含氧化苦參鹼的組合物在製備吸入式平喘藥物的應用的製作方法

2023-06-27 18:10:11 2

專利名稱：含氧化苦參鹼的組合物在製備吸入式平喘藥物的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及含氧化苦參鹼的組合物用途，特別是涉及含氧化苦參鹼的組合物在製備吸入式平喘藥物的應用。
背景技術：
哮喘是由多種細胞包括氣道的炎性細胞和結構細胞(如嗜酸粒細胞、肥大細胞、T 淋巴細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、氣道上皮細胞等)和細胞組分參與的氣道慢性炎症性疾病。最新研究表明，哮喘的發病率呈逐漸上升趨勢，但是哮喘相關性住院率及死亡率均有明顯減少，主要由於隨著哮喘發病機制的深入研究，哮喘治療無論是藥物還是非藥物上都取得了很大的進展和突破。美國研究人員發現老鼠肺部存在一種「味覺感受器」，能夠有效緩解哮喘症狀。這一發現將有助於研究人員開發新藥物治療哮喘病。美國馬裡蘭大學研究人員利用老鼠做實驗，讓老鼠呼吸道組織接觸苦味物質，然後暴露於哮喘過敏原。研究人員發現，這時老鼠的呼吸道組織發生保護反應。研究人員實驗發現，老鼠肺部味覺感受器受到苦味物質刺激， 幫助呼吸道擴張，從而緩解呼吸困難。馬裡蘭大學醫學院醫學與生理學教授、心肺基因組計劃主任史蒂芬·利格特表示，它們從深處打開了氣管，比用於治療哮喘或慢性障礙性肺病(COPD)的任何藥物打開得都深。這一發現可能帶來全新的治療方法，開發出治療哮喘、 肺氣腫或慢性支氣管炎的新藥，或提高目前所用藥物療效(D^pak A Deshpandel,ffayne C H Wang,Elizabeth L Mcllmoyle,Kathryn S Robinett, Rachel M Schillinger,Steven S An, James S K Sham & Stephen B Liggett, Bitter taste receptors on airway smooth muscle bronchodilate by localized calcium signaling and reverse obstruction. Nature medicine, 2010,16 (11) :1299-1307)。但目前，世界上還沒有苦味受體激動劑作為藥物上市，亦沒有氧化苦參鹼吸入性製劑上市，更沒有高純度、單劑量的氧化苦參鹼吸入性製劑上市。苦參是我國的傳統藥物之一。在我國據文字記載已有兩千多年的歷史，《本草綱目》記載苦參，苦寒、無毒，主治心、腹結氣，症癌積聚、黃疽、溺有餘浙、逐水，補中明目，養肝膽氣，並具有清熱解毒、祛風燥溼，殺蟲、治蟲、治皮肌煩躁生瘡。苦參鹼(matrine)、氧化苦參鹼(oxymatrine)是豆科槐屬植物苦參的活性成分。氧化苦參鹼分子式為C15H24N202。氧化苦參鹼氧化苦參鹼在中樞神經系統、心血管系統，抗病毒、抗炎、免疫及抗腫瘤等方面均具有重要的藥理活性和應用前景，各類製劑的研究開發已被廣泛用於臨床。研究發現氧化苦參鹼等苦豆子生物鹼對白三烯具有明顯的抑制作用，並呈良好的量效關係。有文獻顯示採用氧化苦參鹼注射液霧化吸入輔佐治療小兒哮喘急性發作88例，並與西藥治療組對照， 取得了滿意療效。(劉燕，韓花磊.氧化苦參鹼注射液霧化吸入輔佐治療小兒哮喘療效觀察與護理.