油溶性藥物組合物的製作方法
2023-05-29 03:39:16
專利名稱：油溶性藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體地，涉及一種油溶性藥物組合物組合物及其製備方法。
背景技術：
非諾貝特(別名苯醯降脂丙酯、普魯脂芬、利必非，英文名稱!^enofibrate，化學式 C2tlH21ClO4),為白色或類白色結晶性粉末；無臭，無味。在三氯甲烷中極易溶解，在丙酮或乙醚中易溶，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。熔點為78 82°C。在體內經酯酶的作用迅速代謝成非諾貝特酸而起降血脂作用，具有明顯的降低血清膽固醇，甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。具有明顯降低血漿TG和TC的作用，適用於治療高甘油三酯血症和高膽固醇血症，副作用少。目前國內已有的非諾貝特組合物主要包括片劑、膠囊、膠丸、咀嚼片、分散片、緩釋膠囊、微粉顆粒、緩釋小丸等。但現有的製劑形式溶出度低，生物利用度都不是很高。本發明涉及的油溶藥物組合物，主要為激素類，或維生素類等主要表現為在植物油，或脂肪油中溶解，略溶、微溶、極微溶的藥物。眾所周知，大多激素類藥物不溶於水或醇中，給藥途徑比較局限，主要還是經注射給藥，目前口服給藥存在吸收不完全，並副作用比較大，對肝臟毒性較大。因此需要對其現有的口服劑型進行改進。
發明內容
本發明的目的是針對現有技術中口服藥物中溶出度低、生物利用度低的缺陷，提出一種新型的油溶性藥物組合物。同時還提供該油溶性藥物組合物的製備方法。油溶性藥物組合物，包括內容物和外包裹材料，所述內容物為由油溶性藥物及輔料製成的油溶液；所述輔料為非極性溶劑和增溶劑，所述非極性溶劑為植物油、動物油或聚氧乙烯40氫化蓖麻油；所述增溶劑為豆蔻酸異丙酯和/或油酸乙酯、吐溫、聚乙二醇400、 聚乙二醇600。所述植物油為花生油、大豆油、菜籽油、玉米油、橄欖油、葵花籽油、芝麻油、亞麻籽油、棉籽油、米糠油、椰子油、油茶籽油、低芥酸菜籽油、花椒油、辣椒油等中的一種或幾種， 所述動物油為為豬油、牛油、羊油、雞油、鴨油中的一種或幾種。所述增溶劑為豆蔻酸異丙酯和/或油酸乙酯、吐溫、聚乙二醇400、聚乙二醇600。以每1000粒製劑組合物計，含油溶性藥物2_70g，增溶劑l_210g，植物油400 1000g。所述油溶性藥物為非諾貝特、普羅布考、十一烯酸、十一酸睪酮、己烯雌酚、己酸羥孕酮、丙酸睪酮、甲睪酮、苯丙酸諾龍、苯甲酸雌二醇、癸氟奮乃靜、或維生素D3。以每1000粒製劑組合物計，所述油溶性藥物5g、增溶劑為豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯、吐溫、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種或多種15g，植物油500-900g。
以每1000粒製劑組合物計，所述油溶性藥物25g、增溶劑為豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯、吐溫、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種或多種20g，植物油500-900g。以每1000粒製劑組合物計，所述油溶性藥物50g、增溶劑豆蔻酸異丙酯和/或油酸乙酯、吐溫、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種或多種150g，植物油500-900g。