑大小可調、設備簡單、原料適應性廣等特點，在流體分離領域有巨大的潛力(Shichao Zhang，Hui Liu，Xia Yin，Jianyong Yu，Bin Ding，Anti-deformed Polyacrylonitrile/Polysulfone Composite Membrane with Binary Structures for Effective Air Filtration[J]，ACS Appl.Mater.Interfaces，2016，8(12)：8086-8095.)。納米銀的粒徑大多在25納米左右，對桿菌、球菌、沙眼衣原體等多種致病微生物都有強烈的抑制和殺滅作用。在輸液配藥及輸液過程中，沒有一瓶輸液藥液可以做到完全無菌，目前為止還沒有採用具有抗菌作用的靜電紡絲納米纖維膜來作為輸液濾器過濾用膜的研究和報導。因此，開發方便、高效、安全、抗菌的輸液濾器過濾用膜成為其當前重點發展方向。
技術實現要素：
本發明提供了一種輸液濾器過濾用納米纖維膜及其製備方法，該輸液濾器過濾用納米纖維膜由分離層和抗菌層兩層構成，其製備方法簡單方便，該膜抗菌效果好，孔隙率大，孔徑大小可調，截留範圍廣，通量大，過濾過程中阻力極小，機械性能好，滿足生物醫用輸液中藥液的抗菌及過濾作用。
一種輸液濾器過濾用納米纖維膜的製備方法，包括：
(1)將聚合物和電解質添加到溶劑中，恆溫加熱攪拌至溶解，得到聚合物紡絲溶液；將納米銀顆粒添加到聚合物紡絲溶液中，得到抗菌紡絲溶液；
所述的聚合物為聚醚碸、聚氨基甲酸酯、聚丙烯酸酯、多面體齊聚倍半矽氧烷、聚氨酯、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚丙烯腈中的至少一種；所述的聚合物紡絲溶液中，聚合物的質量百分比濃度為10～35％。
聚合物溶液濃度越高，其粘度越大，表面張力越大，而離開噴嘴後液滴分裂能力隨表面張力增大而減弱。通常在其它條件不變時，隨著聚合物溶液濃度的增加纖維的直徑也增大。
作為優選，所述的聚合物為聚醚碸、聚丙烯酸酯或聚氨酯；所述的聚合物紡絲溶液中，聚合物的質量百分比濃度為15～30％。
與常規的溶液紡絲相似，溶劑的性質對靜電紡絲纖維的成形與結構和性能有很大的影響，溶劑的揮發性對纖維的形態起著重要的作用。作為優選，所述溶劑為N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、丙酮、乙醇、二甲基亞碸中的一種或幾種。
所述的電解質為氯化鋰、氯化鈉或氯化鉀，所述的聚合物紡絲溶液中，電解質的質量百分比濃度為0.001～0.01％。
聚合物溶於有機溶劑中，可以形成透明的均一穩定的溶液，加入適量電解質的目的是增加溶液的導電性，使聚合物溶液在高壓電場中更容易噴出。
所述的納米銀顆粒的粒徑為20～50nm；所述的抗菌紡絲溶液中，納米銀顆粒的質量為聚合物的質量的0.1～0.5％。
進一步優選的，所述的納米銀顆粒的粒徑為20～30nm；所述的抗菌紡絲溶液中，納米銀顆粒的質量為聚合物的質量的0.1～0.5％。20～30nm的粒徑的納米銀顆粒摻雜效果較好，紡絲容易。如果納米銀顆粒的粒徑過大，納米纖維容易產生缺陷，如果納米銀顆粒的粒徑過小，納米銀容易埋在纖維裡，抗菌效果不好。另外，如果納米銀顆粒的濃度太高時會影響成膜，濃度太低時抗菌效果不明顯。