時珍國藥，1999，10 (9) 76)目前市場上的氧化苦參鹼注射液又稱為苦參素注射液是從中藥苦參中提取分離純化的混合生物鹼，其主要成分為氧化苦參鹼。苦參素具有直接抗B型肝炎病毒作用和治療白細胞減少症的功能。在臨床上廣泛用於治療慢性B型肝炎和腫瘤放療、化療引起的白細胞低下和其他原因引起的白細胞減少症等，苦參素注射液的國家質量標準中含量測定的方法為化學滴定法測定總生物鹼含量，因此該產品為混合物。(李曉燕，唐敬亮.高效液相色譜法測定苦參素注射液含量的研究，湖南中醫雜誌，2006,22(3) :93-94)。我們研究發現高純度的氧化苦參鹼可以作用於肺的苦味受體，幫助呼吸道擴張，從而緩解呼吸困難，更有效地緩解哮喘。

發明內容
本發明的目的是克服現有技術中的不足，提供含氧化苦參鹼的組合物在製備吸入式平喘藥物的應用。本發明的技術方案概述如下含氧化苦參鹼的組合物在製備吸入式平喘藥物的應用，所述吸入式藥物的劑型為吸入性溶液劑或吸入性粉霧劑，所述吸入性溶液劑由0. 01-6質量份氧化苦參鹼和94-99. 99質量份藥用輔料製成；所述吸入性粉霧劑由0.01-50質量份氧化苦參鹼和 50-99. 99質量份藥用輔料製成，所述氧化苦參鹼的純度大於90 %，所述藥用輔料為溶劑、 潛溶劑、表面活性劑、矯味劑或載體的任一種或多種。優選的是氧化苦參鹼的純度等於或大於98%。優選的是吸入性粉霧劑中所述氧化苦參鹼的粒徑為< 10 μ m的顆粒。優選的是吸入性粉霧劑中所述氧化苦參鹼的粒徑或所述吸入性粉霧劑的粒徑為納米顆粒。優選的是溶劑為水或乙醇。優選的是潛溶劑為丙二醇或聚乙二醇400、或聚乙二醇600。
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優選的是表面活性劑為吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫_80，司盤-20、司盤-40、司盤-60或磷脂。優選的是載體為乳糖、甘露醇、聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚乙二醇4000、聚乙二醇 6000、阿拉伯膠、亮氨酸或泊洛沙姆。優選的是矯味劑為冰片或薄荷腦或薄荷醇。我們研究發現高純度的氧化苦參鹼可以作用於肺的苦味受體，幫助呼吸道擴張， 從而緩解呼吸困難，更有效地緩解哮喘。含氧化苦參鹼的組合物所製備的粉霧劑可用任何已知乾粉吸入器給藥，例如該吸入器可以是單劑量或多劑量吸入器，還可以是一種呼吸驅動乾粉吸入器。本發明所涉及的粉霧劑的粒徑，有利於藥物在肺部的分布和吸收。本發明涉及的吸入式溶液劑，不含有其他大多數同類製劑所用的防腐劑，可減輕對患者呼吸道的刺激，亦不含有能干擾影響氧化苦參鹼苦味的甜味輔料，如葡萄糖，甘油等，根據藥物作用機制，此類成分影響氧化苦參鹼藥效發揮。本發明與氧化苦參鹼注射液進行比較氧化苦參鹼注射液又稱為苦參素注射液是從中藥苦參中提取分離純化的混合生物鹼，其主要成分為氧化苦參鹼，同時含有其他成分的雜質，本發明的氧化苦參鹼為單體成分，純度含量等於或大於90 %，最好是大於98 %，這種組合物針對哮喘的病症特點，尤其是靶向呼吸道的苦味受體，具有藥物吸入後，直接進入呼吸道和肺部，從而迅速吸收，緩解患者哮喘症狀，增強藥效，改善患者用藥的順應性。具有更高的藥效、更低的副作用。氧化苦參鹼注射液用於治療肝病，在劑量、純度、配方上不能直接吸入用藥。含氧化苦參鹼的組合物製備吸入式平喘藥物是含氧化苦參鹼的組合物平喘的專用新用途、新製劑。無毒，價格便宜，成本低廉，市場前景廣闊。


