胰島素鼻用製劑的製作方法
2023-05-29 09:17:01
專利名稱：胰島素鼻用製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及胰島素鼻腔給藥的方法和製劑。
背景技術：
胰島素是一種誘導葡萄糖從血液向細胞內轉運的激素，在細胞內葡萄糖提供能量 的來源。I型和II型糖尿病患者經常需要接受外源性胰島素給藥來控制血糖。大量研究表 明嚴格控制血糖對於控制糖尿病的許多主要併發症的發病率和嚴重程度很關鍵(Skyler. Clinical Diabetes 22(4) 162-166 Q004)。維持血糖控制的一個關鍵因素——特別是在 I型糖尿病中，其胰島素的產生有限或不存在——是及時遞送劑量與飯後血糖增加量相匹 配的胰島素。如果遞送過多的胰島素或是遞送的胰島素的時機並沒有恰當地與需要相匹配 時，就會發生低血糖症。相反，如果遞送過少的胰島素，可能就會發生高血糖症。這兩種情況 都可以導致嚴重的臨床併發症。胰島素治療最普遍的用藥法是在飯前皮下注射短效但起效 快的胰島素，並結合給予較長效但起效慢的胰島素製劑。當嚴密監控時，短效和長效胰島素 聯合給藥的最終結果一般是適當的；然而，在處於血糖控制的個體之間存在相當大的差異。 這個差異部分地是由於注射位點處胰島素釋放的差異。注射位點上胰島素的攝取對皮膚溫 度、血管分布以及下面的肌肉是否正在運動都是敏感的。隨著時間的推移，多次注射的副作 用如注射位點處的瘢痕形成和組織超敏性，也可以導致注射位點處胰島素的攝取差異。胰島素也可以通過吸入的方式給藥。然而，這一給藥途徑是有缺點的。由於胰島 素的促生長和免疫原特性，已經提出了對於長期使用吸入性胰島素的潛在肺毒性的擔心。 而且，已有報導稱I型和II型糖尿病患者的肺功能衰減(Mori et al, Internal Medicine, 31 :189-93 (1992))。吸入性胰島素對肺功能的安全性是其臨床發展中的主要關心的問題。19世紀80年代以來，人們一直對於經鼻遞送胰島素的可能性給予了極大的關注。 這種給藥方法的優點在於胰島素通過黏膜直接吸收，即在遞送位點和循環之間只有最小的 阻礙。而且，已經發現某些在注射給藥時會產生抗原效應的試劑，在鼻內給藥時沒有產生這 種效應。鼻噴霧器尺寸小，因此比那些用於肺部給藥的製劑更加方便。使用方便可導致順 應性的提高，尤其是對青少年患者。—般地，鼻內給藥的胰島素的生物利用度很低(1_2%)。即使向所述製劑中添 加吸收增強劑，絕對生物利用度仍然在5到15% (Hinchcliffe et al, Drug Delivery Reviews, 35 199-234 (1999))。努力促進鼻內製劑的發展的過程中，大量的試劑被提議用作 吸收增強劑。這些包括膽鹽及其衍生物、表面活性劑、脂肪酸及其衍生物，還有多種生物粘 附分子(Hinchcliffe et al,Drug Delivery Reviews, 35 199-234 (1999))。然而，低的生 物利用度依然在鼻內遞送中普遍存在，通過這一途徑吸收的胰島素時的較高個體間差異度使得這一情況更加複雜。除了改善鼻內胰島素製劑之外，迫切需要通過確定患者經鼻吸收 胰島素的能力來優化胰島素給藥技術和改善胰島素療法的安全性。
發明內容
