一種用以改善神經退化性疾病的複方組成物的製作方法

2023-05-29 07:46:41

專利名稱：一種用以改善神經退化性疾病的複方組成物的製作方法
技術領域：
本發明是有關一種用以改善神經退化性疾病的複方組成物，特別是指一種由龍眼花萃取物、綠蜂膠及國蘭多酚所組成的複方組成物。
背景技術：
根據世界衛生組織的流行病學調查指出，憂鬱症、癌症以及愛滋病為21世紀的三大疾病；甚至預測公元2020年時，精神疾病將成為殘疾的第二大原因⑴。神經退化性疾病為老年人常見的疾病，如失智症，其導致學習記憶能力減退、認知功能下降，亦為憂鬱情境產生的主要原因，因此失智症與憂鬱症經常兩者同時發生。患有神經退化性疾病，如失智症中的阿茲海默症(Alzheimer』 s disease)，的患者會出現漸進式的記憶損害與其它如語言障礙、執行日常生活作息功能降低等症狀，進而影響到工作表現、人際關係與社會功能。在疾病過程中甚至會產生妄想、幻覺，其可對患者本身或他人產生危險，且隨著疾病的進展對他人的依賴程度大幅增加，對患者本身及其家屬的生活亦有極大的影響⑵。神經退化性疾病的致病原因為腦部產生發炎反應、神經傳導物質減少、神經細胞死亡等神經老化現象。習知，脂肪酸、腦源性神經滋養因子及單胺氧化酶與腦部發炎、神經傳導物質及神經細胞的修復有密切的關聯。研究指出罹患阿茲海默症的患者腦部有明確地發炎反應現象，且發作早期腦部神經膠細胞有活化的現象，其代表患者腦部有異常發炎的反應，以致於病症晚期時會有腦部萎縮情形發生(S。脂肪酸如n-3不飽和脂肪酸可以代謝抗發炎物質前列腺素3 (prostaglandin 3)的前驅物，而n_6不飽和脂肪酸則為促發炎物質前列腺素 2 (prostaglandin幻及白三烯B4 (leukotrieneB4)的前驅物。因此，若提升n_3不飽和脂肪酸及降低n-6不飽和脂肪酸，則能改善腦部發炎的現象。亦有研究指出憂鬱情境與發炎也具有一定相關性(19)，故，藉由改善發炎現象亦能改善其相關的憂鬱情境。另，阿茲海默症患者腦部神經傳導物質，如乙醯膽鹼(acetylcholine)，會明顯減少，使記憶力及注意力降低。腦源性神經滋養因子(Brain Derived Neurotrophic Factor ； BDNF)主要是存在海馬回中的神經生長蛋白，其掌管細胞修復或學習記憶，並同時會帶動幾種荷爾蒙的分泌，如第一類型胰島素生長因子(IGF-I)、血管內皮生長因子(VEGF)和纖維母細胞生長因子(FGF2)，啟動學習的機制並使幹細胞分裂@)。腦源性神經滋養因子可幫助大腦增加IGF-I，並啟動神經元製造與記憶相關的血清素和絲胺酸，這兩種神經傳導物質會刺激更多的腦源性神經滋養因子受體產生，增加神經元之間的連接(27)。隨著年紀的增長， 腦源性神經滋養因子會自然下降，因此，藉由提升腦源性神經滋養因子能改善神經傳導物質減少的現象、促神經細胞生長，進而改善神經退化性疾病。神經細胞亦會隨著老化而死亡，氧化壓力亦會導致神經細胞的受損及促進細胞死亡。單胺氧化酶(Monoamine Oxidase)分別有兩種單胺氧化酶A(MAO-A)及單胺氧化酶B(MAO-B)。單胺氧化酶A的活性在患有神經退化性疾症而引起的憂鬱症的患者中較高，通常患者會使用單胺氧化酶A抑制劑(MAOIs)以降低單胺氧化酶A的活性，其可使神經系統突觸間的單胺，如正腎上腺素(nor印in印hrine)、血清素(serotonin)及多巴胺 (dopamine)的代謝率降低，進而增強單胺的作用，達到減低憂鬱症患者的憂鬱情境β1)，而單胺氧化酶B的活性則會隨著年齡而增加，當活性過高時會促進神經細胞及腎臟細胞的凋亡(22)。因此，藉由降低單胺氧化酶A及單胺氧化酶B的活性能改善因神經退化性疾病所產生的憂鬱情境及神經細胞死亡的現象，進而改善神經退化性疾病。神經退化性疾病最有希望的治療方法的一為神經幹細胞的移植，以補救受損的神經細胞，惟，幹細胞數量稀少，其來源及臨床的應用備受爭議，且侵入性的治療風險較高，因此，一一種低風險且非侵入性的治療方法是有迫切的需要。目前，市面上治療神經退化性疾病的藥物大多為化學合成物，與天然植物中所萃取出的天然化合物相比，副作用較多，天然萃取物所組成的複方，因成分天然，副作用少，故較能被患者接受。惟，迄今未見使用天然萃取物組成複方，並用於改善神經退化性疾病，因此若能將天然萃取物製成一複方組合物，不僅對改善神經退化性疾病有很大的幫助，亦能讓患者在治療過程中有多一種選擇。