其製劑劑型為軟膠囊、液體膠囊、硬膠囊或滴丸。所述外包裹材料含有明膠，或明膠與丙二醇、或明膠與甘油。其製劑劑型為膠囊外再包腸溶包衣。所述的油溶性藥物組合物的製備方法，包括按比例稱取內容物各組分，將其混合攪勻，得到油溶液，將油溶液取適量用轉模式膠丸製造機充填於膠囊中，將軟膠囊或液體膠囊或硬膠囊或滴丸外包上腸溶包衣。所述混合攪勻在溫度10_65°C條件下攪拌，所述混合攪勻時採用超聲輔助溶解。上述油溶性藥物(非諾貝特)組合物的含量測定方法，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；乙腈一水為流動相；檢測波長為286nm，所述流動相中乙腈與水的體積比為 70 30，且用磷酸調節pH值至2. 5。本發明的油溶性藥物組合物，通過非極性溶劑和增溶劑的複合作用，使得油溶性組合物的溶出度提高，生物利用度好。本發明的實施例中所用的油溶性藥物為非諾貝特、普羅布考、癸氟奮乃靜。本發明所研製的這種油溶性藥物組合物，為桔紅色橢圓形膠丸。桔紅色的軟質囊材用明膠、甘油、水加適量鈦白粉及食用色素製成；混懸型半固體狀內容物是由經處理後的油溶性藥物原料藥均勻分散在適量的非極性溶劑中，再加適量增溶劑製備而成，其顏色取決於所用原料藥及非極性溶劑的色澤。
圖1本實施例非諾貝特與市售非諾貝特溶出度C-T均數曲線對比。
具體實施例方式以下對本發明的優選實施例進行說明，應當理解，此處所描述的優選實施例僅用於說明和解釋本發明，並不用於限定本發明。實施例1非諾貝特微粉，大豆油、玉米油、花生油、椰子油1-1每1000粒組合物計，稱取具有藥理活性的非諾貝特20g，加藥用輔料豆蔻酸異丙酯18g，其餘為大豆油和/或玉米油、花生油、椰子油600g，將各組份按上述比例混合，在 40-55°C條件下不斷攪拌，得到非諾貝特油溶液，將該非諾貝特油溶液平均填充於軟膠囊中，製得本發明非諾貝特膠丸。在實施例中，非諾貝特微粉具有藥理活性，易溶於非極性溶劑，難溶於水；大豆油、玉米油、花生油、椰子油是非極性溶劑，用於溶解非諾貝特微粉；肉豆蔻酸異丙酯可以用作增溶劑或表面活性劑，用於增加非諾貝特微粒在上述油溶液中的溶解度。1-2以每1000粒製劑組合物計，所述油溶性藥物5g，增溶劑豆蔻酸異丙酯10g、油酸乙酯5g，植物油大豆油和/或玉米油、花生油、椰子油500g。方法同上。1-3以每1000粒製劑組合物計，所述油溶性藥物25g、增溶劑豆蔻酸異丙酯15，吐溫 5g，植物油大豆油和/或玉米油、花生油、椰子油700g。方法同上。1-4以每1000粒製劑組合物計，所述油溶性藥物50g，增溶劑豆蔻酸異丙酯50、吐溫 40g、聚乙二醇400量為60g，植物油大豆油和/或玉米油、花生油、椰子油900g。方法同上。在上述各實施例中，大豆油、玉米油、花生油、椰子油等植物油中的至少一種，可以用來溶解非諾貝特微粉，肉豆蔻酸異丙酯或/和其它增溶劑可以用作非諾貝特微粉在上述植物油中溶解的增溶劑，也可以用來做本發明內容物中的表面活性劑。實施例2 普羅布考微粉大豆油、玉米油、花生油、椰子油豆蔻酸異丙酯2-1本發明的基本思想每1000粒組合物計，稱取具有藥理活性的普羅布考20g，加藥用輔料豆蔻酸異丙酯、18g，其餘為大豆油、玉米油、花生油、椰子油600g，將各組份按上述比例混合，在40-55°C條件下不斷攪拌，得到普羅布考油溶液，將該普羅布考油溶液平均填充於軟膠囊中，製得本發明普羅布考膠丸。在實施例中，普羅布考微粉具有藥理活性，易溶於非極性溶劑，難溶於水；大豆油、玉米油、花生油、椰子油是非極性溶劑，用於溶解普羅布考微粉；肉豆蔻酸異丙酯、大豆磷脂可以用作增溶劑或表面活性劑，用於增加普羅布考微粒在上述油溶液中的溶解度。