一種合成雜環烯酮縮胺衍生物的方法
2023-05-29 02:15:16
專利名稱：一種合成雜環烯酮縮胺衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及一種合成雜環烯酮縮胺衍生物的方法。
背景技術：
雜環烯酮縮胺作為一類比較重要的烯胺化合物，在合成複雜雜環化合物的非常有用的合成中間體，黃志鏜等(Huang，Z-T.and Wang，M-X.Heterocycles 1994，37，1233.)對其特性進行了詳細論述。特別重要的是，一些雜環烯酮縮胺及其衍生物已經被開發為商品化的農藥，如Imidacloprid(WO2005070210，CN1569840，US2005040837)和Thiacloprid(WO2005077186，JP2001081003)已被Bayer公司研製成功，成為商品化農藥。如式I結構的雜環烯酮縮胺衍生物即是這類化合物，式I中EWG為氫或氰基、硝基、芳甲醯基、脂肪醯基和酯基等吸電子基團；EWG』為氰基、硝基、芳甲醯基、脂肪醯基和酯基等吸電子基團；n為1或2；R為碳原子數為1-5的烷基。
合成新型結構的雜環烯酮縮胺從而為發現具有生物活性的藥物提供了基礎，現有技術大都採用傳統的液相合成方法，每一步反應後都需要純化，操作複雜，費時費力。
發明內容
本發明的目的是提供一種簡單、產率高的合成雜環烯酮縮胺衍生物的方法。
本發明所提供的合成式I結構的雜環烯酮縮胺衍生物的方法，包括如下步驟1)將丙烯醯氯與wang樹脂反應，得到如式II的帶有α，β-不飽和酸酯連接分子的樹脂；然後，與式III的二胺化合物反應，得到如式IV的固載二胺；其中，n為1或2； 2)將所述固載二胺與如式V的S，S-烯酮縮醛反應，得到如式VI的固載雜環烯酮縮胺；然後用醇鈉進行切割反應，得到所述雜環烯酮縮胺；
其中，EWG為氫、氰基、硝基、芳甲醯基、脂肪醯基或酯基；EWG』為氰基、硝基、芳甲醯基、脂肪醯基或酯基。
其中，步驟1)中丙烯醯氯與wang樹脂反應的溫度為0-110℃；反應溶劑選自氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺和甲苯等有機溶劑。
步驟2)固載二胺與S，S-烯酮縮醛反應的溫度為0-154℃，反應溶劑選自氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺和甲苯等有機溶劑。
本發明利用固相合成方法合成出帶有酯基官能團的雜環烯酮縮胺衍生物，由於在反應中使用了α，β-不飽和酸酯的連接分子，反應產率高，易於將目標產物從固相樹脂上切割下來；產物純度高。本發明製備方法簡單，製備條件要求不高，經過過濾、洗滌和乾燥等簡單的分離步驟即可用於下一步反應，節省了大量時間；而且，應用不同的醇鈉進行切割，可以得到不同取代基團的雜環烯酮縮胺衍生物，從而實現了產品的多樣性。
圖1為實施例2所得產物的核磁共振氫譜圖；圖2為實施例2所得產物的核磁共振碳譜圖；圖3為實施例8所得產物的核磁共振氫譜圖；圖4為實施例8所得產物的核磁共振碳譜圖；圖5為實施例8所得產物的高分辨質譜圖。
具體實施例方式
本發明的雜環烯酮縮胺衍生物可以採用固相合成方法進行，所用的固相載體選用wang樹脂(S-S.Wang，J.Am.Chem.Soc.，1973，95，1328.)，具體的反應方程式如下(在本發明中，以 代表固相樹脂)
這裡，EWG為氫或氰基、硝基、芳甲醯基、脂肪醯基和酯基等吸電子基團；EWG』為氰基、硝基、芳甲醯基、脂肪醯基和酯基等吸電子基團；n為1或2；R為碳原子數為1-5的烷基。
實施例1、製備2-雙氰基亞甲基-1-甲氧羰基乙基-咪唑啉冰水浴下，將0.8毫升丙稀醯氯與1.0克Wang樹脂1(1.0mmol，loading 1.0mmol/g)加入30毫升乾燥的二氯甲烷中，再把1.8毫升二異丙基乙基胺加入到反應液中，之後在室溫反應3小時，用30毫升二氯甲烷和30毫升甲醇洗滌樹脂三次，真空乾燥。
