製備苯並異噻唑啉－3－酮的方法
2023-05-29 02:56:51
專利名稱：製備苯並異噻唑啉－3－酮的方法
技術領域：
本發明涉及通過在一種氮、硫或磷親核試劑的存在下，在鹼性條件下使用氧氣或釋氧化合物環化一種雙醯胺前體來製備1，2-苯並異噻唑啉-3-酮(後文簡稱為BIT)的方法。
EP187349公開了一種通過在氧氣或釋氧化合物的存在下，在鹼性條件下2，2』-二硫代苯甲醯胺的歧化和環化來製備BIT的方法。
現已發現可通過在氮、硫或磷親核試劑的存在下，進行歧化和環化可顯著提高反應速率。在許多情況下BIT的收率也顯著提高。
因此本發明提供了一種製備式1的BIT(包括其鹽)的方法
式中R為氫、芳基、芳烷基、環烷基或C1-20-烷基；X為滷素、硝基、氰基或C1-6-烷氧基；和n為0-4；其包括使式2的雙醯胺前體
式中q為0-3在一種氮、硫、或磷親核試劑的存在下，在鹼性條件下與氧氣或釋氧化合物反應。
當R為芳基時，優選為苯基。
當R為芳烷基時，優選為苄基或2-苯乙基。
當R為環烷基時，優選含有不多於10個碳原子、特別是不多於8個碳原子。環烷基的例子有環丙基和環己基。
當R為C1-20-烷基時，可以是線性或分支並且優選為C1-12-和特別是C1-10-烷基。這些烷基的例子有甲基、乙基、異丙基、正丁基、叔丁基、2-甲基丁基、2-乙基丁基、2-乙基己基、異戊基、異己基、正己基和正辛基。
滷素是溴、氟和特別是氯。
當取代基X存在時，其優選位於BIT分子的5-或6-位，特別位於6-位。
然而優選n為零。
式1的BIT的鹽可以是無機酸或有機酸的鹽，諸如乙酸、丙酸、硫酸、磷酸或鹽酸的鹽。但是，當R為氫時，BIT也可與陽離子諸如銨或鹼金屬陽離子形成鹽。優選的鹼金屬陽離子是那些可從鹼金屬氫氧化物獲得的鹼金屬陽離子。優選的鹼金屬是鋰、鉀和特別是鈉。
式2的雙醯胺優選為2，2』-二硫代苯甲醯胺(q為0)，但是可包括更高的硫類似物(q為1或1以上)，包括其混合物。但是優選q為零。
已經發現按照本發明的方法對於製備1，2-苯並異噻唑啉-3-酮本身(R為H)特別有用。
就所涉及的雙醯胺和BIT而論，所述氮、硫或磷親核試劑可以是任何在氮、硫或磷原子上含一孤對電子以及基本上為惰性的有機化合物(包括氨)。這些氮、硫和磷親核試劑包括在「有機化學的機理和理論」(第三版)，由T.H.Lowry和K.S.Schueller所著，Harperand Row，New York，1987，318-322頁中所述的硬、中間和軟的路易斯酸和鹼，特別是所述鹼以及尤其是在表3.21中詳細列出的那些鹼。
優選的氮親核試劑是氨、伯胺、仲胺和特別是叔胺、醯胺、吡啶和喹啉。優選的胺是那些含C1-12烷基的胺、更優選含C1-8烷基的胺、特別優選含C1-4烷基的胺。這種胺的例子有正丁胺、2-乙基丁胺、2-乙基己胺、三甲胺和三乙胺。特別優選的醯胺有C1-4脂肪酸的C1-4烷基醯胺諸如二甲基甲醯胺和二甲基乙醯胺。吡啶親核試劑包括吡啶本身和取代吡啶，特別是那些被氨基或C1-4-取代氨基基團取代的吡啶諸如4-二甲基氨基吡啶。
優選的硫親核試劑是含有硫酮基團和特別是含有硫脲的有機化合物。所述硫脲可以被苯基、氯代苯基、C1-4-烷基或C1-4烷氧基取代。優選所述硫脲未被取代。
優選的磷親核試劑是那些含有三個有機基團的磷化合物諸如三芳基膦和三烷基膦。芳基優選為苯基，烷基優選為C1-6-烷基。磷親核試劑的例子有三苯膦和三乙膦。
優選所述親核試劑的分子量(MW)小於400、更優選小於300，特別優選小於200。用分子量小於150、特別是小於130的親核試劑已經獲得了特別有用的效果。
優選的親核試劑是氨、三乙胺、硫脲和4-二甲基氨基吡啶。
所述雙醯胺和氧氣或釋氧化合物之間的反應優選在一種極性液體中進行。優選所述極性液體是水，或更優選所述極性液體是一種水和有機液體的混合物。