圖1為豚鼠肺和氣管的α -味導素檢測。圖2為豚鼠肺的石蠟切片。
具體實施例方式下面的實施例可以使本專業技術人員更全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。本發明目標藥物活性選擇原則是根據依據哮喘的病症特點有針對性的設計藥物。本發明中所用的氧化苦參鹼有市售或可按照已知的方法及文獻中描述來製備 (純化苦參鹼的提取工藝研究及質量標準的建立，亞太傳統醫藥，2009，5 (4) 13-15 ；臧晉， 李傑，李慧星.氧化苦參鹼提取工藝的研究，雲南中醫中藥雜誌，2009，30 (6) :55-56)。所購氧化苦參鹼在乙醇中反覆重結晶使純度達到90%以上或等於、大於98%以上。吸入粉霧劑吸入粉霧劑Gnhalation Powder)也稱為乾粉末吸入劑(Dry Power Inhalers, DPI)，通常是將藥物粉末包封於單劑量硬膠囊或多劑量貯庫中，以一定的簡易DPI吸入裝置給藥，不含拋射劑，靠患者自主呼吸產生的氣流使藥物粉末霧化，進而將藥物粉末同步運送至肺部，具有應用方便、給藥劑量容易控制和刺激性小等優點。
氧化苦參鹼微粉的製備1.吸入性粉霧劑中氧化苦參鹼微粉的製備將氧化苦參鹼在行星式球磨機中進行球磨粉碎。球磨機使用不鏽鋼罐、內置瑪瑙球，轉速400r/min，粉碎，後過篩備用，得微粉化物，其粒度小於< 10 μ m。或用噴霧乾燥法，冷凍乾燥法，噴霧冷凍乾燥法，超臨界流體技術製備，得微粉化物，其粒度小於< 10 μ m。2.吸入性粉霧劑中氧化苦參鹼納米微粉的製備採用噴霧乾燥或冷凍乾燥與高壓均質法結合製備氧化苦參鹼的納米粉。實施例1含氧化苦參鹼的組合物的吸入式粉霧劑處方氧化苦參鹼15g(氧化苦參鹼的純度為91% )乳糖IOg亮氨酸 5g製備方法將氧化苦參鹼微粉化，選用粒徑為0. 5-5 μ m乳糖和亮氨酸做載體，加適量50% (w/w)乙醇水溶液制粒，置於旋振篩中，振蕩50min，烘乾即得，粒徑為0. 5_5 μ m。 以每粒膠囊含主藥30mg，採用等量倍增稀釋法混合，經中間分析和含量測定後，裝填入膠囊，藉助膠囊型螺旋槳式乾粉吸入器使用。實施例2含氧化苦參鹼的組合物的吸入式粉霧劑處方氧化苦參鹼15g(氧化苦參鹼的純度為98% )乳糖6Og泊洛沙姆 0. 03g製備方法將上述處方中各組分均勻混合後，加入95% (ν/ν)乙醇水溶液適量，呈溶液，用噴霧乾燥法微粉化使之平均粒度達1-5 μ m，過篩100目篩，裝膠囊。經中間分析和含量測定後，裝填入膠囊，藉助膠囊型螺旋槳式乾粉吸入器使用。實施例3含氧化苦參鹼的組合物的吸入式粉霧劑處方氧化苦參鹼0. Olg (氧化苦參鹼的純度為91% )甘露醇 98g薄荷醇 Ig製備方法氧化苦參鹼經噴霧乾燥，然後用高壓均質法製備納米粉，粒度 100-900nm;將甘露醇、薄荷醇製成大約150 μ m微粉，將氧化苦參鹼納米粉與甘露醇、薄荷醇製成大約150 μ m微粉混勻，過100目篩，裝膠囊。經中間分析和含量測定後，裝填入膠囊， 藉助膠囊型螺旋槳式乾粉吸入器使用。本實施例中的甘露醇，也可以用聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚乙二醇4000、聚乙二醇 6000或阿拉伯膠替代，製備吸入式粉霧劑。