發明內容
本發明的主要目的，旨在提供一種用以改善神經退化性疾病的複方組成物，尤指一種能改善腦部發炎反應、神經傳導物質減少及神經細胞死亡的現象，進而改善神經退化性疾病的複方組成物。本發明的另一目的為改善腦部發炎反應、神經傳導物質減少及神經細胞死亡現象。本發明的另一目的為提供一種用以改善神經退化性疾病以及改善憂鬱症的複方組成物。為達上述目的，本發明揭露一種複方組成物，其是由下列成分所組成80%重量百分比的龍眼花萃取物；10%重量百分比的綠蜂膠；以及10%重量百分比的國蘭多酚。本發明複方組成物具有提升腦中η-3不飽和脂肪酸濃度，降低腦中η-6不飽和脂肪酸濃度，腦中腦源性神經滋養因子濃度，降低細胞中單胺氧化酶活性，提升細胞腦源性神經滋養因子濃度的功效，進而改善腦部發炎反應、神經傳導物質減少及神經細胞死亡的現象。因此，本發明的複方組成物可作為改善神經退化性疾病，如失智症的阿茲海默症或帕金森氏症，及伴隨神經退化性疾病的憂鬱症的用途。本發明也可另外添加本領域中具有通常知識者所熟知的添加劑，如一或多種以上藥理學上可接受的佐劑或賦型劑等，作為具有改善神經退化性疾病作用的保健食品。本發明的優點在於提供一種用以改善神經退化性疾病的複方組成物，尤指一種能改善腦部發炎反應、神經傳導物質減少及神經細胞死亡的現象，進而改善神經退化性疾病以及改善憂鬱症的複方組成物的複方組成物。


圖1是本發明複方組合物對於腦前額葉中腦源性神經滋養因子(Brain Derived Neurotrophic Factor)濃度的影響的結果分析圖；(所有數值為平均值士標準偏差；具有「*」的數值，為經鄧肯多重差距檢定
4(Duncan，s multiple range test)後，與其它數值有明顯差異的數值，ρ < 0. 05)圖2是本發明複方組合物對於細胞生長情形影響的照相圖；圖3是本發明複方組合物對於細胞單胺氧化酶A活性影響的結果分析圖；(所有數值為平均值士標準偏差；「#」代表明顯低於控制組，P< 0. 05 ；「*」代表明顯高於控制組，ρ < 0. 05)圖4是本發明複方組合物對於細胞單胺氧化酶B活性影響的結果分析圖；以及(所有數值為平均值士標準偏差；「#」代表明顯低於控制組，P< 0. 05 ；「*」代表明顯高於控制組，ρ < 0. 05)圖5是本發明複方組合物對於細胞腦神經滋養因子影響的結果分析圖。(所有數值為平均值士標準偏差；「*」代表明顯高於控制組，ρ< 0. 05)
具體實施例方式為便於更進一步對本發明的構造、使用及其特徵有更深一層明確、詳實的認識與了解，爰舉出較佳實施例，配合圖式詳細說明如下本發明為一種用以改善神經退化性疾病的複方組成物，特別是以龍眼花萃取物、 綠蜂膠及國蘭多酚共同組成的複方組合物，其中，上述龍眼花萃取物的重量百分比佔複方組合物總重量的80%，上述綠蜂膠的重量百分比佔複方組合物總重量的10% ；而上述國蘭多酚的重量百分比佔複方組合物總重量的10%。如此即可形成一改善神經退化性疾病及伴隨神經退化性疾病的憂鬱症的複方組合物。此外，本發明複方組合物可進一步加入一種以上藥理學上可接受的添加劑，讓複方組合物形成一作為具有改善神經退化性疾病作用的保健食品。動物實驗本發明實驗動物是由靜宜大學王銘富教授實驗室所提供的senescence accelerated-prone 8 (SAMP8)老化促進小鼠，經近親繁殖後選擇年齡及體重相仿的5月齡雄性小鼠共計42隻，實驗期間每3隻小鼠飼養於同一個飼養籠內，所飼養的環境為溫度 22士2°C、相對溼度65士5%，並給予12小時光暗循環的動物房。