所述有機液體可以是極性或基本非極性的。術語「極性」是指在Journal of Paint Technology，38卷，1966，269頁中Crowley等人的名為「A Three Dimensional Approach to Solubility」的文章中所述的能形成中到強的鍵的有機液體。正如上述文章中所定義的，這種有機介質一般具有5或更多的氫鍵數。
適用的極性有機液體的例子有胺、醚(特別是低級烷基醚)、有機酸、酯、酮、二元醇、醇類和醯胺。這種中等強度氫鍵液體的眾多具體例子在Ibert Mellan的名為「Compatibility and Solubility」的書中(由Noyes Development Corporation在1968年發表)的39-40頁的表2.14中列出，所有這些液體均在此中所用的術語極性有機液體的範圍內。
優選的極性有機液體是二烷基酮、鏈烷羧酸的烷基酯和鏈烷醇，特別是最高包含和包括總共6個碳原子的這種液體。作為優選和特別優選的液體的例子，可提及的有二烷基和環烷基酮，諸如丙酮、甲乙酮、二乙酮、二異丙酮、甲基異丁基酮、二異丁基酮、甲基異戊基酮、甲基正戊基酮和環己酮；烷基酯諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、丙酸甲酯和丁酸乙酯；二元醇和二元醇酯和醚，諸如乙二醇、2-乙氧基乙醇、3-甲氧基丙基丙醇、3-乙氧基丙基丙醇、乙酸2-丁氧基乙酯、乙酸3-甲氧基丙酯、乙酸3-乙氧基丙酯和乙酸2-乙氧基乙酯；鏈烷醇諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和異丁醇和二烷基和環醚諸如二乙醚和四氫呋喃。
可單獨或與前述極性溶劑混合使用的基本非極性的有機液體有芳香烴，諸如甲苯和二甲苯；滷代脂族和芳香烴，諸如三氯乙烯、全氯乙烯和氯苯。
優選所述有機液體是一氯苯或二氯苯。
特別優選所述極性液體是水和一氯苯的混合物。
親核試劑的使用量不同，但是一般每摩爾雙醯胺使用低於5摩爾、優選低於3摩爾、特別優選低於1摩爾的親核試劑。
當氧氣被用於將雙醯胺轉變成BIT時，它可以是氧氣本身的形式或者是以稀釋的形式諸如空氣。由於經濟上和使用中安全性的原因，優選使用後者。空氣被優選的原因還有其低反應性，因為這降低了在反應期間形成硫醇的氧化副產物從而降低BIT收率的危險。
當使用氧氣(或空氣)時，優選使用超過雙醯胺的摩爾量，更優選每摩爾雙醯胺使用1.0-10.0摩爾的氧氣。氧氣(或空氣)優選導入到所述極性液體的表面下面或導入到反應時極性液體的快速攪拌產生的漩渦中。
所述釋氧化合物可以是有機的，也可以是無機的。例子包括過氧化氫本身、有機過酸諸如過乙酸、過苯甲酸和過鄰苯二甲酸。無機釋氧化合物的例子有鹼金屬過硼酸鹽和高錳酸鹽。
當使用釋氧化合物時，需要更加小心關注反應條件和濃度以避免形成硫醇的氧化副產物和BIT轉變成鄰磺醯苯甲醯亞胺。優選要求使用較短的反應時間和較低的溫度並且優選分部分加入釋氧化合物。也優選每摩爾雙醯胺使用1.0-5.0、更優選1.0-3.0、特別優選1.0-2.0摩爾的釋氧化合物。
反應的鹼性條件優選通過加入鹼金屬氫氧化物諸如鋰、鉀或鈉的氫氧化物或通過加入氫氧化銨來產生。氫氧化物的量優選為每摩爾雙醯胺1-12摩爾、更優選2-10摩爾、特別優選3-8摩爾氫氧化物。反應混合物的pH優選為在8到14之間。
所述雙醯胺和氧氣或釋氧化合物間的反應在氮、硫或磷親核試劑的存在下是非常易於進行的，因此不需要高的反應溫度。優選反應溫度低於120℃，特別優選低於100℃。也優選使用高於50℃的溫度，尤其優選高於70℃的溫度。
所述BIT可通過所述反應混合物的中和和經任何本領域已知的適合方式諸如過濾將BIT分離來以其非鹽形式離析。