在上述各實施例中，大豆油、玉米油、花生油、椰子油等植物油中的至少一種，可以用來溶解普羅布考微粉，肉豆蔻酸異丙酯可以用作普羅布考微粉在上述植物油中溶解的增溶劑，也可以用來做本發明內容物中的表面活性劑。2-2以每1000粒製劑組合物計，所述油溶性藥物50g，增溶劑豆蔻酸異丙酯50、油酸乙酯20g、聚乙二醇600量為80g，植物油大豆油和/或玉米油、花生油、椰子油900g。方法同上。實施例3 癸氟奮乃靜微粉大豆油、玉米油、花生油、椰子油豆蔻酸異丙酯本發明的基本思想每1000粒組合物計，稱取具有藥理活性的癸氟奮乃靜20g，加藥用輔料豆蔻酸異丙酯18g，其餘為大豆油、玉米油、花生油、椰子油600g，將各組份按上述比例混合，在40-55°C條件下不斷攪拌，得到癸氟奮乃靜油溶液，將該癸氟奮乃靜油溶液平均填充於軟膠囊中，製得本發明癸氟奮乃靜膠丸。在實施例中，癸氟奮乃靜微粉具有藥理活性，易溶於非極性溶劑，難溶於水；大豆油、玉米油、花生油、椰子油是非極性溶劑，用於溶解癸氟奮乃靜微粉；肉豆蔻酸異丙酯可以用作增溶劑或表面活性劑，用於增加癸氟奮乃靜微
5粒在上述油溶液中的溶解度。在上述各實施例中，大豆油、玉米油、花生油、椰子油等植物油中的至少一種，可以用來溶解癸氟奮乃靜微粉，肉豆蔻酸異丙酯可以用作癸氟奮乃靜微粉在上述植物油中溶解的增溶劑，也可以用來做本發明內容物中的表面活性劑。實施例4 己酸羥孕酮微粉大豆油、玉米油、花生油、椰子油豆蔻酸異丙酯本發明的基本思想每1000粒組合物計，稱取具有藥理活性的己酸羥孕酮20g，加藥用輔料豆蔻酸異丙酯18g，其餘為大豆油、玉米油、花生油、椰子油600g，將各組份按上述比例混合，在40-55°C條件下不斷攪拌，得到己酸羥孕酮油溶液，將該己酸羥孕酮油溶液平均填充於軟膠囊中，製得本發明己酸羥孕酮膠丸。在實施例中，己酸羥孕酮微粉具有藥理活性，易溶於非極性溶劑，難溶於水；大豆油、玉米油、花生油、椰子油是非極性溶劑，用於溶解己酸羥孕酮微粉；肉豆蔻酸異丙酯可以用作增溶劑或表面活性劑，用於增加己酸羥孕酮微粒在上述油溶液中的溶解度。在上述各實施例中，大豆油、玉米油、花生油、椰子油等植物油中的至少一種，可以用來溶解己酸羥孕酮微粉，肉豆蔻酸異丙酯可以用作己酸羥孕酮微粉在上述植物油中溶解的增溶劑，也可以用來做本發明內容物中的表面活性劑。最後應說明的是以上所述僅為本發明的優選實施例而已，並不用於限制本發明， 儘管參照前述實施例對本發明進行了詳細的說明，對於本領域的技術人員來說，其依然可以對前述各實施例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分技術特徵進行等同替換。 凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。下面的實驗例以非諾貝特膠丸為例，但不限於此。實施例的標準本發明所制的的非諾貝特膠丸的鑑別(1)取本品內容物適量(約相當於非諾貝特0. Ig)，置分液漏鬥中，加乙腈20ml，強力振搖，使非諾貝特溶解，棄去油相後蒸乾。取固體物照氧瓶燃燒法(中國藥典2010年版二部附錄VII C)進行有機破壞，以0. 4%氫氧化鈉溶液為吸收液，俟燃燒完畢後加稀硫酸酸化，放冷，滴加硝酸銀試液，生成白色凝乳狀沉澱；分離，沉澱加氨試液即溶解，再加稀硝酸酸化後，沉澱復生成。(2)取含量測定項下供試品溶液適量，加乙醇稀釋製成每Iml中約含IOug的溶液， 照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IVA)測定，在的波長處有最大吸收。(3)在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液中主峰的保留時間應與對照品峰的保留時間一致。