氯化蔗糖-6-酯的方法

2023-05-29 09:11:01

專利名稱：氯化蔗糖-6-酯的方法
技術領域：
本發明涉及一種改進的氯化蔗糖-6-酯的方法，用於生產選擇性氯化的 產物。
背景技術：
有選擇性地氯化而不是氯化所有的蔗糖羥基可能是一個重要的合成問 題，這是由於羥基的活性各不相同。高效能的增甜劑蔗糖，其混合物正式 名稱為4-氯-4-脫氧-a-D-吡喃半乳糖-l，6-二氯-l,6-雙脫氧-P-D-呋喃果糖苷， 是氯取代在6'、 4和l'位的羥基的蔗糖的部分氯化衍生物。然而有選擇的氯 化僅發生在希望的6'、 4和l'位用於生產蔗糖，開始成為一個非常複雜和有 挑戰性的合成問題，在過去的數年中己經發展了許多成功的方法，通過不 同的合成途徑或不同的程序步驟，得到的產率和/或純度也不同。文獻中公開的最初用於合成蔗糖的方法包括以下全部有選擇的保護蔗 糖上所有的羥基(1) 在吡啶中用三苯甲基氯在6、 l'和6'主要羥基位置三苯甲基化蔗糖；(2) 在5次要位置乙醯化三-三苯甲基蔗糖；(3) 除去三苯甲基得到2，3,4,3'，4'五乙醯基蔗糖；(4) 將在4位的乙醯基移到6位得到2，3,6，3',4'-五乙醯基-蔗糖；(5) 氯化自由的羥基得到蔗糖五乙酸，和(6) 將蔗糖五乙酸脫乙醯基。上述方法已經公開，例如見P. H. Fairclough， L. Hough禾口 A. C. Richardson, Carbohydr. Res" 40, 285 (1975); L. Hough, S. P. Phadnis, R. Khan 和M. R. Jenner，英國專利申請號1 ，543,167和1 ，543,168 (1979)。已經進行了相當大的工作用於測定蔗糖羥基氯化的相對反應性。可見， 例如L. Hough, S. P. Phadnis禾卩E. Tarelli， Carbohydr. Res" 44， 35 (1975)。結4果表明反應性在6位，並且6'>4>1'>4，>其他位置。相應地，中度氯化得到 6,6'-二氯蔗糖，更強的氯化得到4，6,6'-三氯蔗糖(4-位通過構型反轉氯化，因 此產物是4，6，6'-三氯-4,6，6'-三脫氧蔗糖)，再一步氯化接著得到4,6，1',6'-四 氯-4，6，l'，6'-四脫氧蔗糖和4，6，r,4'，6'-五氯-4，6，r,4'，6'-五脫氧蔗糖。因此，已 知的是用可輕易移除的保護基團，例如苯甲酸酯或乙酸酯基團封閉6-位， 接著通過三氯化除去保護基團，將得到蔗糖，而無需全部保護所有的羥基。先前氯化6位封閉的蔗糖分子的方法包括將氯化劑、或醯基氯或 chloroformiminium氯鹽，在叔醯胺反應介質中結合蔗糖-6-酯。早期的專利， 例如頒發給Mufti等的美國專利號4,380,476,其全部引入此處作為參考， 公開了將蔗糖-6-酯加入包含氯化劑的反應介質。Mufti等公開了在加入蔗糖 -6-酯前反應介質的溫度保持在5(TC以下，在加入蔗糖-6-酯後升高反應介質 的溫度並保持在IO(TC和14(TC之間。後來，Walkup等公開了可向包含蔗糖-6-酯的叔醯胺反應介質加入氯化 劑。Walkup方法的詳細說明見美國專利號4,980,463，全部引入此處作為參 考。除了改變向反應介質加入氯化劑的順序之外，Walkup還公開了在加入 氯化劑的過程中不得不謹慎地控制溫度。Walk叩還公開了溫度將逐步升高， 隨後得到單、雙和最終的三氯蔗糖-6-酯。具體而言，Walkup公開了氯化反應將分兩步進行。第一步包括將反應 介質的溫度保持在75。C和IO(TC之間，Walkup公開了該步驟期間很少有或 沒有三氯化出現，得到最初的單氯化和一些雙氯化蔗糖-6-酯。Walkup進一 步公開"維持反應混合物在該溫度更長時間將導致更高程度的單氯化蔗糖 -6-酯向雙氯化蔗糖-6-酯的轉化，很少或沒有三氯化"。在Walkup氯化方法 中的第二步升高反應混合物的溫度至100。C-13(TC的溫度範圍，並保持溫度 在該範圍以得到三氯化蔗糖-6-酯。Walkup公開該氯化反應通常在5分鐘到 5小時的時間範圍內出現，之後反應通過快速冷卻淬滅，加入含水氫氧化物 溶液以提高pH。淬滅步驟有兩個作用。首先，停止氯化反應來限制得到四 氯化或五氯化蔗糖-6-酯，其次，將三氯化蔗糖-6-酯從其合成形式 O-alkylformiminium氯化加合物中釋放出。圖4， 5,和7 Walkup說明持續氯 化超過預計的反應時間導致蔗糖-6-酯可還原產物的還原，該還原可用於解釋其他三氯化和四氯化蔗糖-6-酯的增加。 發明概述本發明提供一種通過控制蔗糖-6-酯的氯化來製備高產量三氯蔗糖-6-酯的改進的方法。