經適應期一周後開始進行飲食介入(每隻小鼠每日分別給予自由飲食及飲水)， 並以隨機的方式分為7組，每組各6隻，且小鼠的月齡及平均體重相似；分別為基礎組 [Base](飲食中油脂為大豆油)、控制組[C](飲食中油脂為大豆油)、正控制組[IM](於進行強迫遊水試驗前給予伊米胺(imipramine))、n-3多元不飽和脂肪酸EPA組[EPA](飲食中油脂含EPA >60% )、！1-3多元不飽和脂肪酸DHA組[DHA](飲食中油脂含DHA > 60% )、 複方組合物組[L](飲食中含龍眼花萃取物、綠蜂膠、國蘭多酚)、磷脂質絲胺酸組[PS](飲食中含磷脂質絲胺酸)。飲食介入後紀錄各組每日飲食攝取狀況，並於每周記錄小鼠的體重變化以了解其生長狀況。飲食介入六周後，除基礎組外，每組犧牲前先進行動物行為分析(強迫遊水試驗； Force Swim Test)，進行強迫遊水試驗後的行為模式分析後，將小鼠進行犧牲，犧牲時經由心臟灌流固定液進行固定，從小鼠的心臟採取血液樣本，並以含有抗凝血劑EDTA(ethylene diamine tetraacetic acid)的紫頭採血管收集血液。將收集到的血液以離心機進行離心 (離心機轉速設定為3，OOOrpm，溫度4°C，時間為10分鐘)，將以離心好的血液分為血漿及紅血球，分別以微量離心管收集後儲存於-80°C冰箱中。採集完血液後，利用磷酸緩衝液(PBS)由心臟灌流(transcardiac perfusion)以清除小鼠臟器內的血液及其它幹擾物質，將所有臟器固定後，取下腦部、心臟、肝臟及腎臟， 臟器以鋁箔紙將其稍作包裹後，隨即放入-80°C冰箱中以待之後實驗分析。統計分析數值以平均值及標準偏差(Mean 士 SD或SEM)來表示，使用SAS 9. 1版統計軟體來做數據分析，利用One-way ANOVA進行比較，利用鄧肯多重差距檢定(Duncan』 s multiple range test)來進行事後檢定，當ρ < 0. 05時具有統計上差異。由ICN所訂定ΑΙΝ-93Μ飲食及複方組成物飲食的組成
成分AIN-93M 飲食EPA飲食DHA飲食複方組成物飲食磷脂質絲胺酸飲食數量(％)數量(％)數量(％)數量(％)數量(％)乾酪素14.0014.0014.0014.0014.00糊精化玉米澱粉15.5015.5015.5015.5015.50蔗糖10.0010.0010.0010.0010.00玉米澱粉46.5746.5746.5746.5746.57α,非營養性主體 (a, Non-Nutritive Bulk)5.005.005.005.005.00大豆油4.00--4.004.00富含EPA的魚油-4.00---富含DIlA的魚油--4.00--AIN-93M礦物質混合物3.503.503.503.503.50L·胱氨酸0.180.180.180.180.18AIN-93-VX維他命混合物1.001.001.001.001.00膽鹼0.250.250.250.250.25第二丁基氫醌0.00140.00140.00140.00140.0014複方組成物---0.5-磷脂質絲胺酸---0.5實施例一複方組合物對於小鼠行為模式的影響對小鼠進行強迫遊水試驗，全程以攝影機記錄，試驗後利用軟體(Clever Sys, Inc. ForcedswimScan 2. 0)分析，而實驗動物的行為將分為a.劇烈遊水(escape)四肢不斷拍打水面的動作，且有強烈想逃脫的動作。b.攀爬(climb)前肢不斷攀爬容器邊緣的動作。c.潛水(dive)全身(包含尾巴)都潛入水面以下的動作。d.靜止期(immobility)漂浮在水面上，沒有任何其它的動作。e.小動作划水期(swim)緩慢且小動作划水以維持身體平衡及頭部保持在水面上的動作。f.焦慮情境於行為模式分析後，計算水中糞便數。表一、強迫遊水試驗行為議少) 控制組正控制組 EPA組 DHA組複方組合物組磷脂質絲胺酸組