本發明所制的的非諾貝特膠丸的檢查(1)裝量差異照中國藥典2010年版二部附錄I E膠囊劑項下膠丸劑裝量差異檢查項下方法試驗，內控標準不得過士6. 5%。(2)崩解時限照中國藥典2010版二部附錄XA崩解時限檢查法中對軟膠囊崩解時限檢查法項下方法試驗，在人工胃液中崩解時限為1小時內。(3)微生物限度照中國藥典2010年版二部附錄XI J微生物限度檢查法中規定方法檢查，按其對軟膠囊中微生物限度規定限制即細菌數不得過每Ig 1000個；黴菌、酵母菌數不得過每Ig 100個；大腸桿菌和銅綠假單胞菌每Ig中不得檢出。(4)破壞性試驗及有關物質歸屬精密稱取非諾貝特對照品適量，加乙腈溶解並稀釋製成每Iml約含Img的溶液，量取IOul注入液相色譜儀，記錄色譜圖，作為未經破壞樣品有關物質檢查圖譜；另取非諾貝特對照品3份，每份約50mg，分別置於三個50ml量瓶中，各加乙腈約45ml使溶解，於第1份樣品瓶中滴加濃鹽酸0. 45ml，振搖，加乙腈稀釋至刻度，搖勻，水浴加熱煮沸lh，冷卻至室溫，加乙腈稀釋至刻度，搖勻，量取IOul注入液相色譜儀，記錄色譜圖，作為經酸破壞樣品有關物質檢查圖譜；於第2份樣品瓶中滴加飽和氫氧化鈉溶液:3ml，振搖，加乙腈稀釋至刻度，搖勻，水浴加熱煮沸lh，冷卻至室溫，加乙腈稀釋至刻度， 搖勻，量取IOul注入液相色譜儀，記錄色譜圖，作為經鹼破壞樣品的有關物質檢查圖譜；於第3份樣品瓶中，加乙腈稀釋至刻度，搖勻，加熱煮沸lh，冷卻至室溫，加乙腈稀釋至刻度， 搖勻，量取IOul注入液相色譜儀，記錄色譜圖，作為經熱破壞樣品有關物質檢查圖譜；將未經破壞樣品置恆溫燈箱中(5°C、照度4500LX)光照Mh後，取出，放至室溫，加乙腈稀釋至刻度，搖勻，量取IOul注入液相色譜儀，記錄色譜圖，作為光破壞樣品有關物質檢查圖譜。為進一步確認非諾貝特經破壞後產生的雜質是何物質，繼而進行了下列試驗。精密稱取非諾貝特酸約50mg、非諾貝特酚約50mg、非諾貝特對照品約50mg，分別置3個50ml量瓶中，加乙腈溶解並稀釋至刻度，搖勻。各精密量取雜質溶液5ml，分別置2 個IOOml量瓶中，加乙腈稀釋至刻度，搖勻。依次量取各10ul，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。實驗結果表明本品在光照、加熱及酸性條件下較穩定，在鹼性條件下易降解，降解產物主要為非諾貝特酸。現行有關物質檢查法能有效檢出降解產物，分離度好。(5)有關物質本品內容物，精密稱取適量(約相當於非諾貝特40mg)，置具塞離心管中，用乙腈振搖提取4次(第1-3次各15ml，第4次IOml)，每次振搖10分鐘後離心15 分鐘G500rad/min)，並用滴管將乙腈液移置IOOml容量瓶中，合併提取液，加乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液(O.^ig/ml)；精密量取1ml，置IOOml容量瓶中，加乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液Gug/ml)；另取非諾貝特酸，非諾貝特酚對照品適量，精密稱定， 加乙腈溶解並定量稀釋製成每Iml中各含Img的溶液，作為對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件，量取10 μ 1對照溶液注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10% -20%。