本發明的方法包括以下步驟(a) 將氯化反應混合物置於調溫容器中，溫度控制為低於約65°C，氯化 反應混合物包含蔗糖-6-酯、叔醯胺和chloroformiminium氯鹽，所述氯鹽與 蔗糖-6-酯的羥基形成O-alkylformiminium氯化加合物；(b) 將步驟(a)得到的的氯化反應產物升溫到至少約75。C且低於100 °C，保溫充足的時間直至得到主要包含l',4,6'-三氯半乳型蔗糖-6-酯 O-alkylformiminium氯化加合物的氯化蔗糖-6-酯產物混合物。步驟(a)的氯化反應混合物可通過任何合適的方法製備。例如，有一 種製備氯化反應混合物的方法包括向包含chloroformiminium氯鹽的反應介 質中加入合適量的蔗糖-6-酯，所述chloroformiminium氯鹽含於叔醯胺介質 中。此外，或與之不同，步驟(a)的氯化反應混合物可通過在包含叔醯胺 和蔗糖-6-酯的反應介質中加入合適量的醯基氯在溶液中形成 chloroformiminium氯鹽來製備。其他合適的方法也可用於製備步驟(a)的 氯化反應混合物。發明詳述本發明包括從蔗糖-6-酯製備三氯蔗糖-6-酯的方法和系統。蔗糖-6-酯原 料可通過各種適合的方法來封閉蔗糖分子的6位。本發明的方法和系統提 供一種氯化反應混合物，包括叔醯胺、chloroformiminium氯鹽和蔗糖-6-酯， 在調溫容器中和蔗糖-6-酯的羥基形成O-alkylformiminium氯化加合物。氯 化反應混合物的溫度隨後被升到足夠高以產生以三氯蔗糖-6-酯為主的氯化 蔗糖-6-酯混合物，同時控制溫度足夠低從而基本上阻止四氯蔗糖-6-酯的生 成。例如，可將氯化反應混合物的溫度提高到約75'C到10(TC之間。關於本發明氯化反應中的反應，概擴的說，通過將蔗糖-6-酯和叔醯胺 以及chloroformiminium氯鹽混合來製備氯化反應混合物。chloroformiminium氯鹽與蔗糖4-酯上未封閉的羥基反應形成有一個或多個 羥基的O-alkylformiminium氯化加合物。該反應步驟中可能產生HC1，產 生的HC1可能與反應混合物中的叔醯胺形成複合物。O-alkylformiminium 氯化加合物可以形成在蔗糖-6-酯的一個或多個未封閉羥基處。例如，會有 三、四、五、六或七個未封閉羥基與ehloroformiminium氯鹽反應形成 O-alkylformiminium氯化加合物。當O-alkylformiminium氯化加合物被加熱 時，蔗糖-6-酯的一個或多個碳原子上發生重排，其中O-alkylformiminium 氯化加合物轉化為叔醯胺和氯化蔗糖-6-酯。需要指出的是，反應中此時的 氯化蔗糖-6-酯可能仍有一個或多個與未重排羥基締合的一個或多個 O-alkylformiminium氯化加合物。正如後文將要詳細討論的那樣，留下的氯 化物加合物在隨後的淬滅步驟過程中轉化回羥基。在本申請中，氯化反應 混合物中的氯化蔗糖-6-酯，包括三氯蔗糖-6-酯，在這裡能被簡稱為氯化蔗 糖-6-酯，它們其實在知道而無需特別指明的未氯化位點有加合。蔗糖-6-酯上O-alkylformiminium氯化加合物被轉換的位置決定了蔗糖 -6-酯上的氯化位置。例如，6'位比r位更具反應性，將在一定條件以一定 的速度轉化形成6'-單氯化-蔗糖-6-酯，所述條件和速度不同於生成r-單氯 化-蔗糖-6-酯所需條件與速度。如前所述，不同羥基的相對反應性是公知的。 如上所述，轉化主要發生在6'-位、4-位、l'-位的氯化物，其次是4'-位以及 其他的羥基位置。本發明的方法和系統在約75。C到100匸之間完成蔗糖-6-酯的三-氯化，能夠使得三氯蔗糖-6-酯的產量最大化，同時限制其他三氯化 蔗糖_6-酯和四氯化蔗糖-6-酯的產生。如上簡述，氯化反應可以在以各種適合的方式製備的氯化反應混合物 中進行。這裡所說的術語"氯化反應混合物"指包括至少chloroformiminium 氯鹽、蔗糖-6-酯和叔醯胺的混合物，而術語"反應介質"則指反應可在其 中發生的各種混合物。適合的製備方法得到的氯化反應混合物包含 chloroformiminium氯鹽、蔗糖-6-酯和叔醯胺。在一例製備方法中， chloroformiminium氯鹽可通過向蔗糖-6-酯在叔醯胺反應介質中形成的溶液 中加入醯基氯原位形成。例如，可將光氣加入含蔗糖-6-酯和N,N-二甲基甲 醯胺(DMF)的反應介質中。在另一例製備方法中，可以在叔醯胺反應介質 中將醯基氯和叔醯胺混合而得到chloroformiminium氯鹽'然後可向其中加入蔗糖-6-酯。