納米銀的粒徑大多在25納米左右，對桿菌、球菌、沙眼衣原體等多種致病微生物都有強烈的抑制和殺滅作用。
作為優選，向聚合物紡絲溶液中添加納米銀顆粒後超聲2～4小時。採用超聲輔助分散的方法使納米銀顆粒均勻分散與聚合物紡絲溶液中，同時還可起到消泡的作用。
(2)將聚合物紡絲溶液脫泡後靜電紡絲得到分離層；將抗菌紡絲溶液脫泡後在分離層表面靜電紡絲得到抗菌層；
所述的分離層是輸液濾器過濾用膜的主體，在輸液濾器中起過濾作用，所述的抗菌層是紡在分離層之上的一薄層，厚度為10μm左右，起抗菌作用。
作為優選，分離層與抗菌層的靜電紡絲的過程參數相同，所述的過程參數：電壓為6～50kV，紡絲溶液的推進速度為0.3～5mL/min，紡絲過程空氣的相對溼度為30～60％，環境溫度為10～35℃，靜電紡絲針頭內徑為0.06～1.55mm，針尖到接收滾筒的距離為5～30cm，接收滾筒的轉速為4～60r/min。
隨著對聚合物溶液施加的電壓增大，體系的靜電力增大，液滴的分裂能力相應增強，所得纖維的直徑趨於減少；聚合物液滴經噴嘴噴出後，在空氣中伴隨著溶劑揮發細流中的同時，聚合物濃縮固化成纖維，最後被接收滾筒接收。
進一步優選的，所述的過程參數：電壓為20～30kV，紡絲溶液的推進速度為0.8～1.2mL/min，紡絲過程空氣的相對溼度為40～50％，環境溫度為30～35℃，靜電紡絲針頭內徑為0.1～0.5mm，針尖到接收滾筒的距離為15～20cm，接收滾筒的轉速為30～60r/min。
在該過程參數下進行靜電紡絲，得到的納米纖維膜的纖維直徑、孔徑、孔隙率滿足生物醫藥輸液濾器的需求。
作為優選，分離層的靜電紡絲時間為4～8小時，抗菌層的靜電紡絲時間為0.2～1小時。
靜電紡絲時間越長，所得的膜的厚度越大，在該靜電紡絲時間下得到的納米纖維膜，其分離層和抗菌層的厚度使得其具有較強的機械強度和良好的抗菌效果。
(3)將步驟(2)中得到的含有分離層和抗菌層的靜電紡絲膜乾燥、熱壓和殺菌消毒，得到具有抗菌作用的輸液濾器過濾用納米纖維膜。
作為優選，熱壓時間為1～4h，熱壓溫度為60～250℃，熱壓壓力為0.1～5Mpa。
所述的殺菌消毒的方法可以採用乾熱滅菌法、溼熱滅菌法、輻射滅菌法、紫外線滅菌法、環氧乙烷滅菌法、臭氧滅菌法等。
熱壓是為了讓靜電紡絲形成的自由狀態的納米纖維結合成一張膜，熱壓溫度的選擇要根據聚合物的性質來選擇，一般略低於聚合物的熔點即可。
本發明還提供了一種採用上述製備方法製備的輸液濾器過濾用納米纖維膜。
作為優選，所述的輸液濾器過濾用納米纖維膜中纖維的直徑為0.1～5μm，平均孔徑為0.1～5μm，孔隙率為70～90％，膜厚為70～200μm，水接觸角為10°～70°。
該納米纖維膜孔隙率大，截留範圍廣，通量大，過濾過程中阻力極小，機械性能好，滿足生物醫用輸液中藥液的抗菌及過濾作用。
作為優選，一種輸液濾器過濾用納米纖維膜的製備方法，包括：
(1)將聚醚碸和電解質添加到N-甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基甲醯胺的混合溶劑中，N-甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基甲醯胺的質量比為1∶5～6.5，恆溫加熱攪拌至溶解，得到聚醚碸的質量百分比濃度為15～30％的聚合物紡絲溶液；
