一種溫敏凝膠組合物及其應用的製作方法

2023-05-29 02:45:11 4

一種溫敏凝膠組合物及其應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種溫敏凝膠組合物，其包括泊洛沙姆嵌段共聚物和吲哚菁綠；由其製成的溫敏凝膠水溶液可以製成具有良好生物相容性、無毒副作用，能夠暫時阻斷目標肝段門靜脈血流，並實現肝段和血管精準定位的血管內標記性標記性阻斷製劑。將該製劑用於用於外科手術臨床，可以在阻斷的同時，使待切除部位易於術中辨認，實現手術的精準定位，同時可以大大減少出血量，由此可以幫助醫生完成更為簡單、更為安全的切除手術，提高了手術安全性。將本發明組合物裝載於一種用於配製上述溫敏凝膠水溶液的試劑盒內，可以方便存儲、運輸，同時方便配製標記性阻斷製劑用於外科手術，該試劑盒操作簡便，成本低廉，使用安全方便。
【專利說明】一種溫敏凝膠組合物及其應用
【技術領域】
[0001]本發明屬於溫敏性凝膠製備及其醫藥應用【技術領域】，具體涉及一種溫敏性凝膠組合物及其在外科手術中的應用。
【背景技術】
[0002]目前外科手術進入「精準」時代，理想的肝癌切除術不僅應完整的切除病灶，還應該切除病灶所在的這一肝段。然而人體的肝臟外觀上是一塊整體的實質臟器，根據其內部血管分布及血流供應可以人為地將其分為8個段，實現精準肝段/亞肝段切除的關鍵在於術中對目標肝段或亞肝段的邊界進行標定，實現精準肝段/亞肝段切除的關鍵在於術中對目標肝段或亞肝段的邊界進行標定，為了在手術過程中準確的劃分某一肝段的邊界，目前臨床常用的方法有以下三種:(I)通過結合肝臟表面解剖標誌和術中超聲追蹤肝靜脈和門靜脈分支在肝表面的投影來決定目標肝段的邊界。該方法操作簡單，但是要求對肝內解剖有足夠的認識，並熟練掌握術中超聲。往往採用這種方法切除的標本都是規則的形狀，不是真正意義上的段或亞段切除，僅達到相對精準的程度；(2)通過解剖第一肝門，並向肝實質內解剖游離目標肝段的Glisson蒂後將其阻斷，實現完全阻斷目標肝段血供後，沿缺血邊界實現肝段切除。然而實現第一肝門解剖並向肝實質內游離段的Glisson蒂較為困難，技術要求高，風險較大，限制了該技術的普及；(3)超聲引導門靜脈穿刺注射染色劑:它是由Makuuchi教授首先提出的，目前應用最為廣泛。術中超聲引導下穿刺門靜脈分支後注入美蘭，隨即目標肝段表面發生藍染，沿著藍染邊界即可完成肝段/亞肝段切除。該方法美中不足在於雖實現了精準標定肝段邊界的目標，但是離斷肝實質時大多仍需要採用Pringle法阻斷第一肝門，不可避免對肝臟造成缺血再灌注損傷。上述方法無一不存在操作複雜、風險較大或是價格昂貴等缺點，因此很多外科醫生目前實行肝切除術時仍然是不精準的「局部挖除」。
·[0003]因此，目前存在的問題是需要研究開發一種具有良好生物相容性、無毒副作用，能夠暫時阻斷目標肝段門靜脈血流，並實現肝段和血管精準定位的血管內標記性外科手術製劑。

