一種新的合成環丙基溴的方法與流程
2023-05-29 12:43:16
本發明涉及一種新的合成環丙基溴的方法，屬於精細化工技術領域。
背景技術：
環丙基溴是重要的藥物合成中間體，可用於合成環丙沙星、恩羅沙星和斯帕沙星等多種含環丙基的藥物及氟喹諾酮類廣譜高效抗菌藥物。目前主要研究和生產環丙基溴的方法，以丁內酯為起始原料，通過五步反應最終得到環丙基溴，反應式如下：
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該生產過程較長，生產收率低，並且使用催化劑和有害化學物質（如氯化亞碸、氧化汞、溴素等）較多，回收處理難度較大，處理不好會影響環境。
有的廠家以環丙基甲酸為原料，以上述第五步反應進行生產，但也用到了氧化汞、溴素等危險化學品的原料。
關於環丙基溴的製備國內外幾乎沒有人申請發明專利。國內的合成環丙基溴方面的報導也較少。
張文楠等人在2000年《廣州化工》第28卷第4期提到，以丫一丁內醋為起始原料，通過改變工藝條件和選用相轉移催化劑使新工藝三步即可合成出醫藥中間體環丙基溴，與原五步法合成工藝相比，不但縮短了工藝流程，易於工業化生產，而且使總收率由32%提高到45%，但其成本很高，產率還是較低，並且還是用到氧化汞、溴素等危險化學品。
張文楠等人在《中國醫藥工業雜誌》，2004，35(10)上提到，以γ-丁內酯為原料，用氯化亞碸氯化後無需分離直接用甲醇酯化，所製得的γ-氯丁酸甲酯在季銨鹽類相轉移催化劑作用下閉環、水解得到的環丙烷甲酸再經脫羧和溴化反應得環丙基溴（溴代環丙烷），總收率59％，雖然收率有所進步，但還是存在成本高，產率較低，使用氧化汞、溴素等危險化學品的情況。
技術實現要素：
本發明要解決的技術問題是：提供一種新的合成環丙基溴的方法，該方法原料易得，操作簡單，產品產率較高，總收率達80%以上，純度較高，成本較低，環境友好，能夠避免使用氯化亞碸、氧化汞、溴素等有害化學品，克服了上述生產中的低收率、高成本、環境不友好等不利情況。
解決上述技術問題的技術方案是：一種新的合成環丙基溴的方法，在保護劑的保護下，按一定比例加入溴化物、氨基環丙烷、酸性物質和催化劑，全部物質加完後再繼續反應1～2h，加入各種物質的過程和反應的過程中，控制溫度在-20℃～30℃，得到環丙基溴混合溶液，最後經過分離、水洗、減壓蒸餾和精餾得到環丙基溴；
所述的溴化物為溴化鉀、溴化鈉、溴化鈣、溴化鎂、溴化鋰、溴化銅、溴化鐵、溴化亞銅和溴化亞鐵中至少一種；
所述的保護劑為甲醇、乙醇、甲醚、乙醚、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、四氯乙烷和二氯乙烷中至少一種；
所述的酸性物質為甲酸、乙酸、氫溴酸、硝酸、亞硝酸、鹽酸、硫酸和磷酸中至少一種；
所述的催化劑為有機金屬鹽，鹼金屬和鹼土金屬的亞硝酸鹽中至少一種，包括但並不僅限於亞硝酸鉀、亞硝酸鈉、亞硝酸鐵、亞硝酸鈣、亞硝酸銅和亞硝酸鎂；
所述的溴化物與氨基環丙烷的摩爾比為1～5：1；所述的保護劑與氨基環丙烷的摩爾比為1～5：1；所述的酸性物質與氨基環丙烷的摩爾比為1～5：1；所述的催化劑與氨基環丙烷的摩爾比為1～3：1。