取上面製得的1.0克樹脂於30毫升N，N』-二甲基甲醯胺中，再加入30倍體積的乙二胺，室溫反應18小時後，經用10毫升N，N』-二甲基甲醯胺一次，30毫升二氯甲烷和30毫升甲醇洗滌三次，乾燥即可得到固載乙二胺化合物。
取上面所得的0.5克固載乙二胺化合物與1.0克2-雙甲硫基亞甲基丙二氰在15毫升四氫呋喃中回流過夜。經15毫升二氯甲烷和15毫升甲醇洗滌乾燥後，得到固載雜環烯酮縮胺。取此樹脂0.5克，加入2毫升無水甲醇及8毫升四氫呋喃，再加入0.5克甲醇鈉，室溫搖晃15分鐘，過濾並用10毫升二氯甲烷和10毫升甲醇洗滌三次後，合併慮液，用醋酸中和到中性，旋轉蒸乾，經柱層析可得到產物2-雙氰基亞甲基-1-甲氧羰基乙基-咪唑啉(2-(Dicyano-methylene)-1-(methoxycarbonyl-ethyl)-imidazolidine)，以最開始的樹脂上載量計算總產率為37％，純度為97％。
其熔點為117-118℃。
紅外光譜(KBr壓片，JASCO FT/IR 480 plus儀)v3298(NH)，2207，2183(CN)，1722(C＝O)，1578(C＝C)cm-1。
核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM 300儀)在室溫下測定δ5.97(s，1H)，3.88(m，4H)，3.74(s，3H)，3.62(t，J＝9.3Hz，2H)，2.77(t，J＝6.2Hz，2H)。
核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AM 300儀)在室溫下測定δ171.8，164.9，117.0，52.3，52.1，42.5，41.5，33.6，31.2。
質譜(電離源，AEI MS-50儀)220(M+，100)，205(5)，189(28)，161(88)，147(74)，134(38)，109(92)，56(95)。
高分辨質譜(FAB源，Bruker APEX-2)實測值為221.1035；理論值為C10H13N4O2[(M+H)+]，221.1033。
實施例2製備2-雙氰基亞甲基-1-乙氧羰基乙基-咪唑啉用乙醇鈉和乙醇代替實施例1中的甲醇鈉和甲醇鈉進行切割，其他與實施例1相同，反應得到產物2-雙氰基亞甲基-1-乙氧羰基乙基-咪唑啉(2-(Dicyano-methylene)-1-(ethoxycarbonyl-ethyl)-imidazolidine)，總產率為33％，純度為95％。
其熔點為95-96℃；高分辨質譜(FAB源，Bruker APEX-2)實測值為235.1184；理論值為C11H15N4O2[(M+H)+]，236.1189。
產物的核磁共振氫譜圖、核磁共振碳譜圖分別如圖1-2所示，表明所得產物結構正確。
實施例3製備2-乙氧羰基氰基亞甲基-1-甲氧羰基乙基-咪唑啉用2-氰基-3，3-雙甲硫基丙烯酸乙酯代替實施例1中的2-雙甲硫基亞甲基丙二氰，其他與實施例1相同，反應得到2-乙氧羰基氰基亞甲基-1-甲氧羰基乙基-咪唑啉(2-[Ethoxycarbonyl(cyano)-methylene]-1-(methoxycarbonyl-ethyl)-imidazolidine)。總產率為70％，純度為94％。
其熔點為65-66℃；高分辨質譜(FAB源，Bruker APEX-2)實測值為267.1290；理論值為C12H17N3O4[(M+H)+]，268.1292。
實施例4製備2-乙氧羰基氰基亞甲基-1-乙氧羰基乙基-咪唑啉用乙醇鈉和乙醇代替實施例3中的甲醇鈉和甲醇進行切割，其他與實施例3相同，反應得到2-乙氧羰基氰基亞甲基-1-乙氧羰基乙基-咪唑啉(2-[Ethoxycarbonyl(cyano)-methylene]-1-(ethoxycarbonyl-ethyl)-imidazolidine)。總產率為24％，純度為89％。
