15-羰基甜菊醇衍生物和鹽、製備方法及用途的製作方法
2023-05-29 03:25:01
專利名稱：：15-羰基甜菊醇衍生物和鹽、製備方法及用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及新穎的15-羰基甜菊醇衍生物和鹽、其製備方法和這類化合物及以這類化合物為活性成分的藥物組合在治療癌症方面的應用。
背景技術：
：癌症是嚴重威脅人類身體健康的一類疾病，從天然產物出發尋找高效、低毒的抗癌化合物一直是抗癌藥物開發的一個重要方面。近幾年來，有關內-貝殼杉烷型二萜的抗癌作用的報導受到了越來越多的關注。例如冬凌草甲素、冬凌草乙素等。對這類化和物的研究揭示了15-酮-16-烯是這類化合物主要的藥效團。例如journalofnaturalproducts200770(3)347-352公開了對一些來源於天然的和人工合成的內_貝殼杉烷型二萜的抗癌作用的研究成果，他們的結論是在他們所研究的化合物中，無論是天然來源的還是人工合成的內_貝殼杉烷型二萜化合物，不具備15-酮-16-烯結構的化合物，均不具備抗癌活性，反之，具備15-酮-16-烯結構的化合物都有活性。《藥學與臨床研究》200715(2)91-95中關於對冬凌草甲素的研究進展的綜述也指出15-酮-16-烯結構是冬凌草甲素具備抗癌活性的基礎。可以看出，具備內-貝殼杉烷型二萜骨架的，具有15-酮-16-烯結構的化合物是很有開發價值的抗癌活性化合物。
發明內容甜菊苷是一種廣泛使用的，價格低廉的甜味劑。甜菊苷的甘元甜菊醇具有與冬凌草甲素相同的內_貝殼杉烷型二萜骨架結構。本發明以甜菊苷為原料進行結構改造，著重合成其必需的藥效基團，得到了一批15_羰基甜菊醇衍生物。本發明所提供的15-羰基甜菊醇衍生物和其藥學上可接受的鹽用如下通式(I)表示(I)其中R1表示0H、0R3、0R5、NR3R4、0X;R2表示0H、0C0R3、0R3;R3、W表示H、非取代或Y取代的C1C8的直鏈或支鏈的烷基、環烷基、,V_(CH2)m-烯基、炔基、苯基、節基、苯乙基、萘基；R6表示；formulaseeoriginaldocumentpage5(CH2)m-X表示K、Na;Y表示H、Cl、Br、F、I、CF3、CN、N02、0H、0CH3、C00H、直鏈或支鏈的CIC8的烷基、環烷基、烯基、炔基、苯基、節基、苯乙基、萘基；m=18。其中優選的化合物是R1表示0H、0R6、0R7、NH2、NHR8、R2表示0H、0C0R8;其中R6表示dC8的直鏈或支鏈的烷基、環烷基、Q^(CH2)m-烯基、炔基、苯基；R7表示(^N-(CH2)m-。CN-(CH2)m-;R8表示QC8的直鏈或支鏈的烷基、環烷基、苯基；m=18。這些化合物是以如下方法製備的當R1表示0H，R2表示0H時(a)、將甜菊苷溶於水中，加入高碘酸鈉攪拌550小時。反應體系中加入氫氧化鉀加熱攪拌110小時。反應體系放冷後酸化。然後用有機溶劑提取。提取物濃縮柱層析得甜菊醇。(b)、將二氧化硒和過氧化氫叔丁基溶於丙酮或THF或DMF或醇類溶劑中，加入溶於丙酮或THF或DMF或醇類溶劑中的甜菊醇，在010(TC下攪拌550小時。反應體系加水，用有機溶劑提取。提取物濃縮後柱層析得到15-羥基甜菊醇。(c)、將上步的15-羥基甜菊醇溶於丙酮或THF或DMF中，加入PDC，在0IO(TC下攪拌550小時。反應體系加水，用有機溶劑提取。提取物濃縮後用柱層析得到15-羰基甜菊醇。其中DMF表示N，N-二甲基甲醯胺；PDC表示重鉻酸吡啶鹽；THF表示四氫呋喃。當R1表示0R3，R2表示0H時:將15-羰基甜菊醇溶於無水處理的DMF、THF或二氧六環，加入相應的滷代烴，05(TC下反應5100小時。