遮味藥物組合物的製作方法

2023-05-28 20:32:16

專利名稱：遮味藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及口嚼藥物組合物，其中藥物活性成分之令人不快的味道被物理形式的組分遮蓋。更具體而言，本發明涉及簡單、經濟而且有效地製備遮味組合物的方法，還涉及該組合物以及由此製得的口嚼片，其中所述活性成分與微晶纖維素組分混合，溼法成粒，然後成形為遮味球。
布洛芬是一種廣泛使用的鎮痛退熱藥，但其可口性對於那些不想吞服整個固體劑型的人來說還不足以用於製成口嚼片。布洛芬相當苦。已有人提出與苦味藥物一起使用調味劑如巧克力、茴香、水果調味劑等。但是，調味劑對於布洛芬不是可靠的遮味劑，這是因為其苦味非常難以遮蓋至任何可以接受的程度。遮蓋布洛芬味道的最成功方法通常是涉及用在口腔中不溶解但在胃液中溶解的屏蔽層或包衣來包衣布洛芬顆粒。但是，許多在咀嚼時耐受破碎的包衣也會阻礙藥物的生物利用度和/或釋放。
由第4,835,187號美國專利中已知一種治療性味道中和粉末形式的噴霧乾燥布洛芬粉末，其基本上由40-70重量％的布洛芬、15-50重量％的纖維素材料和5-40重量％的膠體二氧化矽組成，所述纖維素材料選自於乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素以及它們的混合物。該粉末是通過噴霧乾燥膠體二氧化矽在布洛芬和纖維素材料之低級烷醇溶液中的懸浮體而製成的。該方法涉及混合兩個單獨成分的漿液，過濾它們，然後混合兩個濾液，最後噴霧乾燥合併的漿液。仍非常需要遮蓋布洛芬之苦味的更簡單有效的方法。
第5,215,755號美國專利描述了口嚼片和用於製備該口嚼片的遮味顆粒，其中所述顆粒是通過用聚乙烯吡咯烷酮、澱粉甘醇酸鈉和十二烷基硫酸鈉使活性成分旋轉成粒(rotogranulation)而製成的，然後用羥乙基纖維素或羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物包衣。據說該包衣在遮味和生物利用度之間實現了有益的平衡。但其公開了的是微晶纖維素在壓制口嚼片中作為顆粒粘結劑。
微晶纖維素是一種在壓製藥物片劑中經常用作粘結劑的賦形劑，其單獨或與其他賦形劑、調味劑、甜味劑或其他常規片劑輔劑一起使用，因此已知或認為在遮蓋布洛芬或其他類似苦味活性成分的味道方面是無效的。
令人驚奇的是，現發現在將少量的微晶纖維素成分與藥物一起溼法成粒，然後成形為具有基本上光滑均勻表面而且平均粒徑不超過約1000微米的基本上球形顆粒時，微晶纖維素賦形劑組合物可容易地遮蓋布洛芬或其他具有異味的類似藥物活性成分的異味。
可用於本發明中的微晶纖維素成分是本領域中所有已知的那些微晶纖維素，其包括微晶纖維素本身，例如FMC公司(Philadelphia，Pennsylvania)以AvicelPH-101出售的產品。合適的微晶纖維素成分還包括微晶纖維素與各種水膠體(hydrocolloids)的混合物，有利地相匹配的親水性膠體包括甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉和膠，如瓜爾膠、刺槐豆膠、魔芋(konjac)、黃單孢菌膠、海藻酸鹽、以及它們的混合物。在組合使用時，微晶纖維素與水膠體的合適重量比為約80∶20-99∶1，優選為85∶15-95∶5。優選的微晶纖維素成分是微晶纖維素和親水性水膠體優選甲基纖維素之經共同處理的聚集物，優選的是，其中微晶纖維素和甲基纖維素的重量比為約99∶1-90∶10，希望為97.5∶2.5-92.5∶7.5。