本發明的一個目的是提供一種用於達到治療有效的胰島素血漿水平的方法，通過 相繼在單獨一個鼻孔給予至少約兩個劑量的胰島素藥物製劑進行。每一個劑量的胰島素藥 物製劑包含每100微升至少約10個國際單位⑶到約100U的胰島素。所述劑量也包含每 100微升約15U到約75U、約20U到約50U、或者約25U胰島素。血漿胰島素的測量是在給予 第二個劑量後O到約45分鐘的時間段內，或是在約25分鐘到約30分鐘時間段內進行。在 所述第二個藥物劑量之後，在選定的給藥間隔中測得的血漿胰島素最大濃度(Cmax)至少 是約70microU/ml。在所述第二個藥物劑量之後，血漿胰島素的血漿濃度-時間曲線下面 積(AUC)至少是約1800miCrOU/(ml*min)。當血漿胰島素的測量是在給予所述第二個劑量 後0到約45分鐘的時間段內，或是在約25分鐘到約30分鐘時間段內時，在所述第二個劑 量之後血漿胰島素的Cmax (或AUC)為在給予第一個劑量後血漿胰島素的Cmax (或AUC)的 約二倍到約十倍、約三倍到八倍、約四倍到約五倍、或是約五倍。相繼在同一個鼻孔給予第 二個劑量之後，血漿胰島素的Cmax (或AUC)為相繼在兩個不同鼻孔給予第二個劑量之後觀 察到的血漿胰島素的Cmax (或AUC)的約兩倍。胰島素的藥物製劑可包含治療有效量的胰 島素、滲透促進劑和液體載體。本發明還提供一種用於鑑別能夠吸收治療有效量的胰島素的患者的方法，包括經 鼻給予在藥物製劑中的範圍為約20U到約200U的一個劑量的胰島素，以及，然後在給予所 述劑量後約10到約30分鐘測量胰島素血漿水平。所述劑量可分解為多個更小的劑量，例 如4X25U/劑。所述胰島素劑量的範圍可能是在約25U到約150U、約50U到約125U或約 75U到約110U。所述胰島素劑量也可為約100U。吸收治療有效量胰島素的患者的血漿胰島 素 Cmax 範圍為約 15 到約 400microU/ml、約 30 到約 250microU/ml、約 50 到約 150microU/ ml、約70到約100microU/ml或約15到約20microU/ml。吸收治療有效量的胰島素的患者 的Cmax的優選範圍為高於約70microU/ml。本發明還提供了一種製品，包含用於鼻腔給藥的胰島素藥物製劑和印刷品，所述 印刷品指出為達到治療有效的胰島素血漿水平，應相繼在單獨一個鼻孔給予至少約兩個劑 量的胰島素藥物製劑。所述印刷品記載了所述劑量包含每100微升至少約IOU到約100U的 胰島素。所述劑量也可包含每100微升約15U到約75U、約20U到約50U、或約25U胰島素。 所述胰島素的藥物製劑可包含治療有效量的胰島素、滲透促進劑和液體載體。所述印刷品 記載了，當在給藥後約0到約45分鐘或是約25分鐘到約30分鐘的時間段內測量血漿胰島 素時，給予第二個劑量後的胰島素的Cmax至少是約70microU/ml。所述印刷品還記載了，第 二個劑量後血漿胰島素的AUC是至少約1800miCrOU/(ml*min)。所述印刷品記載了，給予 第二個劑量之後血漿胰島素的Cmax (或AUC)為給予第一個劑量後血漿胰島素的Cmax (或 AUC)的約二倍到約十倍、約三倍到約八倍、約四倍到約五倍、或約五倍。所述印刷品可能還指出在通過經鼻製劑給予胰島素之前，應該評估患者以確定他 們是否能經鼻吸收治療有效量的胰島素。所述步驟包含，經鼻給予在藥物製劑中的範圍為 約20U到約200U的一個劑量的胰島素，以及，隨後在給予所述劑量約10到約30分鐘測量胰島素血漿水平。所述胰島素劑量的範圍可為約25U到約150U、約50U到約125U或約75U到 約110U。所述胰島素劑量可為約100U。吸收治療有效量胰島素的患者的血漿胰島素Cmax 範圍為約 15 到約 400microU/ml、約 30 到約 250microU/ml、約 50 到約 150microU/ml、約 70 到約100microU/ml或約15到約20microU/ml。