實施例4含氧化苦參鹼的組合物的吸入式溶液劑處方氧化苦參鹼Ig (氧化苦參鹼的純度為98% )乙醇IOml吐溫-80 Iml滅菌蒸餾水加至IOOml製備方法將氧化苦參鹼、吐溫-80溶於乙醇中，待其完全溶解，再補充餘量滅菌蒸餾水至全量，用垂熔玻璃濾球過濾，灌裝。本實施例中的吐溫-80，也可以用吐溫-20、吐溫-40、吐溫_60、司盤-20、司盤-40、司盤-60或磷脂替代，製備吸入式溶液劑。實施例5含氧化苦參鹼的組合物的吸入式溶液劑處方氧化苦參鹼2g(氧化苦參鹼的純度為98% )乙醇IOml冰片0.2g滅菌蒸餾水加至100ml。製備方法將氧化苦參鹼、矯味劑冰片溶於乙醇中，待其完全溶解，再補充餘量滅菌蒸餾水至全量，用垂熔玻璃濾球過濾，灌裝。實施例6處方氧化苦參鹼6g(氧化苦參鹼的純度為91% )乙醇IOml
吐溫-80Iml
薄荷腦0. 5g滅菌蒸餾水加至100ml。製備方法將氧化苦參鹼、矯味劑薄荷腦溶於乙醇中，待其完全溶解，加入吐溫-80，再補充餘量滅菌蒸餾水至全量，用垂熔玻璃濾球過濾，灌裝。實施例7處方氧化苦參鹼0. 012g(氧化苦參鹼的純度為98. 5% )丙二醇 IOml乙醇5ml吐溫-800. 5g薄荷腦0. 5g滅菌蒸餾水加至100ml。製備方法將氧化苦參鹼、矯味劑薄荷腦溶於乙醇中，待其完全溶解，加入丙二醇、 吐溫-80，再補充餘量滅菌蒸餾水至全量，用垂熔玻璃濾球過濾，灌裝。
實驗例動物平喘實驗1實施例4藥理學研究實驗材料實驗對象選擇普通級Hartley豚鼠，體重150 200g，維通利華實驗動物技術有限公司提供。供試品為實施例4吸入式溶液劑。布地奈德霧化液，阿斯利康製藥有限公司生產，國產YUYUE-403型醫用霧化器。4L乾燥器。(1).動物哮喘模型的建立和篩選，採用藥物引喘法(噴霧致喘法)。將豚鼠放入密閉的玻璃鐘罩內，用定量霧化器噴入2%磷酸組胺和0.4%氯化乙醯膽鹼O 1)混合液25s，噴霧停止後豚鼠引起呼吸急促、喘息，甚至窒息，從而出現抽搐或跌倒等，即為動物性豚鼠哮喘模型建立成功。從噴霧開始到抽搐、跌倒的時間，稱為引喘潛伏期。實驗前一天進行誘喘實驗，若引喘潛伏期> 120s 則為不敏感而落選。(2).隨機分組實驗挑選合格豚鼠隨機分組、每組動物各10隻。各組間的動物體重分配均衡。各組動物用定量霧化器分別給藥1次，對照組給予同體積的生理鹽水，藥劑量見表1。IOmin後置密閉的4L玻璃鐘罩內，用定量霧化器按預選時的同樣條件噴入2%磷酸組胺和0. 4%氯化乙醯膽鹼0 1)混合液25s，觀察並記錄引喘潛伏期及發生跌倒的動物數。(3).統計方法所有計量數據以均數士標準差表示。(4).結果實驗結果見表1。表1氧化苦參鹼對磷酸組胺和氯化乙醯膽鹼誘導豚鼠哮喘的潛伏期和跌倒次數得影響
組別N 劑量(氧化苦引喘潛伏期X±s，s 跌倒的動物數
參鹼)mg
生理鹽水組10061.8 士 12. 310實施例4 低劑量組 1010105. 4 士 19. 5*5 實施例4中劑量組 1020146. 7 士 31. 6**4 實施例4高劑量組 1030176. 8 士 29. 2**2 地奈德霧化劑 100.2169. 2 士 21.9**2*P < 0. 05 *P < 0. 01與生理鹽水組比較結果表明實施例4對乙醯膽鹼和組胺混合液誘發的豚鼠哮喘均有明顯緩解作用。實驗結果見表1。2.實施例5藥理學研究實驗方法見實施例4，霧化吸入液配方見實施例5 ；布地奈德混懸液(普米克，批號 LL1875) lmg/mL·實驗結果見表2。表2霧化吸入液對磷酸組胺和氯化乙醯膽鹼誘導豚鼠哮喘的潛伏期和跌倒次數得影響