在又一例製備方法中，可以將已經製得的chloroformiminium 氯鹽加入叔醯胺反應介質，這可以是在加入蔗糖-6-酯之前或之後。後文將 用具體的醯基氯、叔醯胺、chloroformiminium氯鹽和蔗糖-6-酉旨對上述製備 例逐一詳細描述。雖然後文將用特定組分來討論各製備方法，但也可採用 其他組分。例如，可以使用光氣以及其他適合的醯基氯。此外，除開本申請 詳細描述的這三例方法，可以使用其他適合的方法來製備包含 chloroformiminium氯鹽、蔗糖-6-酯和叔醯胺的氯化反應混合物，這些方法 也在本發明的範圍之內。蔗糖-6-酯可以包括蔗糖-6-苯甲酸酯和蔗糖-6-烷酸酉旨，例如蔗糖-6-乙酸 酯等等。6-酯基團的用途只是保護蔗糖分子6-位的羥基不被氯化。因此， 任何在氯化條件下保持穩定並能夠在不影響三氯化蔗糖上其餘酯基條件下 水解除去的酯基團都可以應用。N,N-二甲基甲醯胺(DMF)是用作本發明方法中反應介質的叔醯胺之 一。其他具有N-甲醯基的叔醯胺，例如N-甲醯哌啶、N-甲醯嗎啉、N,N-二乙基甲醯胺等也可以在該方法中應用。叔醯胺之外，惰性稀釋劑，例如 甲苯、對-二甲苯、1,1,2-三氯乙垸、1,2-二乙氧基乙垸、diglyme(二乙二醇 二甲醚)等，可以佔反應介質液相的約80vol。/。或更多。有用的助溶劑既為化 學惰性又能提供足夠溶解能力使得氯化反應中反應過程基本呈均質地迸 行。可使用沸點低於本發明氯化反應溫度的助溶劑。已知，多種醯基氯，包括光氣，當和叔醯胺反應時可形成 chloroformiminium氯鹽，它們可用作本發明方法中的氯源。這些醯基氯包 括磷醯氯、五氯化磷、亞硫醯氯、草醯氯、甲磺醯氯等。如上所述， chloroformiminium氯鹽可以在有蔗糖-6-酯的條件下原位形成，或通過在蔗 糖-6-酯加入反應介質之前由醯基氯和叔醯胺反應形成。另可選擇性地是，chloroformiminium氯鹽可以是固體的，或為了用於 本發明或其他用途而預先處理過。固體的chloroformiminium氯鹽是常見的， 可從各種商業渠道上購買獲得。適用在本方法中的chloroformiminium氯鹽 包括氯化N,N-二甲基chloroformiminium,也稱為Arnold's試劑，由光氣和 DMF反應形成。可用於本方法的其他適合chloroformiminium氯鹽包括Vilsmeier-型鹽，由N-甲醯叔醯胺和醯基氯反應形成。如上所述，製備本發明氯化反應混合物的方法之一包括叔醯胺和蔗糖 -6-酯原位形成chloroformiminium氯鹽。這裡所說的原位形成 chloroformiminium氯鹽指把醯基氯加入到包括叔醯胺和蔗糖-6-酯的反應介 質中，而不是單含叔醯胺的反應介質。將叔醯胺既用作反應溶劑又用作形 成chloroformimmium氯鹽的底物可以原位形成chloroformiminium氯鹽。以下是原位chloroformiminium氯鹽生成法製備本發明氯化反應混合物 的描述，使用光氣作為醯基氯，DMF作為N-甲醯叔醯胺，蔗糖-6-苯甲酸 酯作為示例性的蔗糖-6-酯。其他適合的醯基氯、叔醯胺和蔗糖-6-酯也可用 於原位生成法。蔗糖-6-苯甲酸酯溶於2.5到5體積的DMF，冷卻至約2(TC或更低。(注 意這裡所用"……體積的溶劑"定義為相對於每千克蔗糖-6-苯甲酸酯的溶 劑的升數，所有給出的溫度都是內部反應溫度)。例如，蔗糖-6-苯甲酸酯 /DMF反應介質可以冷卻到l(TC和2(TC之間，低於10°C，或低於0°C 。可 對蔗糖-6-苯甲酸酯/DMF反應介質進行攪拌或以其他方式攪動來實現混合。 然後，50到75wt.o/。的光氣甲苯溶液(相當於蔗糖-6-苯甲酸酯的7.5-11摩爾 當量)快速加入其中，同時充分攪動。或者，也可直接加入不含甲苯的純光 氣。由於蔗糖-6-酯，例如蔗糖-6-苯甲酸酯和蔗糖-6-乙酸酯，具有7個自由 的羥基，至少要用7摩爾當量的醯基氯在反應介質中得到足夠的 chloroformiminium氯鹽用於衍生蔗糖-6-苯甲酸酯上每個自由羥基，雖然僅 有3個最有反應性的羥基(4，1'和6'位)最終將經過重排形成氯化蔗糖-6-酯。光氣的加入劇烈放熱，這是由於氯化N,N-二甲基chloroformiminium的 生成，該鹽和蔗糖-6-苯甲酸酯反應形成O-aIkyIformiminium氯化加合物(如 前所述)。因此，根據反應試劑的最初溫度(例如上述將蔗糖-6-苯甲酸酯/DMF冷卻到2(TC以下)，加入光氣過程中或多或少地需要持續冷卻，因為在加入 過程中溫度超過約60-7(TC會對反應過程造成不利影響。