其熔點為83-84℃；高分辨質譜(FAB源，Bruker APEX-2)實測值為282.1445；理論值為C13H20N3O4[(M+H)+]，282.1448。
實施例5、製備2-雙乙氧羰基亞甲基-1-甲氧羰基乙基-咪唑啉用2-雙甲硫基亞甲基丙二酸二乙酯代替實施例1中的2-雙甲硫基亞甲基丙二氰，其他與實施例1相同，反應得到產物2-雙乙氧羰基亞甲基-1-甲氧羰基乙基-咪唑啉(2-(Diethoxycarbonyl-methylene)-1-(methoxycarbonyl-ethyl)-imidazolidine)。總產率為19％，純度為78％；油狀物；高分辨質譜(FAB源，Bruker APEX-2)實測值為315.1552；理論值為C14H23N2O6[(M+H)+]，315.1550。
實施例6製備2-雙乙氧羰基亞甲基-1-乙氧羰基乙基-咪唑啉用乙醇鈉和乙醇代替實施例5中的甲醇鈉和甲醇進行切割，其他與實施例5相同，反應後得到產物2-雙乙氧羰基亞甲基-1-乙氧羰基乙基-咪唑啉(2-(Diethoxycarbonyl-methylene)-1-(ethoxycarbonyl-ethyl)-imidazolidine)。總產率為18％，純度為92％。
該化合物為油狀物；高分辨質譜(FAB源，Bruker APEX-2)實測值為329.1716；理論值為C15H25N2O6[(M+H)+]，329.1707。
實施例7製備2-雙氰基亞甲基-1-甲氧羰基乙基-六氫嘧啶用丙二胺代替實施例1中的乙二胺進行反應，其他與實施例1相同，反應得到產物2-雙氰基亞甲基-1-甲氧羰基乙基-六氫嘧啶(2-(Dicyano-methylene)-1-(methoxycarbonyl-ethyl)-hexahydropyrimidine)。總產率為19％，純度為90％；其熔點為159-160℃；高分辨質譜(FAB源，Bruker APEX-2)實測值為235.1190；理論值為C11H15N4O2[(M+H)+]，235.1189。
實施例8製備2-雙氰基亞甲基-1-乙氧羰基乙基-六氫嘧啶用乙醇鈉和乙醇代替實施例7中的甲醇鈉和甲醇進行切割，其他與實施例7相同，反應得到產物2-雙氰基亞甲基-1-乙氧羰基乙基-六氫嘧啶(2-(Dicyano-methylene)-1-(ethoxycarbonyl-ethyl)-hexahydropyrimidine)。總產率為24％，純度為89％。
該化合物熔點為104-105℃；高分辨質譜(FAB源，Bruker APEX-2)實測值為249.1347；理論值為C12H17N4O2[(M+H)+]，249.1346。產物的核磁共振氫譜圖、核磁共振碳譜圖、高分辨質譜圖分別如圖3-5所示，表明所得產物結構正確。
實施例9製備2-氰基乙氧羰基亞甲基-1-甲氧羰基乙基-六氫嘧啶用2-氰基-3，3-雙甲硫基丙烯酸乙酯代替實施例7中的2-雙甲硫基亞甲基丙二氰進行反應，其他與實施例7相同，反應得到產物2-氰基乙氧羰基亞甲基-1-甲氧羰基乙基-六氫嘧啶(2-[Cyano(ethoxycarbonyl)-methylene]-1-(methoxycarbonyl-ethyl)-hexahydropyrimidine)。總產率為17％，純度為88％。
該化合物熔點為60-61℃；高分辨質譜(FAB源，Bruker APEX-2)實測值為282.1444；理論值為C13H20N3O4[(M+H)+]，282.1448。
實施例10製備2-氰基乙氧羰基亞甲基-1-乙氧羰基乙基-六氫嘧啶用乙醇鈉和乙醇代替實施例9中的甲醇鈉和甲醇進行切割，其他與實施例9相同，反應後得到產物2-氰基乙氧羰基亞甲基-1-乙氧羰基乙基-六氫嘧啶(2-[Cyano(ethoxycarbonyl)-methylene]-1-(ethoxycarbonyl-ethyl)-hexahydropyrimidine)。總產率為15％，純度為80％。