【發明內容】

[0004]本發明所要解決的技術問題是針對上述現有技術的不足，提供了一種由泊洛沙姆嵌段共聚物和吲哚菁綠組成的溫敏凝膠組合物，由該溫敏凝膠組合物製得的溫敏凝膠組合物溶液具有溫度敏感性、可逆、無毒和標記的特徵，用於外科手術可以起到很好的阻斷和標記作用，可以幫助外科醫生完成更為簡單、更為安全精準的肝段切除手術。
[0005]本發明還提供了一種上述溫敏凝膠水溶液在製備用於外科手術的標記性阻斷製劑中的應用。
[0006]為方便使用，本發明還進一步提供了含有溫敏凝膠組合物的試劑盒。
[0007]為此，本發明第一方面提供了一種溫敏凝膠組合物，包括泊洛沙姆嵌段共聚物和吲哚菁綠，其中，泊洛沙姆嵌段共聚物與吲哚菁綠的質量比為640:1~800:1。優選泊洛沙姆嵌段共聚物與吲哚菁綠的質量比為720: I。
[0008]根據本發明，所述泊洛沙姆嵌段共聚物為聚氧乙烯-聚丙乙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，其中聚氧乙烯與聚丙乙烯的摩爾比為7: 3。例如，所述泊洛沙姆嵌段共聚物為Poloxamer407 (泊洛沙姆407)，其平均分子量為12000道爾頓。
[0009]本發明第二方面提供了一種含有上述的溫敏凝膠組合物的溫敏凝膠水溶液，其中，泊洛沙姆嵌段共聚物的含量為16%~20% (重量/體積)。優選泊洛沙姆嵌段共聚物的含量為18% (重量/體積)。
[0010]本發明中，所述水為無菌蒸餾水。
[0011]泊洛沙姆嵌段共聚物具有可逆的溫敏特性，其可以單體的形式溶解，在超過CMC(臨界膠束濃度)和CMT (臨界膠束溫度)時，其疏水鏈聚氧丙烯段失水聚合成為膠束，這些球形膠束內核是聚氧丙烯，外部是水合膨脹的聚氧乙烯鏈，繼續升溫，膠束有序排列形成固態凝膠。而低於CMC (臨界膠束濃度)和CMT (臨界膠束溫度)時泊洛沙姆嵌段共聚物又重新自溶形成溶液。
[0012]例如，泊洛沙姆407 (Poloxamer407)也具有可逆的溫敏特性。與其他幾種泊洛沙姆相比，泊洛沙姆407形成凝膠的濃度較低，25°C時形成凝膠的濃度為20% (重量/體積)。Poloxamer407濃度越高,凝膠黏度越高。膠凝溫度越低，黏附作用力越強，當給以足夠低的溫度和充分的平衡時間後，Poloxamer407的表觀黏度是可以恢復的。由上述可見，POlOXamer407水溶液具有低溫時呈液態，溫度升高即轉變為固態凝膠，溫度降低時再次轉為液態的可逆溫敏特性。並且，經過臨床試驗證實其在體內不發生生化反應，可以經尿以原形形式代謝，對人體無毒副作用。但是該POlOXamer407水溶液是無色透明的，手術過程中不具備標記或指示的作用，無法實現手術的精準定位。
[0013]基於泊洛沙姆嵌段共聚物的上述特性，本發明人嘗試將POlOXamer407作為一種可逆阻斷劑用於外科手術，為使其兼具標記的性能進而實現在手術中精準定位和阻斷的功能，嘗試將Π引哚菁綠加入Poloxamer407水溶液,然而Poloxamer407臨界膠束溫度的影響因素較多，如同系物效應、鹽析和鹽溶效應等，加入ICG後其臨界膠束溫度可能也會發生變化，因此有必要研究P407-1CG溫敏凝膠水溶液的臨界膠束溫度、溶解特性、穩定性，結果見表1:
[0014]表lPoloxamer407_ Π引哚菁綠溫敏凝膠水溶液的特性
[0015]
【權利要求】
1.一種溫敏凝膠組合物，包括泊洛沙姆嵌段共聚物和吲哚菁綠，其中，泊洛沙姆嵌段共聚物與吲哚菁綠的質量比為640:1~800:1。
2.根據權利要求1所述的溫敏凝膠組合物，其特徵在於，泊洛沙姆嵌段共聚物與吲哚菁綠的質量比為720: I。
3.根據權利要求1或2所述的溫敏凝膠組合物，其特徵在於，所述泊洛沙姆嵌段共聚物為聚氧乙烯-聚丙乙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，其中聚氧乙烯與聚丙乙烯的摩爾比為7: 3。
4.一種含有權利要求1到3中任意一項所述的溫敏凝膠組合物的溫敏凝膠水溶液，其中，泊洛沙姆嵌段共聚物的含量為16%~20% (重量/體積)。
5.根據權利要求4所述的溫敏凝膠水溶液，其特徵在於，泊洛沙姆嵌段共聚物的含量為18% (重量/體積)。
6.一種權利要求4或5所述的溫敏凝膠水溶液在製備用於外科手術的標記性阻斷製劑中的應用。
7.根據權利要求6所述的應用，其特徵在於，所述外科手術包括精準肝段切除手術或亞肝段切除手術。
8.一種用於配製權利要求4或5所述的溫敏凝膠水溶液的試劑盒，其包括盒蓋(I)、盒體(2)和設置於盒體(2)內部的託墊(3)，託墊(3)表面設置有四個凹腔，其中，第一凹腔(11)內裝有含泊洛沙姆嵌段共聚物的第一試劑瓶(101)，第二凹腔(12)內裝有含吲哚菁綠的第二試劑瓶(102)、第三凹腔(13)裝有溶液配製裝置(103)，第四凹腔(14)裝有注射器(104)。
9.根據權利要求8所述的試劑盒，其特徵在於，所述第一試劑瓶(101)中所含泊洛沙姆嵌段共聚物與第二試劑瓶(102)中所含吲哚菁綠的質量比為640:1~800: 1，優選為720: 10
10.根據權利要求8或9所述的試劑盒，其特徵在於，溶液配製裝置(103)為刻度瓶，其刻度容量以第一試劑瓶(101)中所含泊洛沙姆嵌段共聚物的質量計為5~6.25ml/g，優選為 5.56ml/g。
【文檔編號】B65D25/10GK103566413SQ201310522096
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年10月29日 優先權日:2013年10月29日
【發明者】王鵬飛, 董家鴻, 李崇輝, 張愛群, 蔡守旺 申請人:王鵬飛, 中國人民解放軍總醫院