微晶纖維素和甲基纖維素之優選共同處理的聚集體公開於PCT申請WO 93/12768(1993年7月8日公布)中，其在製造具有高藥物負載量的均勻球體時用作成球劑。該專利表明，負載藥物的球可用作包衣的基質，以及在控釋和/或持續釋放藥物系統中作為內容物。
微晶纖維素和甲基纖維素之經共同處理的聚集體是按照已知方式製備的，該方法在上述PCT專利申請中有更為詳細的描述，而且該申請在此併入作為參考。通常情況下，微晶纖維素或其含水分散體在高能剪切下與水膠體的水溶液混合，直至混合物達到平衡。在混合完成後，乾燥漿液，優選噴霧乾燥，以製得微晶纖維素和水膠體之經乾燥的共同處理的聚集體，其具有與各單獨成分或者兩個成分的簡單混合物明顯不同的性質。微晶纖維素/甲基纖維素聚集體可例如從FMC公司(Philadelphia，Pa.)以Avicle(Sphere Grade)得到，其是包含95％微晶纖維素、5％甲基纖維素的聚集體。
根據本發明，遮味藥物組合物可有利地如下製得(a)將70-90重量份不溶於水或略溶於水而且具有異味的藥物活性成分和10-30重量份的微晶纖維素賦形劑成分一起混合，以形成所述藥物和所述賦形劑的乾燥混合物；(b)對於100重量份的混合物，在攪拌下向所得的混合物中添加35-65重量份的水，以形成水均勻分布於其中的溼顆粒；然後(c)形成具有光滑均勻表面而且粒徑最大為1000微米的顆粒狀、遮味的、基本上球形的顆粒，所述粒徑合適地在約100-1000微米範圍中，優選為約250-900微米。
雖然認為實施本發明的最佳方式是在步驟(c)中包括擠出成球法的使用，但使用如下所述的高剪切成粒或旋轉成粒等方法來形成光滑球形的顆粒也是非常有效的。
擠出成球法包括以下步驟乾燥混合藥物和賦形劑，溼法使乾燥混合物成粒；擠出溼顆粒物質通過開孔為0.5-2.5mm、優選0.6-2.0mm的篩網，以產生壓實的圓柱形類似於空心粉或條帶的條，然後在制球機(spheronizer)中將所述條成形為球狀。後者基本上是一種帶有溝槽或齒形旋轉盤的裝置。在旋轉盤的旋轉/綑紮樣動作時，圓柱形的條被碎成更小的段，其經受平滑和圓滑處理形成為類球形，然後乾燥。對於成球法的更詳細描述，可參考A.D.Reynolds的「A New Technique forthe Production of Spherical Particles」(Manufacturing Chemist，AerosolNews，V41，(Jun)，p 40-43，1970)。
根據擠出成球實施方案，味道中和組合物是通過擠出成球包含例如以下成分的組合物而製成的約70-90重量份的活性成分，10-30、優選10-15重量份之經乾燥的共同處理的微晶纖維素和甲基纖維素或其他纖維素成分或混合物的聚集體，以及任選地4-8、優選4.5-7重量份的磷酸二鈣。活性成分和微晶纖維素成分顆粒首先乾燥混合直至均勻混合為乾燥混合物。以每100重量份的乾燥混合物計，在混合下在該乾燥混合物中添加約35-65重量份的水，直至得到可擠出的顆粒狀產物。然後將該顆粒狀產物由篩網中擠出，該篩網的開孔為約0.8-1.5mm。接著將擠出物放置在制球機中一段時間，該時間應足以形成具有光滑均勻表面且平均粒徑為300-800微米的球。在升高的溫度下通過常規乾燥方法乾燥所述球，使水含量低於5％、優選為3-5％。
根據成粒實施方案，混合約70-85重量份的藥物活性成分和15-30重量份的微晶纖維素成分，或者在高剪切制粒機中聚集直至混合完成，然後對於每100重量份的乾燥混合物通過重力送料由噴嘴向制粒機中送入35-50重量份的水，增加葉片速度，並繼續成粒直至所得的球具有光滑均勻的表面而且平均粒徑優選為250-900微米。所得的球可接著在升高的溫度下或者通過其他合適的方式乾燥。