該化合物為油狀物；高分辨質譜(FAB源，Bruker APEX-2)實測值為296.1608；理論值為C14H22N3O4[(M+H)+]，296.1605。
實施例11製備2-雙乙氧羰基亞甲基-1-甲氧羰基乙基-六氫嘧啶用2-雙甲硫基亞甲基丙二酸二乙酯代替實施例7中的2-雙甲硫基亞甲基丙二氰進行反應，其他與實施例7相同，反應可得到產物-雙乙氧羰基亞甲基-1-甲氧羰基乙基-六氫嘧啶(2-(Diethoxycarbonyl-methylene)-1-(methoxycarbonyl-ethyl)-hexahydropyrimidine)。總產率為18％，純度為83％。
該化合物為油狀物；高分辨質譜(FAB源，Bruker APEX-2)實測值為329.1709；理論值為C15H25N2O6[(M+H)+]，329.1707。
實施例12製備2-雙乙氧羰基亞甲基-1-乙氧羰基乙基-六氫嘧啶用乙醇鈉和乙醇代替實施例9中的甲醇鈉和甲醇進行切割，其他與實施例9相同，可得到產物2-雙乙氧羰基亞甲基-1-乙氧羰基乙基-六氫嘧啶(2-(Diethoxycarbonyl-methylene)-1-(ethoxycarbonyl-ethyl)-hexahydropyrimidine)。總產率為19％，純度為91％。
該化合物熔點為93-95℃；高分辨質譜(FAB源，Bruker APEX-2)實測值為343.1864；理論值為C16H27N2O6[(M+H)+]，343.1863。
權利要求
1.一種合成式I結構的雜環烯酮縮胺衍生物的方法，包括如下步驟1)將丙烯醯氯與wang樹脂反應，得到如式II的帶有α，β-不飽和酸酯連接分子的樹脂；然後，與式III的二胺化合物反應，得到如式IV的固載二胺；其中，n為1或2； (式II)(式III)(式IV)2)將所述固載二胺與如式V的S，S-烯酮縮醛反應，得到如式VI的固載雜環烯酮縮胺；然後用醇鈉進行切割反應，得到所述雜環烯酮縮胺； (式V) (式VI)其中，EWG為氫、氰基、硝基、芳甲醯基、脂肪醯基或酯基；EWG』為氰基、硝基、芳甲醯基、脂肪醯基或酯基。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟1)中丙烯醯氯與wang樹脂反應的溫度為0-110℃；反應溶劑選自氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺和甲苯。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於步驟2)固載二胺與S，S-烯酮縮醛反應的溫度為0-154℃，反應溶劑選自氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺和甲苯。
全文摘要
本發明公開了一種合成雜環烯酮縮胺衍生物的方法。本發明方法，包括如下步驟1)將丙烯醯氯與wang樹脂反應，得到帶有α，β－不飽和酸酯連接分子的樹脂；然後，與二胺化合物反應，得到固載二胺；2)將所述固載二胺與S，S－烯酮縮醛反應，得到固載雜環烯酮縮胺；然後用醇鈉進行切割反應，得到所述雜環烯酮縮胺。本發明製備方法簡單，製備條件要求不高，經過過濾、洗滌和乾燥等簡單的分離步驟即可用於下一步反應，節省了大量時間；而且，應用不同的醇鈉進行切割，可以得到不同取代基團的雜環烯酮縮胺衍生物，從而實現了產品的多樣性。
文檔編號C07D239/00GK101041636SQ20061006544
公開日2007年9月26日 申請日期2006年3月21日 優先權日2006年3月21日
發明者黃志鏜, 彭濤, 廖江鵬, 俞初一 申請人:中國科學院化學研究所