不拘於理論的束 縛，目前認為將溫度保持在低於約10-2(TC可使產量增加。不拘於理論的束 縛，據信，產量增加的至少部分原因是由於氯化chloroformiminium生成變 慢，由此能夠以更為可控和溫和的方式產生O-alkylformiminium加合物。在加入醯基氯過程中的較低溫度可以增進產量也可能有其他的原因。在光 氣加入過程在反應介質中形成易於攪拌的固體。隨後可在一段適合的時間內將反應溫度升高到足以發生基本上為蔗糖 -6-酯單氯化反應的閾值溫度，這樣的反應以反應容器中的固體完全溶解為表徵。此時的溫度在約5(TC到約7(TC的範圍，更典型的是約60。C到約65 °C。氯化反應混合物此刻變的均質，通過矽膠TLC分析(4.00:0.85:0.15, CHClr CH3OH—HO AC)反應反應樣品可見單氯化的蔗糖-6-苯甲酸酯衍生 物。由此生成的氯化反應混合物可在該溫度維持至少一個小時而幾乎或完 全不出現雙氯化或更高的氯化。在本發明的某些方面，在得到均質氯化反 應混合物後可立即將內部溫度進一步升高。或者，氯化反應混合物可在溫 度範圍約5(TC到約70'C保持一段時間，直到生成均質的反應混合物。也可 以將氯化反應混合物直升高到約75。C和IO(TC之間氯化形成三氯化蔗糖而 不在較低的5(TC到7(TC範圍暫留。在加熱到約75'C以上之前暫留以使反應 系均質對於反應及其結果而言並非關鍵，目前不認為這是必需的。如上所述，本發明的氯化反應混合物也可以這樣製備向叔醯胺加入 醯基氯，讓醯基氯和叔醯胺在叔醯胺反應介質中反應形成 chloroformiminium氯鹽，然後將蔗糖-6-酯加入含chloroformiminium氯鹽和 叔醯胺的反應介質。醯基氯和叔醯胺適當組合即可反應形成 chloroformiminium氯鹽。在叔醯胺反應介質中，醯基氯和叔醯胺的組合可 生成chloroformiminium氯鹽。在加入蔗糖-6-酯之前和/或過程當中，得到 的固體可通過攪拌、加熱、加入叔醯胺或多個溶解步驟來溶解。此外，或 與之不同，可將其他來源的chloroformiminium氯鹽直接加入叔醯胺反應介 質。Chloroformiminium氯鹽可來自其他提供者或來自實施者所在機構的其 他部門。因此，含chloroformiminium氯鹽和叔醯胺的反應介質可以通過將已制 成的Vilsmeier-型鹽加入叔醯胺反應介質或通過將醯基氯加入叔醯胺來制 備。在上述兩種方案中，可將足量的醯基氯或Vilsmeier-型鹽加入叔醯胺反 應介質中以衍生蔗糖-6-酯上7個自由羥基中的每一個。如上所述，可將至 少7摩爾當量的醯基氯或Vilsmeier-型鹽加入叔醯胺反應介質。醯基氯或Vilsmeier-型鹽加入到叔醯胺反應介質中會放熱。醯基氯和/ 或Vilsmeier-型鹽加入後才將蔗糖-6-酯加入到反應介質中時，該反應階段內 部反應溫度並不關鍵，因為蔗糖-6-酯尚不在溶液中。因此，在加入醯基氯 或Vilsmeier-型鹽的過程中，反應介質的內部溫度可以控制在例如低於65 'C，也可以不控制。在本發明的某些方面，可在加入蔗糖-6-酯前將反應介 質的內部溫度冷卻至低於約65°C。蔗糖-6-酯或其溶液加入到含叔醯胺和chloroformiminium氯鹽的反應 介質中，所述溶液可以例如叔醯胺為溶劑。蔗糖-6-酯的加入與 chloroformiminium氯鹽形成O-alkylformiminium氯化力口合物，該反應放熱。 因此，可在加入蔗糖-6-酯過程中對反應介質進行冷卻。內部反應溫度可控 制在低於約65'C，可攪拌反應介質直到所有的固體基本溶解，溶液變的基 本均質。一種方法中，蔗糖-6-酉旨加入到包含叔醯胺和chloroformiminium氯鹽的 反應介質，其中的chloroformiminium氯鹽是通過將Vilsmeier-型鹽加入叔 醯胺製備的，如後文實施例所述。如前所述，製備該反應介質的其他方法 也在本發明的範圍之內，包括使用其他適合的叔醯胺、Vilsmeier-型鹽、醯 基氯和蔗糖-6-酯。在一 500ml夾套玻璃反應容器上接裝頂端具有Argon擴散器(Argon bubbler)的回流冷凝器、加料漏鬥、溫度計和磁力攪拌棒。夾套壁中，傳熱流體由泵注入，形成封閉迴路循環，途中經過精確到土rc的恆溫控制器。在反應器中裝入90ml 二甲基甲醯胺(DMF)，再向其中加入22g (H1.9 mmol) 氯亞甲基二甲基亞胺氯[(CH3)2N=CHCI]+Cr ， 也被稱為 Vilsmeier-Haack-Arnold試劑或Vilsmeier試劑(CAS號3724-43-4)。