將納米銀顆粒添加到聚合物紡絲溶液中，得到抗菌紡絲溶液，納米銀顆粒的質量為聚醚碸的質量的0.1～0.5％；
(2)將聚合物紡絲溶液脫泡後靜電紡絲得到分離層；將抗菌紡絲溶液脫泡後在分離層表面靜電紡絲得到抗菌層；
分離層與抗菌層的靜電紡絲的過程參數相同，所述的過程參數：電壓為20～30kV，紡絲溶液的推進速度為0.8～1.2mL/min，紡絲過程空氣的相對溼度為40～50％，環境溫度為30～35℃，靜電紡絲針頭內徑為0.1～0.5mm，針尖到接收滾筒的距離為15～20cm，接收滾筒的轉速為30～60r/min；
分離層的靜電紡絲時間為4～8小時，抗菌層的靜電紡絲時間為0.2～1小時；
(3)將步驟(2)中得到的含有分離層和抗菌層的靜電紡絲膜乾燥、熱壓和殺菌消毒，得到具有抗菌作用的輸液濾器過濾用納米纖維膜；
熱壓時間為1～2h，熱壓溫度為200～250℃，熱壓壓力為4～5Mpa。
採用該製備方法可製得的輸液濾器過濾用納米纖維膜的分離層厚度為90～100μm，抗菌層厚度為8～10μm，平均孔徑為5μm，孔徑分布為4.6～5.2μm，孔隙率為85～90％。可用於成人輸液藥液的過濾。
作為優選，一種輸液濾器過濾用納米纖維膜的製備方法，包括：
(1)將聚甲基丙烯酸2-羥乙酯和電解質添加到乙醇中，或將聚亞安酯和電解質添加到N，N-二甲基甲醯胺和四氫呋喃中，N，N-二甲基甲醯胺和四氫呋喃的質量比為1∶1～2，恆溫加熱攪拌至溶解，得到聚甲基丙烯酸2-羥乙酯或聚亞安酯的質量百分比濃度為15～25％的聚合物紡絲溶液；
將納米銀顆粒添加到聚合物紡絲溶液中，得到抗菌紡絲溶液，納米銀顆粒的質量為聚醚碸的質量的0.1～0.5％；
(2)將聚合物紡絲溶液脫泡後靜電紡絲得到分離層；將抗菌紡絲溶液脫泡後在分離層表面靜電紡絲得到抗菌層；
分離層與抗菌層的靜電紡絲的過程參數相同，所述的過程參數：電壓為20～30kV，紡絲溶液的推進速度為0.8～1.2mL/min，紡絲過程空氣的相對溼度為40～50％，環境溫度為30～35℃，靜電紡絲針頭內徑為0.1～0.5mm，針尖到接收滾筒的距離為15～20cm，接收滾筒的轉速為30～60r/min；
分離層的靜電紡絲時間為4～8小時，抗菌層的靜電紡絲時間為0.2～1小時；
(3)將步驟(2)中得到的含有分離層和抗菌層的靜電紡絲膜乾燥、熱壓和殺菌消毒，得到具有抗菌作用的輸液濾器過濾用納米纖維膜；
熱壓時間為1～2h，熱壓溫度為80～120℃，熱壓壓力為3～5Mpa。
採用該製備方法可製得的輸液濾器過濾用納米纖維膜的分離層厚度為100～110μm，抗菌層厚度為8～10μm，平均孔徑為1.2μm，孔徑分布為1.0～1.4μm，孔隙率為80～85％。可用於兒童輸液藥液的過濾。
與現有技術相比，本發明的有益效果為：
(1)本發明製備方法簡便易行，能夠方便而且精確的控制膜的孔徑，滿足不同情況下輸液藥液的過濾，同時易於實現工業化大規模生產；
(2)本發明製備的納米纖維膜表面覆蓋一層抗菌膜，可以有效的殺滅輸液藥液中殘存的不同大小的細菌；
(3)本發明製備的納米纖維膜能顯著改善傳統輸液濾器用膜通量小和阻力大的缺陷，使輸液濾器過濾用膜可以在不增加額外設備的情況下使用。
附圖說明
圖1為實施例1製備的納米纖維膜中分離層的掃描電鏡圖；
圖2為實施例1製備的納米纖維膜中抗菌層的掃描電鏡圖。
具體實施方式
實施例1