本發明對於製造藥物負載量特別高的味道中和球形組合物是特別有利的，所述藥物負載量例如是所得組合物的70-90重量％。因此，本發明的組合物方面提供平均粒徑為300-800微米的味道中和球形顆粒狀組合物，其包括約70-90重量份的藥物活性成分、10-30重量份的微晶纖維素成分、以及任選地4-7重量份的鹼性鹼土金屬磷酸鹽，優選為磷酸鈣例如磷酸二鈣。
本領域技術人員應理解到，可根據本發明遮味的藥物活性成分有多種，它們必須被咀嚼而不是吞服的壓縮片劑，但對於患者具有異味。除具有異味外，根據本發明製備的活性成分還應具有充分的非水溶性，以在咀嚼時並在吞咽之前可在口腔中保存較長的時間。本領域技術人員還可認識到，在某些藥物中，組分的pH必須調節，以保持遮味的程度。本領域技術人員將理解的是，本發明包括添加在製備口嚼片時通常使用的其他輔劑，其包括粘結劑、甜味劑、調味劑和崩解劑，並可用於將本發明的球壓製成口嚼片。
因此，本發明包括本發明在製造球和口嚼片中的應用，所述口嚼片包括單獨或者與其他藥物活性成分混合的以下活性成分布洛芬、酮洛芬、卡洛芬、苯氧苯丙酸鈣、萘普生和/或它們的混合物。
以下實施例將詳細地說明本發明，其包括本發明之可咀嚼的布洛芬和酮洛芬組合物的製備以及由此製成的片劑，其中活性成分令人不愉快的味道基本上被遮蓋完全，使得該片劑可口，並因此為消費者接受，但對藥物的生物利用度實質上沒有任何負面影響。
實施例1布洛芬的成粒和成球在Hobart混合器的轉筒中放置1700克的布洛芬(Albemarle Corp.)、200克的Avicel(Sphere Grade，FMC Corporation)、以及100克的磷酸二鈣。在該乾燥混合物中於攪拌下添加800克的去離子水。然後將顆粒物由0.8mm的篩網中擠出。擠出物放置在制球機中，其在800rpm下運轉15分鐘。所得的球在50℃的爐中乾燥12小時。在嘗試這些球的味道時，布洛芬令人不愉快的味道已被減少了約75-80％，使得最後製成的球可以令人接受而且味道可口。
將所述球按粒徑分為兩個部分。第一個部分通過第20號US標準篩網，但通不過第30號US標準篩網(590-840微米)，而第二部分可通過第35號標準篩網，但通不過第50號標準篩網(297-500微米)。
實施例2布洛芬口嚼片將實施例1中製得的第二部分(336.4克)、和357.2克的甘油單硬脂酸酯(Myvaplex600，Eastman Chemical Co.)放置在雙筒混料器中，並混合10分鐘。在結束時，在雙筒混料器的內容物中添加285.8克的預明膠化的澱粉(澱粉1500，Colorcon)、857.4克的甘露糖、14.2克的天冬糖精(The NutraSweet Co.)、20克的檸檬酸、20克的AvicelCE(FMC公司)、20克的ProSweet、57.02克的Golden Punch durarome#730104(Firminich，Inc.)和14.2克的punch berry 65863317P(Firminich，Inc.)，並繼續攪拌15分鐘。最後，在混合物中添加20克的硬脂酸鎂，並再混合5分鐘。在向混料器中添加各物質之前，應先通過第30號US標準篩網(ASTM E 11)。然後將該混合物壓製成片劑。在立即咀嚼和消化時，布洛芬的味道基本上察覺不出來。
實施例3布洛芬的溼法成粒在高剪切制粒機中放置2250克的布洛芬(Albemarle Corp.)和750克的Avicel(Sphere Grade，FMC公司)。葉片在300rpm下運轉3分鐘，以混合各組分，然後橫向螺杆在1800rpm下運轉。混合完成時，通過重力由噴嘴向制粒機中送入1147.5克的去離子水。水添加完成時，刮擦轉筒，並將葉片速度增加至600rpm。再刮擦轉筒7分鐘。該成粒過程的總時間為44分鐘。所得球在50℃的爐中乾燥12小時。由該方法製成的顆粒是圓形的，粒徑範圍是低於849微米(20目)-高於250微米(60目)。在嘗試這些顆粒的味道時，布洛芬令人不愉快的味道大大減少。