隨後，將6g(15.61mmol)蔗糖-6-乙酸酯溶解在55mlDMF中。傳熱流體 的溫度設置在20°C ，蔗糖-6-乙酸酯溶液滴加入含Vilsmeier試劑和DMF的 反應介質，同時攪拌。滴液漏鬥加入5mlDMF清洗。在此過程中，內部反 應溫度升高到30-40°C。隨後經9分鐘左右將內部反應溫度升高至65°C， 在該溫度保溫並持續攪拌直到所有的固體溶解，溶液基本均勻，大概需要 10分鐘。上述傳熱流體的初始溫度僅僅是舉例，可以設置到任何適合的值，只要足以保持內部反應溫度低於約65。C直到溶液至少基本均勻。本發明氯化反應混合物也可以通過將Vilsmeier-型鹽加入包含叔醯胺 和蔗糖-6酯的反應介質中製備。這樣的製備和上述將蔗糖-6-酯加入到包含 叔醯胺和Vilsmeier-型鹽的反應介質的步驟相似。在反應介質中發生的反應 包括Vilsmeier-型鹽與蔗糖-6-酯的自由羥基形成O-alkylformiminium氯化加 合物，這和前述說明性實施例中所述反應相同。因此，該反應同樣放熱， 並需要同樣量的Vilsmeier-型鹽充分衍生蔗糖-6-酯的每一自由羥基。同樣， 反應介質的內部溫度在加入Vilsmeier-型鹽的過程中可以控制在低於約65 °C，直到溶液至少基本均勻。本發明氯化反應混合物也可以根據前述任一方式製備，還可以用其他 適合的方式製備。這樣製備的氯化反應混合物包含叔醯胺、蔗糖-6-酯和 chloroformiminium氯鹽，所述氯鹽中至少部分可能已經和蔗糖-6-酯的自由 羥基形成O-alkylformiminium氯化加合物。在本發明的某方面，這樣製備 的氯化反應混合物還可能至少包括一些單氯化蔗糖-6-酯，例如6'-單氯-蔗 糖-6-酯。根據本發明製備的氯化反應混合物可以隨後被加熱到約75r和IO(TC 之間，保溫足夠長的時間以生成氯化蔗糖-6-酯產物混合物，該混合物主要 包含三氯蔗糖-6-酯，也被稱為l',4，6'-三氯半乳型蔗糖-6-酯。如前所述，這 裡稱為三氯蔗糖-6-酯的產物實際是l'、 4和6'位被氯化，而一個或多個其 餘位點形成O-alkylformiminium氯化加合物的蔗糖-6-酯。游離三氯蔗糖-6-酯(無加合物)直到隨後的淬滅步驟才形成。氯化反應混合物在該溫度保持足 夠長的時間以使三氯蔗糖-6-酯的產量最大化。在此期間，三氯蔗糖-6-酯的 生成可以通過取反應混合物的適當淬滅反應樣品進行矽膠TLC或HPLC來 觀察。促進三氯化反應的升溫過程可歷時5分鐘到5小時，然後將溫度穩 定在約75。C和IO(TC之間，更優選在約85。C和95。C之間。上述實施例中，蔗糖-6-乙酸酯被加入到Vilsmeier試劑溶液，升高傳熱 流體溫度，直到內部反應溫度達到90。C(大約需要26分鐘)，該溫度保持(士l 。C)兩天。早期的分析結果顯示三氯蔗糖-6-乙酸酯的產率大約在1天時達到 最大。三氯蔗糖-6-乙酸酯的產率達到最大需要的時間可能隨氯化反應混合物的溫度和所用Vilsmeier試劑不同而不同。不拘於理論束縛，目前認為， 如果氯化反應在約75。C和IO(TC之間進行，三氯蔗糖-6-酯最大產率將在約 12小時至約50小時之後達到，溫度越高達到最大產率的時間越短。例如， 目前認為，如果氯化反應在約85'C進行，三氯蔗糖-6-酯的最大產率將在約 50小時後達到，如果氯化反應在約95。C進行，則需約18小時。如上所述，通過加熱和攪拌而進一步加劇的氯化反應提高了氯化反應 混合物內的氯化反應率。例如，升高反應混合物的溫度得到一些單氯化蔗 糖-6-酯，隨後基本所有的蔗糖-6-酯轉化成單氯化蔗糖-6-酯， 一些轉化成雙 氯化蔗糖-6-酯。如Walkup等人所述，隨後繼續升高溫度會將反應性較低的 羥基位置氯化成單、雙、三、四和其他氯化蔗糖-6-酯。在本申請公開前， 一般認為保持氯化反應混合物的溫度在低於100^不會得到三氯化蔗糖-6-酯。見Walk叩等第6欄第51-56行。但如本文所述，保持氯化反應混合物 的溫度在約75。C-10(TC之間，可以製得三氯化蔗糖-6-酯，尤其是三氯蔗糖 -6-酯，且產率堪與此前的方法相比。如前所述，本發明範圍內的氯化反應混合物可以包括惰性稀釋劑和/或 助溶劑。此外，或與之不同，本發明氯化反應混合物可以包括除叔醯胺、 chloroformiminium氯鹽和蔗糖-6-酯外的一種或多種其他試劑，這些其他試 劑中的一種或多種可能會與叔醯胺、chloroformiminium氯鹽和蔗糖4-酯中 的一個或多個反應而影響氯化反應。例如，可以將一種或多種試劑加入到 氯化反應混合物來改變和/或控制在氯化反應過程中反應混合物的pH。也可以加入其他試劑用於改善或改變一項或多項反應條件。