吸收治療有效量的胰島素的患者的Cmax的 優選範圍為高於70microU/ml。所述印刷品記載了，所述胰島素藥物製劑的給藥並不依賴於 鼻內噴霧器插入鼻孔的深度，患者是否在吸氣或所述鼻腔噴霧器插入的角度。本發明還提供了一種用於鑑別吸收治療有效量的胰島素的患者的方法，包括經鼻 給予在藥物製劑中的劑量範圍為約20U到約200U的一個劑量的胰島素，提供熱量刺激並隨 後在給予所述劑量後約15到約120分鐘測量葡萄糖血漿水平的升高。所述胰島素劑量也 可在約25U到約150U範圍、約50U到約125U範圍或約75U到約IlOU範圍。所述胰島素劑 量可為約100U。在那個時間段中葡萄糖增加量低於約60mg/dl的患者被認為是能夠經鼻 吸收治療有效量的胰島素的患者。對葡萄糖增加的反應範圍可為低於約60mg/dl、低於約 40mg/dl 或低於約 20mg/dl。
圖IA示出了相繼在單獨一個鼻孔給予一、二或三個劑量的胰島素的劑量-藥物暴 露的關係。圖IB示出了在同一鼻孔給予三個不同劑量胰島素之間的全身暴露比率。圖2示出了在同一鼻孔給予第二個劑量的胰島素與相繼在第一個劑量對側鼻孔 給藥相比，達到了更高的全身藥物暴露。圖2A和2B分別示出了，在給予第二個劑量後約0 到約45分鐘的時間段內測量血漿胰島素水平後，血漿胰島素的Cmax和AUC。圖3示出了個體之間在吸收鼻腔給藥的胰島素方面的高差異性。圖4示出了葡萄糖代謝發生在高於70micrOU/ml的峰值胰島素濃度處的血糖鉗研
具體實施例方式本發明提供了一種用於達到治療有效的胰島素血漿水平的方法，通過相繼在同一 的鼻孔給予至少兩個劑量的胰島素藥物製劑進行。在同一的鼻孔給予第二個劑量與相繼在 兩個不同的鼻孔給予藥物劑量相比，胰島素血漿水平要高得多。本發明的方法和製劑也包 括在一個鼻孔中單次給予一個劑量的胰島素。不局限於任何具體的生理機制，認為第一個 劑量的胰島素作為鼻黏膜的負荷劑量。這個負荷劑量要求達到使用隨後劑量時所觀察到的 胰島素血漿水平。當在給予所述第二個劑量後約0到約45分鐘的時間段內測量血漿胰島 素時，通過本發明的方法和製劑達到的血漿胰島素的Cmax可至少是約70microU/ml。達到 的AUC可至少是約1800microU/(ml*min)。本文使用的「U」等同於「 IU」。當在同一鼻孔相繼給藥時，第二個劑量後根據基線調整的血漿胰島素的Cmax為 所述第一個劑量後觀察到的血漿胰島素Cmax的約五倍；應注意，血漿胰島素的測量是在給 予所述第二個劑量後約0到約45分鐘的時間段內或約25分鐘到約30分鐘的時間段內進行 的。當在同一鼻孔相繼給藥時，當是在給予所述第三個劑量後約0到約45分鐘的時間段內 或約25分鐘到約30分鐘的時間段內測量血漿胰島素時，第三個劑量後血漿胰島素的Cmax 為第一個劑量後觀察到的血漿胰島素Cmax的約六倍到約七倍。類似的，第二個劑量後血漿
權利要求
1.一種達到治療有效的胰島素血漿水平的方法，包含在單獨一個鼻孔相繼給予至少約 兩個劑量的胰島素藥物製劑。
2.權利要求1的方法，其中一個劑量包含每100微升至少約10個國際單位(U)到約 100U的胰島素。
3.權利要求2的方法，其中當在給予第二個劑量後約0到約45分鐘測量血漿胰島素 時，血漿胰島素的Cmax為至少約70microU/ml。
4.權利要求3的方法，其中所述第二個劑量後的血漿胰島素AUC是至少約 1800microU/(ml*min)。