再精密量取供試品溶液、對照溶液和對照品溶液各10 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分保留時間的2倍，供試品溶液中如有與對照品溶液中兩主峰相應的色譜峰，其峰面積分別不得大於對照品溶液中相應峰的峰面積的0. ；其他各雜質峰面積的和，不得大於對照溶液主峰面積0. 5%。含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。流動相篩選為了更好地分離、分析本品中有關物質，選擇出分離效果好的流動相， 對下列條件進行了篩選。水―-乙腈30:70水―-乙腈30:70(PH3.0)水―-乙腈30:70(PH2.5)水―-乙腈30:70(PH3.5)水―-甲醇10:90水―-甲醇30:70水―-甲醇30:70(PH2.0)水―-甲醇30:70(PH2.5)水―-甲醇30:70(PH3.0)水一-甲醇30:70(PH3.5)其中，水-乙腈(30 70)pH2. 5分離效果最好(主峰與主雜質峰的分離度為3以上)；主峰出峰時間適中(11 14分鐘)；主峰峰形對稱(拖尾因子T = 1.01)。故選擇水-乙腈(30 70)、用磷酸調節pH至2. 5為流動相。檢測波長的選擇取非諾貝特對照品適量，加乙腈溶解並稀釋製成每Iml中約含 12ug的溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IV A)測定，掃描波長200nm至 400nm範圍內紫外吸收曲線，最大吸收波長為 ^7nm。故選擇檢測波長為286nm。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；乙腈一水(用磷酸調節PH值至2. 5) (70 30)為流動相；檢測波長為^6nm。理論板數按非諾貝特峰計算應不低於2000。測定法取裝量差異項下內容物，混合均勻，精密稱取適量(約相當於非諾貝特 IOmg)，置具塞離心管中，用乙腈超聲提取4次(第1-3次各15ml，第4次IOml)，每次超聲 10分鐘後離心15分鐘G500rad/min)，並用滴管將乙腈液移置IOOml容量瓶中，合併提取液，加乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶，液精密吸取IOul注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取對照品適量，精密稱定，加乙腈溶解並稀釋製成每Iml中約含0. Img的溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。(1)溶劑及空白內容物的幹擾取空白樣品內容物適量，精密稱定120mg，置具塞離心管中，用乙腈超聲提取4次(第1-3次各15ml，第4次IOml)，每次超聲10分鐘後離心15 分鐘G500rad/min)，並用滴管將乙腈液移置IOOml容量瓶中，合併提取液，加乙腈稀釋至刻度，搖勻，吸取IOul注入液相色譜儀，記錄色譜至30分鐘，除3分鐘之間有一細小的輔料及溶劑峰外，無其他色譜峰，表明溶劑及空白內容物(輔料)對測定無幹擾。(2)線性關係試驗精密稱取非諾貝特對照品約50mg置IOOml量瓶中，加乙腈溶解並稀釋至刻度，搖勻，1號為空白對照(IOml乙腈)，精密量取1.0、3.0、5.0、7.0、9.0、 10. 0ml，分別置於2-7號6個IOml量瓶中，除7號量瓶恰好至刻度外，其餘5個量瓶均加入乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。各精密量取IOul依次注入液相色譜儀，記錄色譜峰面積，每份樣品平行進樣2次，計算色譜峰面積平均值。以色譜峰面積平均值為橫座標 (X)，以進樣量(ug)為縱座標(Y)，計算線性方程，線性相關係數及平方值。
