5-取代的異二氫吲哚化合物的製作方法

2023-05-28 21:23:26

專利名稱：5-取代的異二氫吲哚化合物的製作方法
5-取代的異二氫吲哚化合物
1.發明領域本發明涉及5-取代的異吲哚化合物。本發明還公開了包含該化合物的藥物組合 物，以及用於治療、預防和控制各種病症的方法。2.
背景技術：
2. 1癌症和其它疾病的病理學癌症的主要特徵是源於特定正常組織的異常細胞的數量增加、這些異常細胞對相 鄰組織的入侵、或者惡性細胞經淋巴或血源性擴散到局部淋巴結和遠的部位(轉移)。臨 床資料和分子生物學研究顯示，癌症是以輕微癌前變化開始的多步驟過程，所述變化可以 在一定條件下發展為瘤形成。瘤形成病變可無性繁殖發展，並發展出不斷增強的入侵、生 長、轉移和異質性的能力，尤其是在其中所述瘤細胞逃脫宿主免疫監視的情況下。Roitt，I， Brostoff，J 禾口 Kale，D.，Immunology, 17. 1-17. 12 (第 3 版，Mosby, St. Louis, Mo.，1993)。存在大量不同的癌症，在醫學文獻中對這些癌症有詳細描述。實例包括肺癌、結腸 癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、腦癌和腸癌。癌症的發病率隨著整體人群的老齡化、新癌症 的發展、以及易感人群(例如感染AIDS或過度暴露於日光的人)的增加而持續攀升。然而， 治療癌症的選擇是有限的。例如，在血癌(例如多發性骨髓瘤)的情況下，幾乎沒有治療選 擇，特別是當常規化療失敗且不能選擇骨髓移植時。因此，對能夠用於治療癌症患者的新的 方法和組合物存在極大的需要。許多類型的癌症伴有新血管形成，該過程被稱為血管發生。涉及腫瘤誘導的血管 發生的一些機制已被闡明。這些機制中最直接的是由腫瘤細胞分泌具有血管發生性質的細 胞因子。這些細胞因子的實例包括酸性和鹼性成纖維細胞的生長因子(a，b-FGF)、血管生 成素、血管內皮生長因子(VEGF)和TNF-α。可選地，腫瘤細胞可以通過蛋白酶的生成以及 隨後的其中存儲某些細胞因子(例如b-FGF)的細胞外基質的裂解來釋放血管發生肽。也 可以通過募集炎症細胞(特別是巨噬細胞)及其繼發釋放的血管發生性細胞因子(例如 TNF-α、bFGF)來間接誘導血管發生。多種其它的疾病和病症也與不期望的血管發生相關，或者以其為特徵。例如，血管 發生的增加或失調涉及多種疾病和醫學病症，其包括，但不限於眼部新生血管性疾病、脈 絡膜新生血管性疾病、視網膜新生血管性疾病、潮紅(角的新生血管形成)、病毒性疾病、遺 傳性疾病、炎症疾病、過敏性疾病、和自身免疫性疾病。這樣的疾病和病症的實例包括，但不 限於糖尿病性視網膜病；早產性視網膜病；角膜移植排斥；新生血管性青光眼；晶狀體後 纖維組織增生症；關節炎；和增殖性玻璃體視網膜損傷。因此，可以控制血管發生或抑制某些細胞因子包括TNF-a生成的化合物可以用 於治療和預防各種疾病和病症。2. 2治療癌症的方法目前的癌症治療可包括外科手術、化療、激素治療和/或放療以根除患者中的瘤 細胞(參見，例如 Stockdale，1998，Medicine,第 3 卷，Rubenstein 和 Federman 編，第 12 章，第IV部分)。最近，癌症療法也可以包括生物學療法或免疫療法。所有這些方法對於患者都具有顯著的缺點。例如，外科手術可能由於患者的健康而是不適當的，或者對於患者 而言可能無法接受。另外，外科手術可能無法完全除去腫瘤組織。僅僅當腫瘤組織顯示出 對放射具有比正常組織更高的敏感性時，放射療法才有效。放射療法通常還會引發嚴重的 副作用。激素療法很少作為單一藥物給予。儘管激素療法可能有效，但它通常用於在其它 治療已經除去大部分癌細胞之後預防或延遲癌症的復發。生物學療法和免疫療法的數量有 限，並且可能產生副作用比如皮疹或腫脹、流感樣症狀(包括發熱、發冷和疲勞)、消化道問 題或過敏性反應。關於化療，存在多種可獲得的化療劑以用於治療癌症。