實施例4由溼法成粒的布洛芬製成的口嚼片在雙筒混料器中放入369.6克實施例3中經乾燥的溼顆粒、369.6克甘油單硬脂酸酯(Myvaplex600，Eastman Chemical Co.)、33.2克天冬糖精(The NutraSweet Co.)、21.6克的apple cinnamon durarome#860.301/TD 05.91(Firminich Inc.)、和27.6克人造的特殊複合調味劑(Firminish Inc.)。混合該混合物10分鐘，之後在混合物中添加138.6克預明膠化的澱粉(澱粉1500 Colorcon)、969.8克顆粒狀的甘露糖、和27.6克的交聯羧甲基纖維素鈉(AccelerateTM，FMC公司)。繼續混合10分鐘，然後在混合物中添加19.4克硬脂酸鎂。5分鐘內完成混合。在向混合物中添加各種物質之前，應由第30號US標準篩網中通過。然後將該混合物壓製成片劑。該組合物中所用顆粒的粒徑分布用SonicShifter測定，該裝置是一疊振動的US標準篩網，其中各連續的篩網在目數上細於其上的篩網。保留在各篩網上的產物量提供大於該篩網但小於緊接著的更高篩網的顆粒的百分數。在各篩網範圍內的粒徑尺寸是48.23％＞297微米(＞50目)；29.657％ 177-297微米(50-80目)；5.39％ 149-177微米(80-100目)；13.57％ 74-149微米(100-200目)；3.17％ 53-74微米(200-270目)；和5.00％＜53微米(＜270目)。該物質的鬆散堆積密度是0.6164g/ml。顆粒的水含量為1.50％。口嚼片的性質包括片劑厚度(3.25mm，0.1279英寸)，硬度(5.37kiloponds)，以及在37℃純水中的崩解時間(184秒)。除崩解時間用6個片劑測量外，所有其他的測量都是用10個片劑進行。使用與其他賦形劑組合的溼顆粒，有效地遮蓋了布洛芬之令人不愉快的味道。
實施例5酮洛芬的成粒和成球在Powerex制粒機的轉筒中放入2400克的酮洛芬、420克的Avicel(Sphere Grade，FMC公司)、75克的MethocelA15LV(Dow ChemicalCo.)、60克的磷酸二氫鈉、以及15克的十二烷基硫酸鈉。混合該幹混合物5分鐘。在100ml去離子水中製備15克Polysorbate 80的溶液，然後與1100ml的去離子水混合。制粒機的運轉條件為葉片速度為150rpm，而橫向螺杆的速度為1800rpm。以75ml/min的速率將水溶液泵至制粒機中。由1mm開孔的篩網中擠出顆粒。擠出物放置在制球機中，其在800rpm下運轉15分鐘。然後在65℃的爐中乾燥所得的球1小時。嘗試這些球的味道時，酮洛芬令人不愉快的味道減少約75-80％，使得最後製成的球可以令人接受而且味道可口。
實施例6酮洛芬口嚼片將實施例5中製得的球(92.6克)、和296.2克的濃甘油單硬脂酸酯(Myvaplex600，Eastman Chemical Co)放置在雙筒混料器中，並混合10分鐘。在結束時，在雙筒混料器的內容物中添加148克的澱粉1500(Colorcon)、888.6克的甘露糖、42克的天冬糖精(The NutraSweetCo.)、296.2克的AvicelPH-102(FMC公司)、12克的Firmenich特殊化合物(一種調味劑)、71克的Tutti Fruiti調味劑、29.6克的croscarmellose鈉(Ac-Di-Sol，FMC公司)和100克的AvicelCE-15，並繼續混合另外的15分鐘。最後，在混合物中添加24克的硬脂酸鎂，並再混合5分鐘。在向混料器中添加各物質之前，應先通過30目US標準篩網。然後用Stokes B-2壓片機將該混合物壓製成片劑，所述壓片機裝有11.1mm(0.438英寸)的圓形平面工具。使用的上壓縮力為1063.12kg，而下壓縮力為982kg。所製得的片劑的平均重量為0.3376克，厚度為4.27mm(0.1682英寸)。由於與包括在最終片劑中的其他賦形劑組合的球形製劑的效用，酮洛芬的味道基本上被遮蓋住。