加入水，有機溶劑提取，提取物濃縮，柱層析得相應的15-羰基甜菊醇酯。當R1表示NR3R4，R2表示0H時(a)、按權力要求3的步驟(a)，(b)製備15-羥基甜菊醇。(b)、將上述15-羥基甜菊醇溶於無水處理的DMF、THF或二氧六環中，加入DCC，HoBt，O5(TC下反應110小時。隨後加入相應的胺或通入氨氣，10IO(TC下反應110小時，反應液加入水，有機溶劑提取，提取物濃縮，柱層析得相應的15-羥基甜菊醇醯胺。(c)、重複權力要求3的步驟c，得相應的15-羰基甜菊醇醯胺。當R1表示0R5，R2表示0H時(a)、按權力要求3的步驟(a)，(b)製備15-羥基甜菊醇。(b)、將上述15-羥基甜菊醇溶於無水處理的DMF、THF或二氧六環中，加入相應的二溴代烴，O5(TC下反應5100小時，加入水，有機溶劑提取，提取物濃縮，得相應的溴代15-羥基甜菊醇酯。(c)、將上述溴代15-羥基甜菊醇酯溶於無水處理的DMF、THF或二氧六環中，加入六氫吡啶或嗎啉或哌嗪。05(TC下反應5100小時。加入水，用酯類提取，提取物濃縮，得相應的r-哌啶基(r-嗎啉基u'-哌嗪基)-15-羥基甜菊醇酯。(d)、重複權力要求3的步驟c，得相應的r-哌啶基(r-嗎啉基u'-哌嗪基)_15-羰基甜菊醇酯。當R1表示0H，R2表示OR3時(a)、將按上述方法製備的甜菊醇溶於無水處理的二氯甲烷，DMF、THF或丙酮中，加入溴乙烷，05(TC下反應1IO小時。加入水，用酯類提取，提取物濃縮，得甜菊醇乙酯。(b)、將上述甜菊醇乙酯溶於THF或DMF或乙腈中，加入氫化鈉，再加入相應的溴代烴，加熱攪拌一定時間後投入水中，有固體析出，濾出固體，重結晶得相應的13-0-烴基-甜菊醇乙酯。(c)、重複權力要求3的步驟b，得相應的13-0-烴基-15-羥基甜菊醇乙酯。(d)、將13-0-烴基-15-羥基甜菊醇乙酯溶於THF或DMF或醇類溶劑中，向其中加入氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液。反應一定時間後用稀酸將反應體系調Kl至中性，有固體析出，濾出固體，重結晶後得13-0-烴基-15-羥基甜菊醇。(e)、重複權力要求3的步驟c，得13-0-烴基-15-羰基甜菊醇。當R1表示0H、OR3，NR3R4，R2表示OCOR3(OR3，NR3R4，OCOR3中的R3可表示相同或不同基團)時以15-羰基甜菊醇(或其相應的酯、醯胺)為起始原料，將15-羰基甜菊醇(或其相應的酯、醯胺)溶於THF或DMF或丙酮中，加入一定量的三乙胺，再加入相應的酸酐或醯氯。在0IO(TC下反應550小時生成相應的13-0-醯基-15-羰基甜菊醇(酯、醯胺)。當R1表示0R3、NR3R4，R2表示0R3(兩個0R3，NR3R4中的R3可表示相同或不同基團)時將上述15-羰基甜菊醇醯胺或15-羰基甜菊醇酯溶於THF或DMF或乙腈中，加入氫化鈉，再加入相應的溴代烴，加熱攪拌一定時間後投入水中，有固體析出，用酯類提取，提取物濃縮，得相應的13-0-烴基-15-羰基甜菊醇酯(醯胺)粗品，柱層析得純品。當R1表示0X，R2表示0H、0C0R3、OR3時(a)、根據上述方法製備15-羰基甜菊醇或13-0-醯基-15-羰基甜菊醇或13_0_烴基-15_羰基甜菊醇。(b)、將15-羰基甜菊醇或13-0-醯基-15-羰基甜菊醇或13-0-烴基-15-羰基甜菊醇溶於經無水處理的二氯甲烷、THF或二氧六環中，加入相應的鹼金屬乙醇鹽，製得相應的羧酸鹽。R3、R4、R5、X的定義與權利要求1相同；DMF表示N，N-二甲基甲醯胺；THF表示四氫呋喃。DCC表示二環己基碳二亞胺，HoBt表示1-羥基苯並三唑。