劇烈遊水13.21±13.68a51.84±25.31a92.53土 70.81b42.12±34.51a37.55；±5.5a51.85±26.95a攀爬26.08±18.80a69.13±34.52b66.72±32.68b52.91±37.34"''71.83±31.81"78.73±21.53b潛水1.82±1.74a1.19+ 1.5010.00+ 0.0034.50±8.56a3.94±5.68a3.57±3.04a靜止期226.2±45.2a127.1±60.5b41.7±44.5°158.1±58.5b112.3±29.4b119.2 ±42.2b小動作划水期32.30±27.12a50.78±18.16ab99.00±46. 38。42.42±27.21at'74.32±36.58be46.63±31.Mab1所有數值為平均值士標準偏差2同一欄內，有同一字母的數值，為經鄧肯多重差距檢定(Duncan』 s multiple range test)後與其它數值無明顯差異的數值，P < 0. 05實驗結果如表一所示，透過強迫遊水試驗發現，給予複方組合物組與控制組比較， 可以增加小鼠在強迫遊水試驗中的攀爬時間，同時也可以減少動物在水中靜止不動的時間。由此實驗可得知，複方組合物可改善小鼠因強大壓力所導致的憂鬱情境。實施例二 複方組合物對於磷脂質脂肪酸比例的影響將從血液離心後所取得的血漿、紅血球及小鼠腦前額葉，進行以下粗脂肪酸萃取。a.紅血球利用親和層析管柱萃取脂肪酸後，再使用氣相層析儀(GC)分析。b.血漿經萃取脂肪酸後，再使用氣相層析儀(GC)分析。c.腦組織將腦前額葉均質並經脂肪酸萃取後，使用氣相層析儀(GC)分析。最後皆利用分析軟體辨認各種脂肪酸的含量並分析各脂肪酸所佔的百分比。表二、紅血球脂肪酸的比例
基礎組控制組正控制組 EPA組 DHA組複方組合物組磷脂質絲胺酸組 (%) 一
權利要求
1.一種用以改善神經退化性疾病的複方組成物，其特徵在於複方組合物是由下列成分所組成80%重量百分比的龍眼花萃取物；10%重量百分比的綠蜂膠；以及10%重量百分比的國蘭多酚。
2.根據權利要求1所述一種用以改善神經退化性疾病的複方組成物，其特徵在於神經退化性疾病的改善是指提升腦中n-3不飽和脂肪酸濃度。
3.根據權利要求1所述一種用以改善神經退化性疾病的複方組成物，其特徵在於神經退化性疾病的改善是指降低腦中n-6不飽和脂肪酸濃度。
4.根據權利要求1所述一種用以改善神經退化性疾病的複方組成物，其特徵在於神經退化性疾病的改善是指提升腦中腦源性神經滋養因子濃度。
5.根據權利要求1所述一種用以改善神經退化性疾病的複方組成物，其特徵在於神經退化性疾病的改善是指降低細胞單胺氧化酶活性。
6.根據權利要求1所述一種用以改善神經退化性疾病的複方組成物，其特徵在於神經退化性疾病的改善是指提升細胞腦源性神經滋養因子濃度。
7.根據權利要求1所述一種用以改善神經退化性疾病的複方組成物，其特徵在於神經退化性疾病是指失智症。
8.根據權利要求1所述一種用以改善神經退化性疾病的複方組成物，其特徵在於上述失智症是指阿茲海默症及/或帕金森氏症。
9.根據權利要求1所述一種用以改善神經退化性疾病的複方組成物，其包含作為保健食品用的添加劑。
10.根據權利要求9所述一種用以改善神經退化性疾病的複方組成物，其特徵在於上述添加劑，其為佐劑及/或賦型劑。
全文摘要
本發明是有關一種用以改善神經退化性疾病的複方組成物，特別是為一種由龍眼花萃取物、綠蜂膠及國蘭多酚所組成的複方組成物，作為改善神經退化性疾病的用途。該複方組成物可提升腦中n-3不飽和脂肪酸濃度、降低腦中n-6不飽和脂肪酸濃度、提升腦中腦源性神經滋養因子濃度、降低細胞中單胺氧化酶活性、提升細胞中腦源性神經滋養因子濃度等功效，藉以延緩神經細胞老化現象，進而達到改善神經退化性疾病的功效。
文檔編號A61K36/898GK102370885SQ20101025512
公開日2012年3月14日 申請日期2010年8月17日 優先權日2010年8月17日
發明者吳岱錡 申請人:康達生命科學有限公司