5.權利要求1或2的方法，其中當在給予第二個劑量後約0到約45分鐘測量血漿胰島 素時，第二個劑量後的血漿胰島素Cmax為第一個劑量後的血漿胰島素Cmax的約二倍到約 十倍。
6.權利要求5的方法，其中第二個劑量後的血漿胰島素Cmax為第一個劑量後的血漿胰 島素Cmax的約三倍到約八倍。
7.權利要求6的方法，其中第二個劑量後的血漿胰島素Cmax為第一個劑量後的血漿胰 島素Cmax的約五倍。
8.權利要求5的方法，其中第二個劑量後的血漿胰島素AUC為第一個劑量後的血漿胰 島素AUC的約二倍到約十倍。
9.權利要求8的方法，其中第二個劑量後的血漿胰島素AUC為第一個劑量後的血漿胰 島素AUC的約三倍到約八倍。
10.權利要求9的方法，其中第二個劑量後的血漿胰島素AUC為第一個劑量後的血漿胰 島素AUC的約五倍。
11.權利要求1的方法，其中在同一鼻孔相繼給予第二個劑量後血漿胰島素Cmax為在 兩個不同鼻孔相繼給予第二個劑量時觀察到的血漿胰島素Cmax的至少約兩倍，其中血漿 胰島素是在給予所述第二個劑量胰島素後約0到約45分鐘測量。
12.權利要求11的方法，其中在同一鼻孔相繼給予所述第二個劑量後血漿胰島素AUC 為在兩個不同鼻孔相繼給予第二個劑量時觀察到的血漿胰島素AUC的至少約兩倍。
13.權利要求1的方法，其中所述胰島素的藥物製劑包含治療有效量的胰島素、一種 滲透促進劑和一種液體載體，所述滲透促進劑是具有下列結構的一種Hsieh促進劑
14.一種鑑別能夠吸收治療有效量的胰島素的的患者的方法，包含經鼻給予在藥物制 劑中的範圍為約20U到約200U的一個劑量的胰島素，以及，之後在給予所述劑量後約10到 約30分鐘測量胰島素血漿水平。
15.權利要求14的方法，其中所述胰島素劑量的範圍為約25U到約150U。
16.權利要求15的方法，其中所述胰島素劑量的範圍為約50U到約125U。
17.權利要求16的方法，其中所述胰島素劑量的範圍為約75U到約110U。
18.權利要求17的方法，其中所述胰島素劑量為約100U。
19.權利要求14的方法，其中血漿胰島素Cmax的範圍為約15micr0U/ml到約 400microU/mlo
20.權利要求19的方法，其中血漿胰島素Cmax的範圍為約30micrOU/ml到約 250microU/ml。
21.權利要求20的方法，其中血漿胰島素Cmax的範圍為約50micrOU/ml到約 150microU/ml。
22.權利要求19的方法，其中血漿胰島素Cmax高於約70micrOU/ml。
23.一種製品，包含用於鼻腔給藥的胰島素藥物製劑和印刷品，所述印刷品指出為達到 治療有效的胰島素血漿水平，應該在單獨一個鼻孔相繼給予至少約兩個劑量的胰島素藥物 製劑。
24.權利要求23的製品，其中所述胰島素藥物製劑包含治療有效量的胰島素、一種滲 透促進劑和一種液體載體，所述滲透促進劑是具有下列結構的一種Hsieh促進劑
25.權利要求23的製品，其中所述印刷品記載了一個劑量包含每100微升至少約IOU 到約100U的胰島素。
26.權利要求25的製品，其中所述劑量包含每100微升約15U到約75U的胰島素。
27.權利要求25或沈製品，其中所述劑量包含每100微升約25U的胰島素。
28.權利要求23製品，其中所述印刷品記載了當在約0到約45分鐘測量血漿胰島素 時，第二個劑量後的胰島素Cmax為至少約70micrOU/ml。
29.權利要求洲的製品，其中所述印刷品記載了所述第二個劑量後血漿胰島素AUC為 至少約 1800microU/(ml*min)。
