同型半胱氨酸合成酶抑制劑的製作方法

2023-05-28 17:28:36

專利名稱：同型半胱氨酸合成酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及新型的醯胺衍生物。更詳細地說，涉及以醯胺衍生物或其藥理學上允 許的鹽或它們的溶劑化物作為有效成分的同型半胱氨酸合成酶抑制劑。
背景技術：
同型半胱氨酸為含硫胺基酸，為必需胺基酸甲硫氨酸代謝的重要中間體。同型半 胱氨酸在細胞中維持在極低的濃度，多餘的同型半胱氨酸被釋放到細胞外，即釋放到血中。 30年前McCully博士已報告，該同型半胱氨酸為造成動脈硬化、心肌梗塞等血管性病態的 原因(非專利文獻1)。之後，根據臨床試驗，證明末梢血管、腦血管具有動脈硬化的患者的 同型半胱氨酸值高。(非專利文獻幻。進一步地，之後的大部分臨床試驗中，已報告觀察到 同型半胱氨酸值的上升與腦梗塞之間相關(非專利文獻3 8)。在大規模試驗中，已報告 血中同型半胱氨酸值上升25% (絕對值為3μΜ)時，冠狀動脈疾病的危險度上升10%、腦 梗塞的危險度上升20% (非專利文獻9)，說明目前為止血中同型半胱氨酸值為獨立的危險 因子。目前，作為同型半胱氨酸降低療法，僅嘗試了代謝酶的輔酶，即維生素Β6、維生素 Β12、葉酸的攝取。通過攝取這些維生素，血中同型半胱氨酸值有所降低(非專利文獻10)。 另外還報告維生素療法使血管內皮機能改善、頸動脈斑塊消退(非專利文獻11 13)。然而，在關於維生素療法對腦梗塞、心肌梗塞復發的影響的大規模研究中(The Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP))，未觀察到復發預防效果。其原因 推測為維生素療法中未觀察到充分的同型半胱氨酸降低(非專利文獻14)。該報告闡明，如 果基線的同型半胱氨酸值低至3μΜ，腦梗塞復發的風險可降低10%，心肌梗塞的風險可降 低沈％。如果同型半胱氨酸值確實通過維生素療法而降低的話，則可期待顯著地抑制這些 疾病的發病。生物體內合成同型半胱氨酸的酶為S-腺苷基-L-同型半胱氨酸水解酶 (S-Adenosyl-L-Homocysteine Hydrolase,以下有時稱為 「SAHH」)。該酶負責將 S-腺苷 基-L-同型半胱氨酸(S-Adenosyl-L-Homocysteine，以下有時稱為「SAH」)水解為腺苷 (Adenosine,以下有時稱為「Ado」)與同型半胱氨酸(Homocysteine，以下有時稱為「Hey」) 的反應，以及相反地由腺苷與同型半胱氨酸合成SAH的可逆反應。另一方面，作為顯示SAHH抑制作用的化合物，報告了腺嘌呤衍生物(專利文獻1)、 硝普鹽(nitroprusside)化合物(專利文獻幻。然而，這些具有與本發明全然不同的結構。另外，專利文獻3 7中報告了醯胺化合物，但這些報告中未公開本發明，而且也 沒有報告具有SAHH抑制作用(專利文獻3 7)。現有技術文獻專利文獻專利文獻1 國際公開第2005/009334號小冊子專利文獻2 日本特開2003-95959號公報
專利文獻3 日本特開平9-319025號公報專利文獻4 日本特開2000-131839號公報專利文獻5 日本特開昭49-76939號公報專利文獻6 國際公開第2008/012524號小冊子專利文獻7 國際公開第2006/020004號小冊子非專利文獻非專利文獻1 :Am J Pathol 1969 ；56 :111-128非專利文獻2 :N Eng J Med 1985 ；313 :709-715非專利文獻3 =Stroke. 1984 ；15 :1012-1016非專利文獻4 :Eur J Cli Invest. 1992 ；22 :214-221非專利文獻5 =Stroke. 1990 ；21 :572-576非專利文獻6 =Lancet. 1995 ；346 :1395-1398非專利文獻7 =Stroke. 1994 ；25 :1924-1930非專利文獻8 =Stroke. 1998 ；29 :2478-2483非專利文獻9 J AMA 2002 ；288 :2015-22非專利文獻10 J Nutr 1996 ； 126(suppl) 1276S-1280S非專利文獻11 Circulation 1999 ；99 :1156-1160非專利文獻12 :Eur J Clin Invest 1995 ；25 :176-181非專利文獻13 =Lancet 1998 ；351 ；263非專利文獻 14 J AMA 2004 ；291 :565-57
發明內容
發明要解決的課題本發明的課題在於提供對與同型半胱氨酸合成酶相關的疾病的預防或治療有用 的同型半胱氨酸合成酶抑制劑。解決問題的方案本發明人為了解決上述課題而進行了深入研究，結果發現特定的醯胺衍生物可達 到所期望的目的，從而完成了本發明。發明效果本發明的醯胺衍生物顯示同型半胱氨酸合成酶抑制作用，可作為有效預防或治療 與該酶相關的疾病的藥物。
具體實施例方式本發明涉及下述醯胺衍生物或其藥理學上允許的鹽、或它們的溶劑化物，以及它 們的用途。(1)下述通式(I)所示的醯胺衍生物或其藥理學上允許的鹽、或它們的溶劑化物，[化1]
權利要求
1.醯胺衍生物或其藥理學上允許的鹽、或它們的溶劑化物，其中，該醯胺衍生物用下述 通式(I)表示 [化1]
2.如權利要求1的醯胺衍生物或其藥理學上允許的鹽、或它們的溶劑化物，其中，該醯 胺衍生物由下述通式(IX)表示 [化6]
3.如權利要求1或2的醯胺衍生物或其藥理學上允許的鹽、或它們的溶劑化物，其中， R1為C「C3焼基。
4.如權利要求1 3中任一項的醯胺衍生物或其藥理學上允許的鹽、或它們的溶劑化 物，其中，A為選自下述通式(V) (VIII)中的任一基團 [化7]
5.如權利要求1 4中任一項的醯胺衍生物或其藥理學上允許的鹽、或它們的溶劑化 物，其中，A用下述通式(V)表示 [化9]
6.如權利要求1 5中任一項的醯胺衍生物或其藥理學上允許的鹽、或它們的溶劑化 物，其中，L表示下述通式所示的連結基團 [化 11]
7.如權利要求1 6中任一項的醯胺衍生物或其藥理學上允許的鹽、或它們的溶劑化 物，其中， Rltl 為 滷素原子、氰基、-CO-R14(式中，R14與上述意義相同)、 可以被取代的芳基、 可以被取代的雜芳基、或 可以被取代的雜環基。
8.如權利要求1 7中任一項的醯胺衍生物或其藥理學上允許的鹽、或它們的溶劑化 物，其中，R10為具有取代基的雜芳基、或具有取代基的雜環基。
9.如權利要求1 8中任一項的醯胺衍生物或其藥理學上允許的鹽、或它們的溶劑化 物，其中，Rltl的雜芳基選自呋喃基、噻吩基、卩比唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、喝唑基、噻唑 基、異」惡唑基、1，2，4-噴二唑基、1，3，4-嘴二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧 啶基。