(3)精密度試驗精密稱取非諾貝特膠丸內容物約20mg，置具塞離心管中，用乙腈超聲提取4次(第1-3次各15ml，第4次IOml)，每次超聲10分鐘後離心15分鐘(4500rad/ min)，並用滴管將乙腈液移置IOOml容量瓶中，合併提取液，加乙腈稀釋至刻度，搖勻，量取 IOul注入液相色譜儀，記錄色譜圖，連續進樣6次。(3)待測液穩定性試驗精密稱取非諾貝特膠丸內容物20mg，置具塞離心管中，用乙腈超聲提取4次(第1-3次各15ml，第4次IOml)，每次超聲10分鐘後離心15分鐘 G500rad/min)，並用滴管將乙腈液移置IOOml容量瓶中，合併提取液，加乙腈稀釋至刻度， 搖勻，量取IOul注入液相色譜儀，記錄色譜圖，每間隔2小時重複進樣1次。(4)回收率試驗精密稱取按處方比例及現行製備工藝製成的空白膠丸內容物9 份，每份約為30mg，分別置於1-9號9個具塞離心管中，精密稱取非諾貝特對照品9份(稱樣量為20mg士20 % )，分別置於上述9個具塞離心管中，先用玻棒將其攪勻，用乙腈超聲提取4次(第1-3次各15ml，第4次IOml)，每次超聲10分鐘後離心15分鐘(4500rad/min)， 並用滴管將乙腈液移置IOOml容量瓶中，合併提取液，加乙腈稀釋至刻度，搖勻，量取IOul 依次注入液相色譜儀，記錄色譜峰面積；另取非諾貝特對照品約10mg，置IOOml量瓶中，加乙腈溶解並稀釋至刻度，搖勻，同法進行試驗，按外標法以峰面積計算回收率。(5)中間精密度試驗為考察隨機變動因素對精密度的影響，在不同的時間，使用不同的儀器對非諾貝特膠丸進行含量測定。溶出度人工胃液取稀鹽酸16. 4ml，加水約800ml與胃蛋白酶10g，搖勻後，加水稀釋成 1000ml,即得。溶出介質的選擇本品中主藥非諾貝特難溶於水，在水、人工胃液、人工腸液、20% 乙醇溶液、5%十二烷基磺酸鈉溶液中均不符合漏槽條件。為了尋找符合漏槽條件的溶劑， 又對下列溶劑進行了試驗。條件1含5%十二烷基磺酸鈉20%乙醇的溶液；條件2含5%十二烷基磺酸鈉25%乙醇的溶液；條件3含5%十二烷基磺酸鈉20%乙腈的溶液；條件4聚山梨酯80-水40 60條件5聚山梨酯80-水35 65條件6聚山梨酯80-水30 70條件7聚山梨酯80-水-乙醇30 60 10條件8聚山梨酯80-水40 60(含胃蛋白酶)而10版藥典的溶出條件是1.0%十二烷基磺酸鈉溶液1000ml，120rad/min， 60mino最終優選試驗條件為採用中國藥典2010版二部中轉籃法進行體外溶出試驗，選擇溶出遞質為濃度5%十二烷基硫酸鈉溶液，在溫度37°，轉速50r/min，分別檢測5min、 10min、20min、30min、40min、60min，120min 點的釋放情況。結果顯示釋放度達到85%，符合藥典要求。崩解試驗對本發明中的軟膠囊或硬膠囊或液體膠囊外包腸衣的腸溶製劑按2010版藥典附錄XA中對腸溶膠囊進行崩解時限的檢查法進行崩解試馬金。以優選實施例非諾貝特腸溶膠丸，普羅布考腸溶膠丸為例
實驗結果見表權利要求
1.油溶性藥物組合物，包括內容物和外包裹材料，所述內容物為由油溶性藥物及輔料製成的油溶液；所述輔料為非極性溶劑和增溶劑，所述非極性溶劑為植物油、動物油或聚氧乙烯40氫化蓖麻油；所述增溶劑為豆蔻酸異丙酯和/或油酸乙酯、吐溫、聚乙二醇400、聚乙二醇600。
2.根據權利要求1所述的油溶性藥物組合物，所述植物油為花生油、大豆油、菜籽油、 玉米油、橄欖油、葵花籽油、芝麻油、亞麻籽油、棉籽油、米糠油、椰子油、油茶籽油、低芥酸菜籽油、花椒油、辣椒油中的一種或幾種，所述動物油為豬油、牛油、羊油、雞油、鴨油中的一種或幾種。