實施例7使用甲基纖維素和微晶纖維素時布洛芬的成粒和成球在Hobart混合轉筒中乾燥混合750克的布洛芬、12.5克的MethocelA15LV(Dow Chemical Co.)以及237.5克的微晶纖維素(AvicelPH-101，FMC公司)共5分鐘。然後向轉筒的內容物中添加水(450克)，並同時繼續混合至少15分鐘。由開孔為0.8mm的篩網中擠出以此方式製得的溼顆粒，送料速度為50rpm，攪拌速度為25rpm。擠出物放置在速度為500rpm的制球機中2-5分鐘，其中清洗空氣壓力最小。在50℃的爐中乾燥所收集的球12小時。在嘗試這些球的味道時，遮味效果可與實施例1中的相媲美。
實施例8使用微晶纖維素時布洛芬的成粒和成球在Hobart混合轉筒中乾燥混合750克的布洛芬和250克的微晶纖維素(AvicelPH-101，FMC公司)共5分鐘。然後向轉筒的內容物中添加水(600克)，並同時繼續混合至少15分鐘。由開孔為0.8mm的篩網中擠出以此方式製得的溼顆粒，送料速度為50rpm，攪拌速度為25rpm。擠出物放置在速度為500rpm的制球機中2-5分鐘，其中清洗空氣壓力最小。在50℃的爐中乾燥所收集的球12小時。在嘗試這些球的味道時，遮味效果可與實施例1中的相媲美。
權利要求
1.一種製備遮味藥物組合物的方法，該組合物是用於壓製成口嚼藥物片劑，所述方法包括(a)將70-90重量份不溶於水或略溶於水而且具有異味的藥物活性成分和10-30重量份的微晶纖維素賦形劑成分一起混合，以形成所述藥物和所述賦形劑的乾燥混合物；(b)對於100重量份的混合物，在攪拌下向所得的混合物中添加35-65重量份的水，以形成水均勻分布於其中的溼顆粒；然後(c)形成具有光滑均勻表面而且粒徑最大為1000微米的顆粒狀、遮味的、基本上球形的顆粒，所述粒徑在約100-1000微米範圍中。
2.如權利要求1所述的方法，其中，所述溼顆粒由開孔為0.5-2.5mm的篩網中擠出，然後在制球機中成球，形成遮味球。
3.如權利要求1所述的方法，其中，製備所述溼顆粒，然後用高剪切制粒機成形為球形，形成遮味球。
4.如權利要求1所述的方法，其中，所述微晶纖維素賦形劑選自於以下組中(a)微晶纖維素；(b)微晶纖維素與相匹配的水膠體的混合物，其中微晶纖維素與水膠體的重量比為約99∶1-90∶10；以及(c)微晶纖維素與相匹配的親水性水膠體之經共同處理的聚集物，其中微晶纖維素和水膠體的重量比為約99∶1-90∶10。
5.如權利要求1所述的方法，其中，所述水膠體是甲基纖維素。
6.根據如權利要求1、2、3、4或5所述的方法製備的遮味藥物組合物，其包括70-90重量％的選自於布洛芬和酮洛芬的藥物活性成分。
7.遮味口嚼片，其包括藥物有效量的如權利要求6所述的組合物以及相匹配的賦形劑和輔劑的混合物。
8.如權利要求7所述的遮味口嚼片，其中，所述藥物活性成分是布洛芬。
9.如權利要求8所述的遮味口嚼片，其中，所述藥物活性成分是酮洛芬。
全文摘要
本發明公開了遮蓋藥物味道的方法,其中用微晶纖維素成分使藥物溼法成粒,然後將該顆粒成球為具有光滑均勻表面而且粒徑範圍在1—1000微米的球。
文檔編號A61K9/00GK1273527SQ98809813
公開日2000年11月15日 申請日期1998年9月30日 優先權日1997年10月3日
發明者麥可·奧傑洛, 小羅納德·S·伏拉迪卡, 希拉·M·德爾 申請人:Fmc公司