可加入的其他試劑之一是乙酸。在一些實施方式中，可加入為0.25 vol.。/o至5.0vo1. %的乙酸。在一例實施方式中，乙酸濃度可以約為1.0 vol. %。 不拘於理論束縛，本發明認為，把乙酸加入氯化反應混合物可以增加三氯 蔗糖-6-酯的得率。可以在製備反應混合物的任何步驟把乙酸加入氯化反應 混合物。在一些實施方式中，優選在chloroformiminium氯鹽和蔗糖-6-酯都 加入反應混合物之前把乙酸加入氯化反應混合物中。此外或與之不同，乙 酸可以與蔗糖-6-酯、醯基氯和/或chloroformiminium氯鹽中最後加入的一 項一起或基本上同時加入到反應介質中。13氯化反應在約75。C和10(rC之間進行被認為相比以前製備三氯蔗糖-6-酯氯化反應溫度被升高到大於IO(TC的方法至少具有3個顯著的改進。首 先，在這一較低的溫度範圍進行氯化反應減少在反應器中出現局部熱點， 所述熱點的溫度可能高到足以產生四氯化蔗糖-6-酯。其次，在這一較低的 溫度範圍進行氯化反應減緩了氯化反應，從而可以在反應進行過程中準確 測量三氯蔗糖-6-酯的產率，並且可以在由於產生四氯化蔗糖-6-酯及其他副 產品而導致三氯蔗糖-6-酯產率下跌之前淬滅反應。第三，本發明認為，在 這一較低的溫度範圍進行氯化反應減少焦油(tars)的生成，焦油中可能包含 不明糖類分解產物。這些糖類分解產物會浪費原料並使得隨後的純化步驟 複雜化，從而減少產率。如上所述，本發明氯化反應在反應器中進行。在反應的每一階段，內 部反應溫度影響反應的不同方面，包括反應速度和發生何種反應。攪拌氯 化反應混合物和在反應器夾套中應用傳熱流體可以使得整個反應混合物的 溫度保持一致。然而，據信，反應的高產熱性質會在反應器中產生局部熱 點，這些局部熱點是臨時的和/或暫時的。例如，內部反應溫度可以定為90 °C，但是可能會有超過卯。C的局部熱點。局部熱點超出設定溫度的程度取 決於反應速度和攪拌反應混合物的效率。不拘於理論束縛，本發明認為，當氯化反應在大於IO(TC的溫度進行時， 一個或多個局部熱點會將部分反應混合物的溫度升高到足以產生四氯化蔗 糖-6-酯。據信，隨著反應混合物的目標溫度升高，足夠高溫度熱點產生的 機率和頻率隨之升高，由此也增加了四氯化蔗糖-6-酯的產率。通過維持目 標反應混合物的溫度在約75。C和IO(TC之間，可以減少溫度高到足以生產 四氯化蔗糖-6-酯的熱點的產生機率和頻率。這樣就可以實現三氯化蔗糖-6-酯的高產率。此外，減少四氯化蔗糖-6-酯的生成將提高純度，這有利於生 產三氯蔗糖的其他步驟。本發明方法的第二個優點是，氯化反應在內部溫度約75。C和IO(TC之 間進行使得更好地控制反應成為可能。如上所述，得到三氯化蔗糖-6-酯的 氯化反應需要淬滅來停止氯化反應，限制四氯化和更高程度的氯化，保留 未氯化碳原子上的羥基。優選地，在三氯蔗糖-6-酯的產量和產率達到最大並在由於繼續氯化或其他反應導致產率減少之前淬滅反應。氯化反應進行 期間，溶液中三氯蔗糖-6-酯的量可以通過各種適合的分析技術測量。例如， 在氯化反應過程中收集一份或多份樣品，通過一種或多種分析技術分析例如矽膠TLC分析或HPLC分析。通常，氯化反應進程通過定期採樣和分析 來監控，由此確定何時反應達到峰值產率。單單是分析程序可能需要10分 鍾到1小時來完成。因此，如果其中三氯蔗糖-6-酯峰值產率持續很短，例 如少於約30分鐘，則這樣的氯化反應因為時間太短而難以認定最大產量點 並難以在產率減少前停止反應。不拘於理論束縛，本發明認為，氯化反應溫度控制在約75'C和100°C 之間進行充分減緩了氯化反應，延長了三氯蔗糖-6-酯產率峰值的持續時間。 低溫氯化反應減少了四氯化蔗糖-6-酯和其他三氯化蔗糖-6-酯的生成，二者 被認為是減少三氯蔗糖-6-酯產率的主要反應。在這樣低的內部反應溫度範 圍中進行氯化反應被認為延長了峰值產率時間，氯化反應被維持在三氯蔗 糖-6-酯最大產率附近。這裡所用的峰值產率期間指氯化反應的三氯蔗糖-6-酯產率基本接近可獲得的最大產率且在產率開始減少之前的這段時間，例 如在最大產率的5%之內。工業規模上，延長了峰值產率時間就更有機會在 最適宜的時間點終止反應。反應的峰值產率時刻以及持續時間隨反應條件的不同而變化。本發明 三氯蔗糖-6-酯峰值產率的持續時間可大於30分鐘。在本方法的一些實施方 式中，本發明認為，峰值產率時間可以持續超過5小時，IO小時或更長。 較低的氯化反應溫度延長了峰值產率持續時間，為認定淬滅反應的最佳時 刻並使產率最大化提供了充足的時間。以前的方法可能僅能得到一兩個在5。/。