30.權利要求23的製品，其中所述印刷品記載了給予第二個劑量後血漿胰島素Cmax為 給予第一個劑量後血漿胰島素Cmax的約二倍到約十倍。
31.權利要求30的製品，其中所述印刷品記載了所述第二個劑量後胰島素AUC為所述 第一個劑量後胰島素AUC的約二倍到約十倍。
32.—種製品，包含用於鼻腔給藥的胰島素藥物製劑和印刷品，所述印刷品指出在給予 所述藥物製劑之前，患者應該被評估以確定患者是否能夠吸收治療有效量的胰島素，包含 經鼻給予在藥物製劑中的範圍為約20U到約200U的一個劑量胰島素，以及之後在給予所述 劑量後約10到約30分鐘測量胰島素血漿水平。
33.權利要求32的製品，其中所述胰島素劑量的範圍為約25U到約150U。
34.權利要求33的製品，其中所述胰島素劑量的範圍為約50U到約125U。
35.權利要求34的製品，其中所述胰島素劑量的範圍為約75U到約110U。
36.權利要求35的製品，其中所述胰島素劑量為約100U。
37.權利要求32的製品，其中所述胰島素Cmax的範圍為約15micr0U/ml到約 400microU/mlo
38.權利要求37的製品，其中所述胰島素Cmax的範圍為約30micrOU/ml到約 250microU/ml。
39.權利要求38的製品，其中所述胰島素Cmax範圍為約50micrOU/m到約150microU/ml ο
40.權利要求32的製品，其中所述Cmax高於約70micrOU/ml。
41.權利要求32或40的製品，其中所述胰島素藥物製劑包含治療有效量的胰島素、 一種滲透促進劑和一種液體載體，所述滲透促進劑是具有下列結構的一種Hsieh促進劑
42.權利要求32的製品，其中所述印刷品進一步記載了所述藥物製劑的給藥不依賴於 鼻內噴霧器插入鼻孔的深度、患者是否在吸氣或所述鼻內噴霧器插入的角度。
43.一種鑑別能夠吸收治療有效量的胰島素的患者的方法，包含經鼻給予在藥物製劑 中的範圍為約20U到約200U的一個劑量的胰島素，提供熱量刺激並且之後在給予所述劑量 後約15到約120分鐘測量血漿葡萄糖水平的升高。
44.權利要求43的方法，其中所述胰島素劑量的範圍為約25U到約150U。
45.權利要求44的方法，其中所述胰島素劑量的範圍為約50U到約125U。
46.權利要求45的方法，其中所述胰島素劑量的範圍為約75U到約110U。
47.權利要求46的方法，其中所述胰島素劑量為約100U。
48.權利要求43的方法，其中所述血漿葡萄糖糖的升高小於約60mg/dl。
49.權利要求48的方法，其中所述升高小於約40mg/dl。
50.權利要求49的方法，其中所述升高小於約20mg/dl。
全文摘要
本發明提供一種用於達到治療有效的胰島素血漿水平的方法，通過在同一鼻孔相繼給予至少兩個劑量的胰島素藥物製劑進行。與在兩個不同鼻孔相繼給藥相比時，在同一鼻孔中給予的第二個劑量可以達到高得多的胰島素血漿水平。不局限於任何具體的生理機制，認為第一個劑量的胰島素作為負荷劑量。這個負荷劑量要求達到隨後劑量中所觀察到的隨後的胰島素血漿水平。當在給予第二個劑量後約0到45分鐘測量血漿胰島素時，通過本發明的方法和製劑所達到的血漿胰島素的Cmax至少是約70microU/ml。所達到的AUC至少是約1800microU/(ml*min)。
文檔編號A61K38/28GK102056593SQ200980121227
公開日2011年5月11日 申請日期2009年6月5日 優先權日2008年6月5日
發明者P·斯特蘭奇, R·斯多特 申請人:Cpex藥品公司