具有結構通式(I)的化合物與至少一種藥物上可接受的賦型劑、稀釋劑或載體作為製備治療癌症藥物的應用。上述反應步驟可以用如下的圖示表示(如無特殊說明，則R1、R2、R3、R4、R5、THF、DMF、PDC、DCC、HoBt定義如前所述)圖示1:圖示2表示從15-羰基甜菊醇製備15-羰基甜菊醇酯圖示3:M=18圖示4表示由15-羥基甜菊醇製備r-哌啶基(r-嗎啉基、r-哌嗪基)-i5-羰基甜菊醇酯圖示5:圖示5表示從甜菊醇製備13-0-烴基-15-羰基甜菊醇圖示6:其中R12表示OR3、NR3R4圖示7表示從15-羰基甜菊醇酯(醯胺)製備相應的13-0-烴基-15-羰基甜菊醇酯(醯胺)圖示8:9R13表示0H、0C0R3、OR3圖示8表示從15-羰基甜菊醇或13-0-醯基-15-羰基甜菊醇或13-0-烴基-15-羰基甜菊醇製備相應的鹼金屬鹽我們已合成的部分化合物見下表tableseeoriginaldocumentpage10具體實施例方式以下結合具體事例說明本發明的典型化合物實例1:15-羰基甜菊醇(T-l):1、甜菊醇取裝有機械攪拌的三頸瓶一個，加入10g甜菊苷、600mL水，15g高碘酸鈉。室溫下攪拌24小時。再加入75g氫氧化鉀，加熱回流兩個小時。放冷。反應體系用醋酸酸化至中性，有大量絮狀沉澱析出。用乙酸乙酯提取，飽和食鹽水洗滌，濃縮提取液得粗品。粗品用矽膠柱層析(展開劑比例乙酸乙酯石油醚=1.5:1)。得純品l.lg。產率24.5%。2、15-羥基甜菊醇取三頸瓶一個，加入190mg二氧化硒，705uL叔丁基過氧化氫，18mL丙酮。攪拌一會兒後加入溶於20mL丙酮的0.8g甜菊醇。室溫下反應20小時。反應體系加入溶有少量亞硫酸氫鈉的飽和食鹽水，用乙酸乙酯提取，提取液用飽和食鹽水洗滌。濃縮提取液後粗品用矽膠柱層析(乙酸乙酯石油醚=2.5:1並加入體積為乙酸乙酯和石油醚總體積0.3%的醋酸)。得純品0.42g。產率51.5%。3、15-羰基甜菊醇取三頸瓶一個，加入0.2g15-羥基甜菊醇，再加入PDC0.32g，DMF8mL。在28°C下反應5小時。反應體系加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯提取，提取液用飽和食鹽水洗滌。濃縮提取液後粗品柱層析(展開劑比例乙酸乙酯石油醚=i:i並加入體積為乙酸乙酯和石油醚總體積O.3%的醋酸)。得純品50mg。產率25.0%。'H-NMR(S0(DH3)2，400MHz):611.99(s1H)，5.82(d1H)，5.35(d1H)，2.32(d1H)，2.11(d1H)，1.831.76(m8H)，1.381.33(m4H)，1.14(s3H)，l.ll(s1H)，1.041.02(m4H)，0.95(s3H)。ESI-MS:331(M—H+)mp:236238。C實例215-羰基甜菊醇3-(1-哌啶基)丙基酯(T-7)將O.6gl5-羥基甜菊醇溶於15mlDMF，加入0.55mll，3_二溴丙烷，0.496g碳酸鉀，室溫下攪拌4h。反應物加入100ml水中，30ml乙酸乙酯提取兩次，合併提取液，飽和食鹽水洗滌。蒸去溶劑，得15-羥基甜菊醇3-溴丙基酯粗品0.82g。將0.82g粗品15-羥基甜菊醇3-溴丙基酯溶於10mlTHF，加入0.5ml哌啶，O.6g碳酸鉀，回流反應10h，反應物加入50ml水中，30ml乙酸乙酯提取兩次，合併提取液，飽和食鹽水洗滌。蒸去溶劑，得15-羥基甜菊醇3-(1-哌啶基)丙基酯粗品0.71g。將0.71g粗品15-羥基甜菊醇3-(1-哌啶基)丙基酯溶於8mlDMF，假如PDC1.12g，室溫下過夜反應。反應物加入50ml水中，30ml乙酸乙酯提取兩次，合併提取液，飽和食鹽水洗滌。