當所述反應在水和有機液體的混合物中進行時，優選除去有機液體，優選作為與水的共沸混合物。
當所述BIT為1，2-苯並異噻唑啉-3-酮本身時，其可製成鹼金屬鹽。在這種情況下，優選除去有機液體並加入足夠的優選為鹼金屬的氫氧化物形式的鹼以形成所述BIT的水溶液。
本發明的方法可逆合成(back-integrated)以便包括從二硫代苯甲酸(後面簡稱為DTBA)製備式2的雙醯胺。在這種情況下，用於將DTBA轉變成苯甲醯胺的胺可作為氮親核試劑。但是，必須選擇有機液體從而使其不幹擾DTBA轉變成雙醯胺。
按照本發明的另一方面，提供了製備式1的BIT的方法，包括使式3的硫代苯甲酸
在一種惰性有機液體中與一種氯化化合物反應形成一種雙醯氯並且使這種雙醯氯與過量式H2N-R的胺反應形成式2的雙醯胺，然後其通過前文所述的方法轉變成BIT。
所述氯化劑優選為亞硫醯氯。
優選的有機液體為甲苯並且特別優選氯苯。
在式3的硫代苯甲酸和氯化劑之間的反應優選在50到80℃之間的溫度下進行。
用於與雙醯氯反應的胺H2N-R的量不少於每摩爾雙醯氯2摩爾胺並且可能高得多。在包括氨在內的揮發性胺的情況下，可能使用大的過量以補償在雙醯胺轉變成BIT過程中引起的任何損失，特別是當氧氣或空氣被用於將雙醯胺轉變成BIT時尤其如此。但是，所述胺H2N-R的量優選不大於每摩爾雙醯氯20摩爾胺。
在雙醯氯和胺H2N-R之間的反應優選在15到25℃的溫度下進行。
通過按照本發明的方法製備的BIT化合物是生物學上活性的並且是有用的殺菌劑和殺真菌劑。
本發明將進一步通過下列實施例來說明，其中除非另加指明，所用參比(單位)為重量份。
實施例1-5用雙醯胺製備BIT在一個配有玻璃汽輪式攪拌器和水冷凝器的1升折流燒瓶中裝入2，2』-二硫代苯甲醯胺(79份，0.26摩爾)、氯苯(196份，1.74摩爾)、水(800份)和親核催化劑，形成一種奶油色懸浮液。加熱到55℃後，加入氫氧化鈉(33.2份，0.83摩爾)的水(66份)溶液使pH為約10。在55-60℃下經位於漩渦上方約2釐米處的注射器，以500毫升/分的速度將空氣導入到攪拌的反應混合物的漩渦中。通過高效液相色譜(HPLC)監測反應並且其結果記錄在下面的表1中。
表1
表1的腳註DMAP是購自Aldrich的4-二甲基氨基吡啶DMF是購自Fisons的二甲基甲醯胺表1的結果表明與對照(EP187349)相比，在親核催化劑的存在下展現出在雙醯胺轉化率上的顯著提高。
當用同樣體積的水代替氯苯重複實施例1時，反應物變得非常多泡沫並且反應失敗。
實施例6-9使用氨作為親核試劑並且使用2，2』-二硫代苯甲醯胺(58.4份，0.19摩爾)、氯苯(141份，0.125摩爾)、氫氧化鈉(23.9份，0.6摩爾)和水(500份)代替實施例1中所示的各物質的量來重複實施例1。其結果列於下面的表2中，結果表明與EP187349方法中氫氧化鈉水溶液單獨存在下雙醯胺的歧化和環化相比，氨顯著增加了反應時間。
表2
實施例10用DTBA為原料合成製備BIT在一個配有玻璃汽輪式攪拌器和與鹼洗氣器相連的水冷凝器的1升夾套、折流燒瓶中裝入氯苯(220份，1.96摩爾)和乾燥的二甲基甲醯胺(1.43份，0.019摩爾，購自Fisons)。將該裝置用氮氣清洗並裝入二硫代苯甲酸(83.2份，0.272摩爾-含9.6份三硫代苯甲酸的二硫代苯甲酸)。將燒瓶內容物加熱到70℃並通過均壓滴液漏鬥在70℃用30分鐘滴加亞硫醯氯(93.8份，0.79摩爾，購自Aldrich)。在80℃下讓反應再持續進行8小時。在反應的最後3小時，用氮氣噴射燒瓶內容物以便除去酸性氣體和在鹼洗氣器中被解毒的過量亞硫醯氯。
在一個配有玻璃汽輪式攪拌器、夾套、均壓滴液漏鬥和空氣導入管的1.0升分頸、夾套燒瓶中裝入32％(重量計)水溶液(購自HaysChemicals)形式的氨(94.08份，5.5摩爾)、水(169份)和calsolineoil(6.4份，購自ICI)。用30分鐘加入上面的二硫代二苯甲醯氯的氯苯溶液並且將反應劑在20-25℃再攪拌2小時。