10.如權利要求1 9中任一項的醯胺衍生物或其藥理學上允許的鹽、或它們的溶劑 化物，其中，Rltl為具有取代基的雜芳基，該取代基選自下述的基團滷素原子、氰基、C1-C4烷 基、C1-C4 烷氧基、-CH2OH 基、-CF3 基、-CHF2 基、-CH2F 基、-OCF3 基、-OCHF2 基、-OCH2F 基、-CONH2 基、-CONHCH3 基和-CON (CH3) 2 基。
11.如權利要求1 10中任一項的醯胺衍生物或其藥理學上允許的鹽、或它們的溶劑 化物，其中，R12為可以被取代的C1-C6烷基、 可以被取代的C2-C6烯基、 可以被取代的C2-C6炔基、 可以被取代的C3-C8環烷基、 可以被取代的芳基、或 可以被取代的雜芳基。
12.醯胺衍生物或其藥理學上允許的鹽、或它們的溶劑化物，其中，該醯胺衍生物為選 自下述化合物的任一者N2-(5-乙醯基-2-甲基苯基)-Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨 基]-2-氧代乙基PN1-D-(異丙基氨基)乙基]甘氨醯胺、N2-(5-乙醯基-2-甲基苯基)-Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨 基]-2-氧代乙基PN1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲 基-4-(5-甲基-1，2，4-噴二唑-3-基)苯基]-N1-Dy異丙基氨基)乙基]甘氨醯胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲 基-4-(5-甲基-1，2，4-嘌二唑-3-基)苯基]-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、N2- {2- [ (5-氟-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- [2-甲 基-4-(5-甲基-1，2，4-嘌二唑-3-基)苯基]-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、N2- (5-氰基-2-甲基苯基)-N2- {2- [1，3- 二氫-2H-異吲哚_2_基(甲基)氨基]-2-氧 代乙基}-N1-[2-(異丙基氨基)乙基]甘氨醯胺、N2- (5-氰基-2-甲基苯基)-N2- {2- [1，3- 二氫-2H-異吲哚_2_基(甲基)氨基]-2-氧代乙基PN1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲 基-5-(5-甲基-1，2，4-喝二唑-3-基)苯基]-N1-Dy異丙基氨基)乙基]甘氨醯胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲 基-5-(5-甲基-1，2，4-嘌二唑-3-基)苯基]-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、N2- {2- [ (4-氟-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- [2-甲 基-5-(5-甲基-1，2，4-嘌二唑-3-基)苯基]-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、N2- {2- [ (5-氟-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- [2-甲 基-5-(5-甲基-1，2，4-嘌二唑-3-基)苯基]-Ν1-^、乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、N2- {2- [ (5-氟-1，3- 二氫-2Η-異吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- [2-甲 基-5-(5-甲基-1，2，4-喝二唑-3-基)苯基]-N1-Dy異丙基氨基)乙基]甘氨醯胺、N2-{2-[(5-甲氧基-1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基)(甲基)氨基]_2_氧代乙 基}-Ν2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-#惡二唑-3-基)苯基]-Ν1-^]乙基氨基)乙基] 甘氨醯胺、N2- {2- [2，3- 二氫-IH-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- [2-甲基-5- (5-甲 基-1，2，4-〃惡二唑-3-基)苯基]-N1-Dy乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-Ν2-[2-甲 基-5-(3-甲基-1，2，4-噴二唑-5-基)苯基]-N1-Dy異丙基氨基)乙基]甘氨醯胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-Ν2-[2-甲 基-5-(3-甲基-1，2，4-喁二唑-5-基)苯基]-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、N2- {2- [ (5-氟-1，3- 二氫-2Η-異吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- [2-甲 基-5-(3-甲基-1，2，4-嘌二唑-5-基)苯基]-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-Ν2-[2-甲 基-5- (4-甲基-5-氧代-4，5- 二氫-1，3，4- 」惡二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(異丙基氨基) 乙基]甘氨醯胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-Ν2-[2-甲 基-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-嘴二唑-2-基)苯基]-Ν1-^、乙基氨基) 乙基]甘氨醯胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-Ν2-[5-(4-乙 基-5-氧代_4，5- 