本實施例製備了一種孔徑為5μm的具有抗菌作用的輸液濾器過濾用納米纖維膜，可用於成人輸液藥液的過濾，具體製備方法包含如下步驟：
(1)將聚醚碸30份和氯化鈉0.004份溶於10份N-甲基吡咯烷酮和60份N，N-二甲基甲醯胺的混合溶劑中，在50℃水浴下恆溫攪拌2小時，獲得均一穩定的聚合物紡絲溶液，將該溶液靜置過夜以脫除氣泡；
向聚合物紡絲溶液中加入相當於聚醚碸質量的0.3％的納米銀顆粒，納米銀顆粒的直徑為30nm，將混合液在超聲水池中超聲2小時，使其中的納米銀顆粒完全分散在溶液中得到抗菌紡絲溶液；
(2)將聚合物紡絲溶液進行靜電紡絲時間4.5小時，製得納米纖維分離層，將抗菌紡絲溶液進行靜電紡絲時間0.5小時製得納米纖維抗菌層；其中注射器針頭為平口針頭，針頭接高壓電源正極，靜電紡絲液由醫用注射泵中擠出。靜電紡絲的過程參數為：針頭內徑0.41mm，高壓電源電壓30kV，靜電紡絲擠出速度0.8mL/h，針尖到接收滾筒的距離為15cm，接收滾筒轉速10r/min，滾筒直徑10cm，環境溫度30℃，環境相對溼度40～50％，此過程製得的含有抗菌層的聚醚碸納米纖維膜的厚度總共為100μm，其中分離層的厚度為90μm，抗菌層的厚度為10μm，平均流動孔徑大小為5μm，孔徑分布範圍為4.6～5.2μm，孔隙率為90％；
(3)將步驟(2)製得的聚醚碸納米纖維膜在80℃下乾燥12小時，使其中的溶劑完全揮發出來後，將聚醚碸納米纖維膜置於兩平滑不鏽鋼板中間，加壓至5Mpa，在220℃下熱壓2小時取出，經殺菌消毒，即得輸液濾器過濾用納米纖維膜。
將加有實施例1製備的輸液濾器過濾用納米纖維膜的輸液濾器A與不加輸液濾器過濾用納米纖維膜的輸液濾器B做輸液對比測試，在相同輸液高度下，與輸液濾器B相比，輸液濾器A的流量降低率小於10％，對其中大於5μm的雜質截留率為100％；
對實施例1製備的輸液濾器過濾用納米纖維膜做耐受性實驗，連續過濾10次後，其通量和截留性能下降程度均小於1％；
對實施例1製備的輸液濾器過濾用納米纖維膜做抗菌性測試，在掃描電鏡下發現輸液濾器過濾用納米纖維膜表面的細菌數量很少，而且出現的細菌形態與正常細菌形態相比發生了變化，表示細菌已經被殺死。
本實施例製備的納米纖維膜中，分離層的掃描電鏡圖如圖1所示，抗菌層的掃描電鏡圖如圖2所示。
實施例2
本實施例製備了一種孔徑為1.2μm的具有抗菌作用的輸液濾器過濾用納米纖維膜，可用於兒童輸液藥液的過濾，具體製備方法包含如下步驟：
(1)將聚甲基丙烯酸2-羥乙酯25份和氯化鋰0.002份溶於75份乙醇中，在40℃水浴下恆溫攪拌4小時，獲得均一穩定的聚合物紡絲溶液，將該溶液靜置過夜以脫除氣泡；
向聚合物紡絲溶液中加入相當於聚甲基丙烯酸2-羥乙酯質量的0.5％的納米銀顆粒，納米銀顆粒的直徑為30nm，將混合液在超聲水池中超聲2小時，使其中的納米銀顆粒完全分散在溶液中得到抗菌紡絲溶液；
(2)將聚合物紡絲溶液進行靜電紡絲時間5小時製得納米纖維分離層，將抗菌紡絲溶液進行靜電紡絲時間0.5小時製得納米纖維抗菌層；其中注射器針頭為平口針頭，針頭接高壓電源正極，靜電紡絲液由醫用注射泵中擠出。靜電紡絲的過程參數為：針頭內徑0.41mm，高壓電源電壓20kV，靜電紡絲擠出速度0.8mL/h，針尖到接收滾筒的距離為15cm，接收滾筒轉速30r/min，滾筒直徑20cm，環境溫度30℃，環境相對溼度40～50％，此過程製得的含有抗菌層的聚甲基丙烯酸2-羥乙酯納米纖維膜的厚度總共為110μm，其中分離層的厚度為100μm，抗菌層的厚度為10μm，平均流動孔徑大小為1.2μm，孔徑分布範圍為1.0～1.4μm，孔隙率為80％；