3.根據權利要求1所述的油溶性藥物組合物，所述增溶劑為豆蔻酸異丙酯和/或油酸乙酯、吐溫、聚乙二醇400、聚乙二醇600。
4.根據權利要求1所述的油溶性藥物組合物，以每1000粒製劑組合物計，含油溶性藥物2-70g，增溶劑l_210g，植物油400 IOOOgo
5.根據權利要求1所述的油溶性藥物組合物，所述油溶性藥物為非諾貝特、普羅布考、 十一烯酸、十一酸睪酮、己烯雌酚、己酸羥孕酮、丙酸睪酮、甲睪酮、苯丙酸諾龍、苯甲酸雌二醇、癸氟奮乃靜或維生素D3。
6.根據權利要求5所述的油溶性藥物組合物，以每1000粒製劑組合物計，所述油溶性藥物5g，增溶劑為豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯、吐溫、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種或多種15g，植物油500-900g。
7.根據權利要求5所述的油溶性藥物組合物，以每1000粒製劑組合物計，所述油溶性藥物25g，增溶劑為豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯、吐溫、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種或多種20g，植物油500-900g。
8.根據權利要求5所述的油溶性藥物組合物，以每1000粒製劑組合物計，所述油溶性藥物50g，增溶劑為豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯、吐溫、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種或多種150g，植物油500-900g。
9.根據權利要求1所述的油溶性藥物組合物，其製劑劑型為軟膠囊、液體膠囊、硬膠囊或滴丸。
10.根據權利要求9所述的油溶性藥物組合物，所述外包裹材料含有明膠，或明膠與丙二醇、或明膠與甘油。
11.根據權利要求1所述的油溶性藥物組合物，其製劑劑型為膠囊外再包腸溶包衣。
12.權利要求11所述的油溶性藥物組合物的製備方法，包括按比例稱取內容物各組分，將其混合攪勻，得到油溶液，將油溶液取適量用轉模式膠丸製造機充填於膠囊中，將軟膠囊或液體膠囊或硬膠囊或滴丸外包上腸溶包衣。
13.根據權利要求12所述的製備方法，所述混合攪勻在溫度10-65°C條件下攪拌，所述混合攪勻時採用超聲輔助溶解。
14.油溶性藥物組合物的含量測定方法，所述藥物為非諾貝特，其特徵在於用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；乙腈一水為流動相；檢測波長為286nm，所述流動相中乙腈與水的體積比為70 30，且用磷酸調節pH值至2. 5。
全文摘要
本發明公開了「油溶性藥物組合物」，屬於化學藥製劑領域。油溶性藥物組合物，包括內容物和外包裹材料，所述內容物為由油溶性藥物及輔料製成的油溶液；所述輔料為非極性溶劑和增溶劑，所述非極性溶劑為植物油、動物油或聚氧乙烯40氫化蓖麻油；所述增溶劑為豆蔻酸異丙酯和/或油酸乙酯、吐溫、聚乙二醇400、聚乙二醇600。本組合物的劑型為膠丸，是以油溶性藥物為主藥，配以提高藥物溶出的增溶劑而製得的高生物利用度膠丸。
文檔編號A61K9/48GK102247598SQ20111015775
公開日2011年11月23日 申請日期2011年6月13日 優先權日2011年6月13日
發明者吳海英, 鄧金明 申請人:吳海英, 浙江愛生藥業有限公司, 鄧金明