大多數的癌症化療藥通過 抑制DNA合成，通過直接地或間接地抑制脫氧核糖核苷酸三磷酸前體的生物合成，來防止 DNA 複製和所伴隨的細胞分裂。Gilman 等，Goodman 禾Π GiIman，s :The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 10 版，(McGraw Hill, New York)。儘管可利用多種化療劑，但是化療也具有許多缺點。Stockdale，Medicine，第3 卷，Rubenstein和Federman編，第12章，第10部分，1998。幾乎所有的化療劑都有毒，而 且化療會引起顯著的、且通常危險的副作用，包括嚴重的噁心、骨髓抑制和免疫抑制。另外， 即使施用化療劑的組合，許多腫瘤細胞仍能耐受化療劑或發展出對其的耐受性。事實上，對 治療方案中使用的特定化療劑具有耐受性的那些細胞通常被證明也會耐受其它藥物，即使 那些試劑通過與具體治療所用的藥物不同的機制起作用。這種現象稱為多向耐藥性或多藥 耐藥性。因為藥物耐受性，許多癌症被證實是或變成標準化療的治療方案難以控制的。與不期望的血管發生相關或以其為特徵的其它疾病或病症也是難於治療的。然 而，一些化合物比如魚精蛋白、肝素和類固醇已被提出可用於治療某些特定的疾病。Taylor 等人，Nature 297:307(1982) ；Folkman 等人，Science 221 719(1983)；和美國專利號 5，001，116 和 4，994，443。仍然顯著地需要用於治療、預防和控制癌症及其它疾病和病症、同時降低或避免 了與常規治療相關的毒性和/或副作用的有效的方法，所述疾病或病症特別是用標準治療 比如外科手術、放射療法、化療和激素療法難於控制的疾病。3.發明概述本發明部分地涉及5-取代的異吲哚化合物，及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物 (例如水合物)、前藥或立體異構體。本發明還包括治療和控制各種疾病或病症的方法。所述方法包括對需要這樣的治 療或控制的患者施用治療有效量的本發明的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立 體異構體或前藥。本發明還包括預防各種疾病或病症的方法，其包括對需要這樣的預防的患者施用 預防有效量的本發明的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體或 前藥。本發明還提供了包含本發明的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合 物、立體異構體、包合物或前藥的藥物組合物、單一單位劑型、給藥方案和試劑盒。4.發明詳述在一實施方案中，本發明包括5-取代的異吲哚啉化合物，及其藥學上可接受的 鹽、溶劑化物、立體異構體和前藥。
在另一實施方案中，本發明包括治療、控制和預防各種疾病和病症的方法，其包括 對需要這樣的治療或預防的患者施用治療或預防有效量的本發明的化合物，或其藥學上可 接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或前藥。疾病和病症的實例為在本文中描述的。在具體的實施方案中，本發明的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體 異構體或前藥與另一種藥物(「第二活性試劑」)或療法聯合施用。第二活性試劑包括小分 子和大分子(例如蛋白質和抗體)以及幹細胞，本文提供這些小分子和大分子的實例。可 以與本發明的化合物聯合施用的方法或療法包括，但不限於外科手術、輸血、免疫療法、生 物學療法、放射療法及其它目前用於治療、預防或控制本文描述的各種病症的不基於藥物 的療法。本發明還包括可用於本文公開的方法的藥物組合物(例如單一單位劑型)。特 別的藥物組合物包含本發明的化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或前 藥，和任選的第二活性試劑。4. 1化合物在一實施方案中，本發明包括式I的化合物，及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、 立體異構體和前藥