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權利要求
1.含氧化苦參鹼的組合物在製備吸入式平喘藥物的應用，其特徵是所述吸入式藥物的劑型為吸入性溶液劑或吸入性粉霧劑，所述吸入性溶液劑由0. 01-6質量份氧化苦參鹼和94-99. 99質量份藥用輔料製成；所述吸入性粉霧劑由0. 01-50質量份氧化苦參鹼和 50-99. 99質量份藥用輔料製成，所述氧化苦參鹼的純度大於90%，所述藥用輔料為溶劑、 潛溶劑、表面活性劑、矯味劑或載體的任一種或多種。
2.根據權利要求1所述的含氧化苦參鹼的組合物在製備吸入式平喘藥物的應用，其特徵是所述氧化苦參鹼的純度等於或大於98%。
3.根據權利要求1所述的含氧化苦參鹼的組合物在製備吸入式平喘藥物的應用，其特徵是所述吸入性粉霧劑中所述氧化苦參鹼的粒徑為< 10 μ m的顆粒。
4.根據權利要求1所述的含氧化苦參鹼的組合物在製備吸入式平喘藥物的應用，其特徵是所述吸入性粉霧劑中所述氧化苦參鹼的粒徑或所述吸入性粉霧劑的粒徑為納米顆粒。
5.根據權利要求1所述的含氧化苦參鹼的組合物在製備吸入式平喘藥物的應用，其特徵是所述溶劑為水或乙醇。
6.根據權利要求1所述的含氧化苦參鹼的組合物在製備吸入式平喘藥物的應用，其特徵是所述潛溶劑為丙二醇或聚乙二醇400、或聚乙二醇600。
7.根據權利要求1所述的含氧化苦參鹼的組合物在製備吸入式平喘藥物的應用，其特徵是所述表面活性劑為吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80，司盤-20、司盤-40、司盤-60 或磷脂。
8.根據權利要求1所述的含氧化苦參鹼的組合物在製備吸入式平喘藥物的應用，其特徵是所述載體為乳糖、甘露醇、聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、阿拉伯膠、亮氨酸或泊洛沙姆。
9.根據權利要求1所述的含氧化苦參鹼的組合物在製備吸入式平喘藥物的應用，其特徵是所述矯味劑為冰片或薄荷腦或薄荷醇。
全文摘要
本發明公開了含氧化苦參鹼的組合物在製備吸入式平喘藥物的應用，所述吸入式藥物的劑型為吸入性溶液劑或吸入性粉霧劑，氧化苦參鹼的純度大於90％，藥用輔料為溶劑、潛溶劑、表面活性劑、矯味劑或載體的任一種或多種。本發明的氧化苦參鹼為單體成分，純度高，針對哮喘的病症特點，尤其是靶向呼吸道的苦味受體，具有藥物吸入後，直接進入呼吸道和肺部，從而迅速吸收，緩解患者哮喘症狀，增強藥效，改善患者用藥的順應性。具有更高的藥效、更低的副作用。含氧化苦參鹼的組合物製備吸入式平喘藥物是含氧化苦參鹼的組合物平喘的專用新用途、新製劑。無毒，價格便宜，成本低廉，市場前景廣闊。
文檔編號A61K9/72GK102225057SQ20111010781
公開日2011年10月26日 申請日期2011年4月27日 優先權日2011年4月27日
發明者曹波, 李覃, 王發強, 白淑芳, 陳若芸, 陳虹, 高穎 申請人:中國人民武裝警察部隊醫學院