二氫-1，3，4- Ρ惡二唑-2-基)-2-甲基苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基] 甘氨醯胺、N2- {2- [1，3- 二氫-2Η-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- (2-甲基-5-嘧 啶-2-基苯基PN1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、N2- {2- [1，3- 二氫-2Η-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- (1-乙基-7-甲 基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)-N1-[2-(異丙基氨基)乙基]甘氨醯胺、N2- {2- [1，3- 二氫-2Η-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- (1-乙基-7-甲 基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、Ν2-{2-[1，3 -二氫-2Η-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，2-苯並異P惡唑-5-基)-N1-[2-(異丙基氨基)乙基]甘氨醯胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲 基-1，2-苯並異」惡唑-5-基)-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲 基-1，2-苯並異噴唑-6-基)-N1-D-(異丙基氨基)乙基]甘氨醯胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲 基-1，2-苯並異噴唑-6-基)-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲 基-1，3-苯並」惡唑-2 (3H)-酮-5-基)-N1-[2-(異丙基氨基)乙基]甘氨醯胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲 基-1，3-苯並噴唑-2 (3H)-酮-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲 基-1，3-苯並*惡唑-2 (3H)-酮-6-基)-N1-[2-(異丙基氨基)乙基]甘氨醯胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲 基-1，3-苯並〃惡唑-2 (3H)-酮-6-基)-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、N2- {2- [ (4-氟-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- [2-甲 基-4-(5-甲基-1，2，4-嘌二唑-3-基)苯基]-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、N2-(4-乙醯基-2-甲基苯基)-Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨 基]-2-氧代乙基PN1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、N2-(4-乙醯基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)(甲基) 氨基]-2-氧代乙基PN1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、N2- {2-[1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- (6-甲基_3_氧 代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、N2- {2- [ (5-氟-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- (6-甲 基-3-氧代_2，3- 二氫-IH-茚-5-基)乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、N2- {2- [ (4-氟-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- (6-甲 基-3-氧代_2，3- 二氫-IH-茚-5-基)乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、Ν2-{2-[1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲 基-4-(3-甲基-1，2，4-喵二唑-5-基)苯基]-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨醯胺、及N2- {2- [ (5-氟-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基} -N2- [2-甲 基-4-(3-甲基-1，2，4-嘌二唑-5-基)苯基]-N1-D-(乙基氨基)乙基]甘氨醯胺。
13.同型半胱氨酸合成酶抑制劑，其以權利要求1 12中任一項的醯胺衍生物或其藥 理學上允許的鹽、或它們的溶劑化物作為有效成分。
14.用於治療或預防高同型半胱氨酸血症的藥物，其以權利要求1 12中任一項的醯 胺衍生物或其藥理學上允許的鹽、或它們的溶劑化物作為有效成分。
15.權利要求1 12中任一項的醯胺衍生物或其藥理學上允許的鹽、或它們的溶劑化 物在製備同型半胱氨酸合成酶抑制劑中的用途。
16.預防或治療與同型半胱氨酸合成酶相關的疾病的方法，包括給予有效量的權利要求1 12中任一項的醯胺衍生物或其藥理學上允許的鹽、或它們的溶劑化物。
全文摘要
本發明的課題在於提供一種對與同型半胱氨酸合成酶相關的疾病的預防或治療有用的同型半胱氨酸合成酶抑制劑。本發明涉及使用下述通式(I)[式中各符號與說明書中的定義相同]所示的化合物、或其藥理學上允許的鹽、或它們的溶劑化物作為同型半胱氨酸合成酶抑制劑。
文檔編號C07D401/12GK102056894SQ20098012204
公開日2011年5月11日 申請日期2009年4月10日 優先權日2008年4月10日
發明者中尾朗, 關真紀, 巖崎博司, 田中實, 說田智文, 辰己亮, 鈴木裕子 申請人:田邊三菱製藥株式會社