蒸去溶劑，得15-羰基甜菊醇3-(l-哌啶基)丙基酯粗品O.56g。粗品柱層析(二氯甲烷甲醇=30:1)，得純品0.42g。總產率52.0%力-NMR(CD(Cl)3，300MHz):6.02(d1H)，5.42(d1H)，4.18(m2H)，2.51(d1H)，2.382.41(m6H)，2.16(d2H)1.951.96(m3H)，1.811.94(m7H)，1.571.60(m4H)，1.431.46(m6H)，1.171.20(m5H其中1.19S3H)，1.18(m1H)，1.02(s3H)，0.91(m1H)ESI-MS:458(M+H+)mp:4244。C15-羰基甜菊醇卞醯胺(T-12)將0.4gl5-羥基甜菊醇溶於6ml無水THF和2ml無水DMF的混合溶液，加入0.321gDCC，0.239HoBt，室溫下攪拌2h，加入0.394ml苄基胺。加熱回流反應8h。反應液靜置放冷後過濾，濾液中加入50ml水，30ml乙酸乙酯提取兩次，合併提取液，飽和食鹽水洗滌。蒸去溶劑。得粗品15-羥基甜菊醇卞醯胺0.691g將上述粗品15-羥基甜菊醇卞醯胺溶於6mlDMF加入PDC0.902g，室溫下反應12h，反應液加入30ml水中，20ml乙酸乙酯提三次，合併提取液，飽和食鹽水洗滌。蒸去溶劑，得粗品15-羰基甜菊醇卞醯胺0.49g。粗品柱層析(乙酸乙酯石油醚=1:l)，得純品0.29g。總產率57.5%。力-NMR(CD(Cl)3，500MHz):7.267.35(m5H)，6.01(s1H)，5.91(s1H)，5.43(s1H)，4.364.46(m2H)，2.52(d1H)，2.51(d1H)，1.802.00(m8H)，1.421.49(m4H)，1.22(s3H)，1.181.20(m3H)，1.17(m1H)，0.94(s3H)，0.95(m1H)ESI-MS:422(M+H+)mp:107ll(TC。15-羰基甜菊醇乙酯(T-2)將15-羰基甜菊醇0.18g溶於5mlDMF，加入溴乙烷0.068ml，碳酸鉀0.298g，室溫下反應4h，反應液加入30ml水中，20ml乙酸乙酯提三次，合併提取液，飽和食鹽水洗滌。蒸去溶劑，得粗品0.19g。粗產品柱層析(乙酸乙酯石油醚=1:2.5)。得純品0.17g。產率87.6%。力-NMR(CD(Cl)3，400MHz):6.03(s1H)，5.43(s1H)，4.084.14(m2H)，2.52(d1H)，2.18(d1H)，1.811.96(m9H)，1.441.47(m4H)，1.28(t3H)，1.181.21(m5H，其中1.95S3H)，0.991.13(m1H)，0.92(s3H)，0.86(m1H)ESI-MS:361(M+H+)mp:147149°C15-羰基甜菊醇卞酯(T-5)依照15-羰基甜菊醇乙酯的製備方法製備，產率89.1%。力-NMR(CD(Cl)3，400MHz):7.337.39(m5H);6.04(s1H);5.44(s1H);5.13(dd4H);2.45(d1H);2.21(d1H);1.761.98(m9H);1.431.47(m4H);1.24(s3H);1.181.25(m2H);0.951.06On1H);0.83(s3H);0.82(m1H)ESI-MS:423(M+H+)mp:186189°C13-0-乙醯基_15-羰基甜菊醇(T-13)將15-羰基甜菊醇0.2g溶於6ml無水THF，加入乙酸酐0.565ml，(Et)3N1.003ml，DMAPO.735g，室溫下反應30h，反應液加入30ml水中，20ml乙酸乙酯提三次，合併提取液，飽和食鹽水洗滌。蒸去溶劑，得粗品O.18g。