最大產率之間的樣本，相比之下，本方法可在峰值產率期間進行多次採 用和分析。更好的是，峰值產率時段將為約30至120分鐘。本發明氯化反 應溫度可根據想要的峰產率時段、想要的達到峰產率的時間或二者的結合 來選擇。最後，如上面所介紹的，本方法被認為在氯化反應過程中減少了焦油 的生成。不明糖類分解產物由於它們的色澤而常被描述為焦油。這些焦油 為氯化反應帶來很多問題。首先，焦油的產生浪費了可以轉化為三氯蔗糖的原料。此外，焦油使得後來的純化複雜化。不拘於理論束縛，焦油的產 生與氯化反應的溫度有關。因此，本發明在較低溫度進行氯化反應，被認 為減少了焦油的產生，而先前認為本發明的溫度太低不能完成三氯化。在溫度約75。C和100。C之間氯化蔗糖-6-酯可以提供一項或多項上述優 點，雖然都不是本發明的需要條件。本發明方法將包含chloroformiminiu氯 鹽、叔醯胺和蔗糖-6-酯的氯化反應混合物升溫到約75。C和IO(TC之間來進 行蔗糖-6-酯的三氯化。本發明的氯化反應得到了主要包括三氯蔗糖-6-酯的 氯化產物混合物，其製得三氯蔗糖-6-酯的產率和純度至少與以前的方法所 得到的相當。大致在三氯化產率達到最大的時候，或至少在峰值產率期間內，通過 將反應混合物冷卻到約O'C和約40。C之間，並用約1.0至1.5摩爾當量(相 對於醯基氯或chloroformiminium氯鹽)的鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或 氫氧化鉀)低溫水溶液或鹼土金屬氧化物或氫氧化物(例如氧化鈣和氫氧化 鈣)水性漿料快速處理來"淬滅"。該中和反應和淬滅反應劇烈產熱。由於太 高的溫度將引起副反應(例如，脫水衍生物的形成，脫脂作用等)從而造成三 氯蔗糖-6-酯損失，因此在淬滅操作過程中溫度保持在低於約8CTC。為了獲 得最佳產率，反應混合物的最終pH優選在約8.5到11的範圍，更優選約9 到10。氯化反應粗產物也可以通過將溫熱的(75。C-10(TC)DMF溶液加入到約 1.0到1.5摩爾當量(相對於醯基氯或chloroformiminium氯鹽)鹼金屬氫氧化 物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)低溫水溶液或鹼土金屬氧化物或氫氧化物(例 如氧化鈣和氫氧化鈣)低溫水性漿料並劇烈攪拌來"淬滅"。如上述中和方法， 優選控制pH和溫度以避免由於糖脫水、脫脂等降低產率。氯化反應也可以用濃的氨水或氨的醇溶液按照上述任一加入模式來淬 滅。然而該方法並非最佳，因為該方法因需要處理含氨廢料會造成經濟負 擔。其他適合的猝滅或停止氯化反應的方法也在本發明的範圍之內。一旦氯化反應完全終止，這樣得到的三氯蔗糖-6-酯可以通過多種適合 的方法從反應混合物中分離出來。此外，三氯蔗糖-6-酯可以通過多種合適 的方法脫醯或去酯來生成想要的三氯蔗糖。適合的分離和脫醯基方法可以按任意順序相互結合。例如，可將三氯蔗糖-6-酯與其他氯化蔗糖-6-酯中分 離出來，然後去酯化。或者，可將三氯蔗糖-6-酯去酯化形成三氯蔗糖，然後將所得三氯蔗糖分離和純化。分離、脫醯基和純化方法至少包括Walkup 等(美國專利號4,980,463)中所述，先前已被引入此處作為參考；Navia等(美 國、專利號5，498,709)中所述，全部引入此處作為參考；以及2005年9月27 日提交的標題為 CONVERSION OF SUCRALOSE-6-ESTER TO SUCRALOSE的美國專利申請種所述，發明人為John Charles Fry ，受讓人 為Healthy Brands, LLC，全部引入此處作為參考。上述公開包括具有獨自用途的多種不同的發明。這些發明以優選的形 式公幵，而不限於這裡公開和說明的具體的實施方式，可能有多種變體。 該發明的主題包括新穎的和非顯而易見的這裡公開的不同要素、特徵、功 能和/或性質的結合和子結合。同樣，說明書使用"一個"或"一個首要"的要 素或其等同物，這樣的描述應該被理解為包括結合一個或多個這樣的要素， 而不需要、不排除兩個或多個這樣的要素。以下權利要求專用於指出所公開的發明中的一個，和具有新穎性和非顯而易見性的某種結合和子結合。特徵、步驟、功能、要素和/或性質的其他體現形式的結合和子結合的發明可以要求通過本申請附加的權利要求或 相關的申請中的新的權利要求來保護。這裡所附的權利要求或新的權利要求，不論它們是不同的發明還是相同的發明，不論範圍不同、更寬、更窄 或相同，也被認為是包括在本發明的主題範圍之內。
權利要求