權利要求
1.式(III)的化合物
2.權利要求1的化合物，其為
3.式(IV)的化合物
4.權利要求3的化合物，其為
5.藥物組合物，其包括權利要求1或3的化合物。
6.治療、控制或預防疾病或病症的方法，其包括對需要這樣的治療、控制或預防的患者 施用治療或預防有效量的權利要求1或3的化合物，其中所述疾病或病症是癌症、與血管生 成相關的病症、疼痛、黃斑變性或相關症候群、皮膚病、肺部病症、石棉-相關病症、寄生蟲 病、免疫缺陷病症、CNS病症、CNS損傷、動脈粥樣硬化或相關病症、睡眠功能障礙或相關病 症、血紅蛋白病或相關病症、或TNF α相關病症。
7.權利要求6的方法，其中所述癌症是多發性骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。
8.權利要求6的方法，其中所述與血管生成相關的病症是子宮內膜異位、克隆氏病、 心力衰竭、晚期心力衰竭、腎臟損傷、內毒素血症、中毒性休克症候群、骨關節炎、逆轉錄病 毒複製、消瘦、腦膜炎、纖維化、高鈣血症、中風、循環性休克、牙周炎、齒齦炎、大紅細胞性貧 血、難治性貧血、和5q_缺失症候群。
9.權利要求6的方法，其中所述疼痛是傷害性疼痛、神經性疼痛、內臟痛、偏頭痛、頭痛 或術後疼痛。
10.權利要求9的方法，其中所述神經性疼痛是複雜區域性疼痛症候群、營養不良或糖 尿病神經病變。
11.權利要求6的方法，其中所述黃斑變性或相關症候群是萎縮性黃斑變性、滲出性黃 斑變性、老年性相關黃斑病、脈絡膜新生血管形成、視網膜色素上皮脫落或視網膜色素上皮 萎縮。
12.權利要求6的方法，其中所述皮膚病是角化病。
13.權利要求6的方法，其中所述肺部病症是肺動脈高血壓、自發性肺動脈高血壓或慢 性阻塞性肺病。
14.權利要求6的方法，其中所述寄生蟲病是瘧疾、巴貝西蟲病、利什曼病、角膜炎或血 吸蟲病。
15.權利要求6的方法，其中所述免疫缺陷病症是抗體缺乏、免疫球蛋白缺乏、毛細血管擴張性共濟失調、淋巴細胞缺乏症候群、網狀細胞發育不全、低丙種球蛋白血症、X-連鎖 無丙種球蛋白血症、威-奧症候群或X-連鎖重症聯合免疫缺陷。
16.權利要求6的方法，其中所述CNS病症是肌萎縮性側索硬化症、阿爾茨海默病、帕金 森氏病、亨廷頓氏疾病、多發性硬化症或Tourette症候群。
17.權利要求6的方法，其中所述TNFα相關病症是關節炎、移植物抗宿主症候群、炎 症、慢性肺部炎症疾病、再灌注損傷、心肌梗死、感染性休克、銀屑病、充血性心力衰竭、惡病 質或哮喘。
18.權利要求6的方法，其進一步包含施用一種或多種其它活性劑。
19.權利要求6的方法，其中所述化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異 構體，是口服或腸胃外施用的。
20.單一單位劑型，其包含權利要求1或3的化合物。
21.權利要求20的單一單位劑型，其適合口服或腸胃外施用。
全文摘要
本發明涉及5-取代的異二氫吲哚化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和前藥。本發明也公開了這些化合物的使用方法和藥物組合物。
文檔編號C07D409/14GK102112463SQ200980130061
公開日2011年6月29日 申請日期2009年5月28日 優先權日2008年5月30日
發明者W·張, 喬治·W·穆勒, 亞歷山大·L·盧切爾曼, 埃哈卜·M.·哈利勒, 漢華·曼, 羅傑·S·C·陳 申請人:細胞基因公司