然後加入氫氧化鈉(55份，1.37摩爾)，將反應劑加熱到55℃並將空氣在液面上方約2釐米處以500毫升/分的速率通到由快速攪拌產生的漩渦中。60分鐘後，反應基本完成。
再加入氫氧化鈉(35.4份)以使BIT完全溶解，然後將一氯苯作為84-90℃的共沸物除去。通過加入水維持體積。
最後，將反應物冷卻到70℃，酸化到pH6並再冷卻到25℃。然後通過過濾移出BIT、用水洗滌並乾燥而得到一種灰白色固體(124.7份，96.4％基於DTBA的理論值，雙醯胺含量0.53％)。
當過量氨在歧化/氧化前從雙醯胺中除去時，將雙醯胺轉變成BIT的反應在12小時後只完成30％。
實施例11和12在一個配有玻璃汽輪式攪拌器和水冷凝器的1升夾套、折流燒瓶中裝入2，2』-二硫代-N-甲基苯甲醯胺(44.1份，0.133摩爾)、氯苯(98份，0.87摩爾)、水(500份)和三乙胺(40.4份，0.39摩爾)，形成一種稠的奶油色懸浮液。將反應物加熱到55℃後並經位於反應混合物的漩渦上方約2釐米處的注射器以500毫升/分的速度將空氣導入。其結果列於下面的表3中，結果表明對於製備2-甲基-BIT來說三乙胺是比氨更有效的催化劑。氨作為催化劑時得到了與對照(在EP187349中公開的方法)相似的收率和反應時間。
表3
實施例13和14除了使用等摩爾量的2，2』-二硫代-N-正丁基苯甲醯胺代替所述的甲基類似物外，重複實施例11。無論是否使用空氣或氧氣，使用300％三乙胺作為催化劑在8小時內均得到40％的雙醯胺轉化為2-正丁基-BIT的轉化率。
權利要求
1.一種製備式1的1，2-苯並異噻唑啉-3-酮包括其鹽的方法
式中R為氫、芳基、芳烷基、環烷基或C1-20-烷基；X為滷素、硝基、氰基或C1-6-烷氧基；n為0-4；其包括使式2的雙醯胺前體
式中q為0-3在一種氮、硫、或磷親核試劑的存在下，在鹼性條件下與氧氣或釋氧化合物反應。
2.按照權利要求1的方法，其中n為零。
3.按照權利要求1或2的方法，其中q為零。
4.按照權利要求1到3中任一項的方法，其中所述氮親核試劑選自氨；伯胺、仲胺或叔胺；醯胺；吡啶或喹啉。
5.按照權利要求4的方法，其中所述胺是三乙胺。
6.按照權利要求4的方法，其中所述醯胺是二甲基甲醯胺。
7.按照權利要求4的方法，其中所述吡啶是4-二甲基氨基吡啶。
8.按照權利要求1到3中任一項的方法，其中所述硫親核試劑包含一個硫酮基團。
9.按照權利要求8的方法，其中所述硫親核試劑是硫脲。
10.按照權利要求1到9中任一項的方法，其中R是H以及所述BIT是銨鹽或鹼金屬陽離子鹽的形式。
11.按照權利要求1到9中任一項的方法，其中R是甲基或正丁基。
12.一種製備式1的1，2-苯並異噻唑啉-3-酮包括其鹽的方法
包括使式3的硫代苯甲酸
在一種惰性有機液體中與一種氯化化合物反應形成一種雙醯氯並且使這種雙醯氯與過量式H2N-R的胺反應形成一種雙醯胺，然後將其通過按照權利要求1的方法轉變成1，2-苯並異噻唑啉-3-酮；其中R為氫、芳基、環烷基或C1-20-烷基；X為滷素、硝基、氰基或C1-6-烷氧基；n為0-4；和q為0-3。
全文摘要
本發明涉及通過在一種氮、硫或磷親核試劑的存在下,在氧氣或釋氧化合物的存在下,在鹼性條件下將一種雙醯胺前體環化來製備1,2－苯並異噻唑啉－3－酮的方法。優選的親核試劑是氨、伯胺、仲胺和叔胺、醯胺、吡啶和喹啉。
文檔編號C07D275/04GK1246114SQ9718181
公開日2000年3月1日 申請日期1997年11月13日 優先權日1996年12月20日
發明者B·G·科克斯, T·格雷 申請人:曾尼卡有限公司