1.一種氯化蔗糖-6-酯製備6′，4，1′-三氯-蔗糖-6-酯的方法，所述方法包括提供溫度低於約65℃的包含蔗糖-6-酯、chloroformiminium氯鹽和叔醯胺的氯化反應混合物，其中至少部分所述蔗糖-6-酯與chloroformiminium氯鹽形成O-alkylformiminium氯化加合物；加熱所述氯化反應混合物到約75℃至約100℃之間；保持所述氯化反應混合物的溫度在約75℃至約100℃之間，使氯化反應持續足夠時間以生成主要包含6′，4，1′-三氯-蔗糖-6-酯的氯化蔗糖產物；和猝滅該氯化反應。
2. 如權利要求1所述的方法，其中所述氯化反應混合物通過把固態 chloroformiminium氯鹽加入到包含叔醯胺和蔗糖-6-酯的反應介質中製備， 在加入ehloroformiminium氯鹽的過程中主動冷卻反應介質以維持氯化反應 混合物的溫度低於約65°C。
3. 如權利要求l所述的方法，其中所述氯化反應混合物通過把蔗糖-6-酯加入到包含chloroformiminium氯鹽和叔醯胺的反應介質中製備，在加入 蔗糖-6-酯的過程中主動冷卻反應介質以維持氯化反應混合物的溫度在低於 約65°C。
4. 如權利要求l所述的方法，其中所述氯化反應混合物通過把醯基氯 加入到包含蔗糖-6-酯和叔醯胺的反應介質中製備，在加入醯基氯的過程中 主動冷卻反應介質以維持氯化反應混合物的溫度低於約65°C。
5. 如權利要求4所述的方法，其中在加入醯基氯的過程中主動冷卻所 述反應介質以維持氯化反應混合物的溫度低於約10°C。
6. 如權利要求l所述的方法，其中所述氯化反應混合物的溫度維持在 約85°〇至約95'C之間。
7. 如權利要求1所述的方法，其中所述氯化反應的時間在約8小時至 約70小時之間。
8. 如權利要求l所述的方法，其中所述氯化反應混合物的溫度維持在約85'C，氯化反應的時間約50小時。
9. 如權利要求l所述的方法，其中所述氯化反應混合物的溫度維持在 約95"C，氯化反應的時間約12小時。
10. 如權利要求l所述的方法，其中所述氯化反應混合物還包含乙酸。
11. 如權利要求IO所述的方法，其中在chloroformiminium氯鹽與蔗糖 -6-酯形成O-alkylformiminium氯化加合物之前將所述乙酸加入氯化反應介 質。
12. 如權利要求IO所述的方法，其中所述氯化反應混合物包括約0.25 vo.％-5.0 vol. %的乙酸。
13. —種氯化蔗糖-6-酯製備6'，4,r-三氯-蔗糖-6-酯的方法，所述方法包括: 提供溫度低於約65t:的包含蔗糖-6-酯、chloroformiminium氯鹽和叔醯胺的氯化反應混合物，其中至少部分所述蔗糖-6-酯與chloroformiminium氯 鹽形成O-alkylformiminium氯化加合物；加熱所述氯化反應混合物到約85"C至約95"C之間；保持所述氯化反應混合物的溫度在約85'C至約95。C之間，使氯化反應 持續足夠時間以生成主要包括6'，4,I'-三氯-蔗糖-6-酯的氯化蔗糖產物；和在氯化反應峰值產率期間猝滅該氯化反應。
14. 如權利要求13所述的方法，其中，乙酸在所述氯化反應混合物中 的濃度為約0.5 vol. %至約2.0 vo.%。
15. 如權利要求13所述的方法，其中，乙酸在所述氯化反應混合物中 的濃度為約1.0 vol. %。
16. 如權利要求B所述的方法，其中，所述峰值產率期間為約2小時 到約10小時。
17. 如權利要求13所述的方法，其中，所述氯化反應混合物的製備為-在反應介質中混合蔗糖-6-酯、乙酸和叔醯胺，然後把醯基氯加入所述反應 介質形成所述氯化反應混合物，其中在加入醯基氯期間將所述反應介質主 動冷卻到低於約65"。
18. 如權利要求17所述方法，其中，所述氯化反應混合物在加入醯基 氯期間冷卻到低於約2(TC。
全文摘要
氯化蔗糖-6-酯製備1′，4，6′-三氯蔗糖-6-酯的方法，包括在調溫容器中提供溫度低於約65℃的反應混合物，反應混合物包含蔗糖-6-酯、叔醯胺和chloroformiminium氯鹽，所述氯鹽與蔗糖-6-酯的羥基形成O-alkylformiminium氯化加合物。氯化蔗糖-6-酯的方法還包括將chloroformiminium氯鹽、叔醯胺和蔗糖-6-酯反應混合物升溫到約75℃至約100℃之間，保溫一段時間，直到生成主要包含1′，4，6′-三氯半乳型蔗糖-6-酯的氯化蔗糖-6-酯產物產物混合物。
文檔編號C08K5/15GK101331181SQ200680040107
公開日2008年12月24日 申請日期2006年10月31日 優先權日2005年10月31日
發明者J·C·弗賴伊 申請人:健康品牌有限公司