粗品柱層析(二氯甲烷甲醇=28:1)。得純品O.13g。產率57.8%。力-NMR(CD(Cl)3，400MHz):6.08(s1H)，5.41(s1H)，4.15(d1H)，2.62(d2H)，2.10(s3H)，1.822.00(m8H)，1.461.49(m3H)，1.29(s3H)，1.181.22(m3H)，1.08(s3H)，1.07(m1H)，1.01(m1H)ESI-MS:373(M-H+)mp:206210°C1權利要求具有下列結構通式為(I)的15-羰基甜菊醇衍生物和藥學上可接受的鹽其中R1表示OH、OR3、OR5、NR3R4、OX；R2表示OH、OCOR3、OR3；R3、R4表示H、非取代或Y取代的C1～C8的直鏈或支鏈的烷基、環烷基、烯基、炔基、苯基、苄基苯乙基、萘基；R5表示X表示K、Na；Y表示H、Cl、Br、F、I、CF3、CN、NO2、OH、OCH3、COOH、直鏈或支鏈的C1～C8的烷基、環烷基、烯基、炔基、苯基、苄基、苯乙基、萘基；m＝1～8。F2008102429675C0000011.tif,F2008102429675C0000012.tif,F2008102429675C0000013.tif2.權力要求1的化合物，其中R1表示0H、0R6、0R7、NH2、NHR8、R2表示0H、0C0R8;其中R6表示QC8的直鏈或支鏈的烷基、苯基、環烷基、Q^(cH一一烯基、炔基m=18。R7表不^_,m-。^^yil-(CH2)irr".R8表示QC8的直鏈或支鏈的烷基、環烷基、苯基、<formulaseeoriginaldocumentpage23.權利要求1和2的化合物的製備方法當R1表示0H，R2表示0H時(a)、將甜菊苷溶於水中，加入高碘酸鈉攪拌550小時。反應體系中加入氫氧化鉀加熱攪拌110小時。反應體系放冷後酸化。然後用有機溶劑提取。提取物濃縮柱層析得甜菊醇。(b)、將二氧化硒和過氧化氫叔丁基溶於丙酮或THF或DMF或醇類溶劑中，加入溶於丙酮或THF或DMF或醇類溶劑中的甜菊醇，在010(TC下攪拌550小時。反應體系加水，用有機溶劑提取。提取物濃縮後柱層析得到15-羥基甜菊醇。(c)、將上步的15-羥基甜菊醇溶於丙酮或THF或DMF中，加入PDC，在0IO(TC下攪拌550小時。反應體系加水，用有機溶劑提取。提取物濃縮後柱層析得到15-羰基甜菊醇。其中DMF表示N，N-二甲基甲醯胺；PDC表示重鉻酸吡啶鹽；THF表示四氫呋喃。4.權力要求1和2的化合物製備方法當R1表示0R3，R2表示0H時:將15-羰基甜菊醇溶於無水處理的DMF、THF或二氧六環，加入相應的滷代烴，050°C下反應5100小時。加入水，有機溶劑提取，提取物濃縮，柱層析得相應的15-羰基甜菊醇酯。當R1表示NR3R4，R2表示0H時(a)、按權力要求3的步驟(a)，(b)製備15-羥基甜菊醇。(b)、將上述15-羥基甜菊醇溶於無水處理的DMF、THF或二氧六環中，加入DCC，HoBt，05(TC下反應110小時，隨後加入相應的胺或通入氨氣，10IO(TC下反應110小時，反應液加入水，有機溶劑提取，提取物濃縮，得相應的15-羥基甜菊醇醯胺粗品。(c)、重複權力要求3的步驟c，得相應的15-羰基甜菊醇醯胺。當R1表示0R5，R2表示0H時(a)、按權力要求3的步驟(a)，(b)製備15-羥基甜菊醇。(b)、將上述15-羥基甜菊醇溶於無水處理的DMF、THF或二氧六環中，加入相應的二溴代烴，O5(TC下反應5100小時。加入水，有機溶劑提取，提取物濃縮，得相應的溴代15-羥基甜菊醇酯。(c)、將上述溴代15-羥基甜菊醇酯溶於無水處理的DMF、THF或二氧六環中，加入六氫吡啶或嗎啉或哌嗪。