(3)將步驟(2)製得的聚甲基丙烯酸2-羥乙酯納米纖維膜在80℃下乾燥12小時，使其中的溶劑完全揮發出來後，將聚甲基丙烯酸2-羥乙酯納米纖維膜置於兩平滑不鏽鋼板中間，加壓至3Mpa，在120℃下熱壓2小時取出，經殺菌消毒，即得輸液濾器過濾用納米纖維膜。
將加有實施例2製備的輸液濾器過濾用納米纖維膜的輸液濾器A與不加輸液濾器過濾用納米纖維膜的輸液濾器B做輸液對比測試，在相同輸液高度下，與輸液濾器B相比，輸液濾器A的流量降低率小於10％，對其中大於1.2μm的雜質截留率為100％；
對實施例2製備的輸液濾器過濾用納米纖維膜做耐受性實驗，連續過濾10次後，其通量和截留性能下降程度均小於1％；
對實施例2製備的輸液濾器過濾用納米纖維膜做抗菌性測試，在掃描電鏡下發現輸液濾器過濾用納米纖維膜表面的細菌數量很少，而且出現的細菌形態與正常細菌形態相比發生了變化，表示細菌已經被殺死。
實施例3
本實施例製備了一種孔徑為1.2μm的具有抗菌作用的輸液濾器過濾用納米纖維膜，可用於兒童輸液藥液的過濾，具體製備方法包含如下步驟：
(1)將聚亞安酯19份和氯化鋰0.004份溶於27份N，N-二甲基甲醯胺和54份四氫呋喃中，在45℃水浴下恆溫攪拌4小時，獲得均一穩定的聚合物紡絲溶液，將該溶液靜置過夜以脫除氣泡；
向聚合物紡絲溶液中加入相當於聚亞安酯質量的0.4％的納米銀顆粒，納米銀顆粒的直徑為25nm，將混合液在超聲水池中超聲2小時，使其中的納米銀顆粒完全分散在溶液中得到抗菌紡絲溶液；
(2)將聚合物紡絲溶液進行靜電紡絲時間5小時製得納米纖維分離層，將抗菌紡絲溶液進行靜電紡絲時間0.5小時製得納米纖維抗菌層；其中注射器針頭為平口針頭，針頭接高壓電源正極，靜電紡絲液由醫用注射泵中擠出。靜電紡絲的過程參數為：針頭內徑0.41mm，高壓電源電壓20kV，靜電紡絲擠出速度1.2mL/h，針尖到接收滾筒的距離為20cm，接收滾筒轉速60r/min，滾筒直徑10cm，環境溫度30℃，環境相對溼度40～50％，此過程製得的含有抗菌層的聚亞安酯納米纖維膜的厚度總共為110μm，其中分離層的厚度為100μm，抗菌層的厚度為10μm，平均流動孔徑大小為1.2μm，孔徑分布範圍為1.0～1.3μm，孔隙率為85％；
(3)將步驟(2)製得的聚亞安酯納米纖維膜在60℃下乾燥12小時，使其中的溶劑完全揮發出來後，將聚甲基丙烯酸2-羥乙酯納米纖維膜置於兩平滑不鏽鋼板中間，加壓至5Mpa，在80℃下熱壓2小時取出，經殺菌消毒，即得輸液濾器過濾用納米纖維膜。
將加有實施例3製備的輸液濾器過濾用納米纖維膜的輸液濾器A與不加輸液濾器過濾用納米纖維膜的輸液濾器B做輸液對比測試，在相同輸液高度下，與輸液濾器B相比，輸液濾器A的流量降低率小於10％，對其中大於1.2μm的雜質截留率為100％；
對實施例3製備的輸液濾器過濾用納米纖維膜做耐受性實驗，連續過濾10次後，其通量和截留性能下降程度均小於1％；
對實施例3製備的輸液濾器過濾用納米纖維膜做抗菌性測試，在掃描電鏡下發現輸液濾器過濾用納米纖維膜表面的細菌數量很少，而且出現的細菌形態與正常細菌形態相比發生了變化，表示細菌已經被殺死。