05(TC下反應5100小時。加入水，有機溶劑提取，提取物濃縮，得相應的r-哌啶基(r-嗎啉基u'-哌嗪基)-15-羥基甜菊醇酯。(d)、重複權力要求3的步驟c，得相應的r-哌啶基(r-嗎啉基、1'-哌嗪基)-i5-羰基甜菊醇酯。當R1表示0H，R2表示0R3時(a)、將按上述方法製備的甜菊醇溶於無水處理的二氯甲烷、匿F、THF或丙酮中，加入溴乙烷，O5(TC下反應110小時。加入水，用酯類提取，提取物濃縮，得甜菊醇乙酯。(b)、將上述甜菊醇乙酯溶於THF或DMF或乙腈中，加入氫化鈉，再加入相應的溴代烴，加熱攪拌一定時間後投入水中，有固體析出，濾出固體，重結晶得相應的13-0-烴基-甜菊醇乙酯。(c)、重複權力要求3的步驟b，得相應的13-0-烴基-15-羥基甜菊醇乙酯。(d)、將13-0-烴基-15-羥基甜菊醇乙酯溶於THF或DMF或醇類溶劑中，向其中加入氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液。反應一定時間後反應體系用稀酸調ra至中性，有固體析出，濾出固體，重結晶後得13-0-烴基-15-羥基甜菊醇。(e)、重複權力要求3的步驟c，得13-0-烴基-15-羰基甜菊醇。當R1表示0H，0R3，NR3R4，R2表示0C0R3(0R3，NR3R4，0C0R3中的R3可表示相同或不同基團)時以15-羰基甜菊醇(酯或醯胺)為起始原料，將15-羰基甜菊醇(酯或醯胺)溶於THF或DMF或丙酮中，加入一定量的三乙胺，再加入相應的酸酐或醯氯。在010(TC下反應550小時。應液加入水，用酯類提取，提取物濃縮，柱層析得相應的13-0-醯基-15-羰基甜菊醇(酯或醯胺)。當R1表示0R3、NR3r4，R2表示0R3(兩個0R3，NR3R4中的R3可表示相同或不同基團)時:將上述15-羰基甜菊醇醯胺或15-羰基甜菊醇酯溶於THF或匿F或乙腈中，加入氫化鈉，再加入相應的溴代烴，加熱攪拌一定時間後投入水中，有固體析出，用酯類提取，提取物濃縮，得相應的13-0-烴基-15-羰基甜菊醇酯(醯胺)粗品，柱層析得純品。當R1表示0X，R2表示0H、OCOR3、OR3時(a)、根據上述方法製備15-羰基甜菊醇或13-0-醯基-15-羰基甜菊醇或13-0-烴基_15-羰基甜菊醇。(b)、將15-羰基甜菊醇或13-0-醯基-15-羰基甜菊醇或13-0-烴基-15-羰基甜菊醇溶於經無水處理的醇類溶劑中，加入相應的鹼金屬乙醇鹽，製得相應的羧酸鹽。R3、R4、R5、X的定義與權利要求1相同；DMF表示N，N_二甲基甲醯胺；THF表示四氫呋喃；DCC表示二環己基碳二亞胺，HoBt表示1-羥基苯並三唑。5.權力要求3所述的製備方法投料摩爾比為步驟a:甜菊苷高碘酸鈉氫氧化鉀=1:l3:3060;水量為2080mL水/g甜菊苷。步驟b:甜菊醇二氧化硒過氧化氫叔丁基=i:o.5i.5:25;溶劑用量為515mL/g二氧化硒，1030mL/g甜菊醇。步驟c:15-羥基甜菊醇PDC=1:13;溶劑用量為2080mL/gl5_羥基甜菊醇。PDC表示重鉻酸吡啶鹽。6.具有結構通式(I)的化合物與至少一種藥物上可接受的賦型劑、稀釋劑或載體作為製備治療癌症藥物的應用。全文摘要本發明涉及新穎的15-羰基甜菊醇衍生物和鹽。化合物結構用通式(I)表示其中的R1、R2定義見說明書。本發明還公開了這類化合物的製備方法和這類化合物及以這類化合物為活性成分的藥物組合在治療癌症方面的應用。文檔編號C07C235/82GK101768075SQ20081024296公開日2010年7月7日申請日期2008年12月31日優先權日2008年12月31日發明者吳曉明,張大永,湯湧申請人:中國藥科大學