本發明的進一步技術方案是：反應1～2h的過程中，取樣水洗分層，取油相做氣相色譜分析，當產物環丙基溴含量≥95%，原料氨基環丙烷含量≤1%時，終止反應。
所述的減壓蒸餾的真空度為0.090mpa～0.095mpa。
得到的環丙基溴的純度大於98%。
本發明之一種新的合成環丙基溴的方法，其反應式如下：
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使用本發明方法，環丙基溴收率可達到80%以上。與現有的合成環丙基溴方法相比，本發明具有如下有益效果：
（1）、本發明避免使用氯化亞碸、氧化汞、溴素等危險或有害化學品，成本較低，環境友好。
（2）、本發明原料易得，操作簡單，產品產率較高，收率達80%以上，純度較高，都在98%以上，進而使得生產成本較低，有利於工業化大規模生產。
（3）、本發明保護劑可重複多次利用，不影響產率，大幅度降低了生產成本。
（4）、本發明製備環丙基溴產品的方法更簡便，溫度要求不高，容易操作。
具體實施方式
一種新的合成環丙基溴的方法，在保護劑的保護下，按一定比例加入溴化物、氨基環丙烷、酸性物質，控制好適宜的溫度，再流加配製好的催化劑溶液，在酸性物和催化劑作用下，使溴化物與氨基環丙烷進行取代反應而得到環丙基溴，最後經過分層、水洗、減壓蒸餾和精餾而得到純度較高的環丙基溴產品。
實施例1：
（1）、按四氯乙烷與氨基環丙烷的摩爾比3：1，計算好四氯乙烷的用量，將四氯乙烷加入反應釜中，開動攪拌，打開反應釜夾套冷卻鹽水進行降溫，控制反應釜溫度在-10℃～20℃。
（2）按溴化鈉與氨基環丙烷的摩爾比為1.5：1，計算好溴化鈉和氨基環丙烷用量，先將溴化鈉投入加有四氯乙烷並控制好溫度的反應釜內，然後緩慢加入計算好的氨基環丙烷，保持反應釜溫度在-10℃～20℃。
（3）、按鹽酸與氨基環丙烷的摩爾比為2：1，計算好鹽酸的用量，配製成含鹽酸30%（重量比）的水溶液，然後按乙酸與氨基環丙烷的摩爾比為2：1，計算好乙酸的用量，加入到鹽酸水溶液中配製成酸性物質混合液，再緩慢流加進反應釜，保持反應釜溫度在-10℃～20℃，流加完酸性物質混合液，開大冷卻鹽水進行降溫，把反應釜溫度降低到-20℃～5℃，觀察並記錄溫度情況。
（4）、按亞硝酸鈉與氨基環丙烷的摩爾比為1.5：1，計算好亞硝酸鈉用量，用水配製成溶液，使亞硝酸鈉含量為25%（重量比），然後緩慢滴加進反應釜，保持反應釜溫度在-20℃～5℃，觀察並記錄溫度情況。
（5）、加完亞硝酸鈉後，繼續反應1～2h，在1～2h的反應過程中取小樣水洗分層，取油相做氣相色譜分析，當產物環丙基溴含量≥95%，原料氨基環丙烷含量≤1%時，終止反應，把反應釜溫度緩慢升溫到20℃。
（6）、停止攪拌，靜置分層10～30分鐘，通過觀察反應釜底視鏡將油相與液相分離，分離出的油相為四氯乙烷與環丙基溴產物，經過兩次水洗後用氮氣壓入蒸餾釜內。
（7）、利用蒸餾釜對含有四氯乙烷與環丙基溴產物進行減壓蒸餾，真空度0.090～0.095mpa間，通過控制蒸餾溫度將環丙基溴產品與四氯乙烷分開，四氯乙烷可循環使用，粗產品環丙基溴再用真空吸入精餾裝置，通過進一步精餾可得到純度98.6%的環丙基溴產品，收率為84%。
實施例2：
（1）、按二氯甲烷與氨基環丙烷的摩爾比2.5：1，計算好二氯甲烷的用量，將二氯甲烷加入反應釜中，開動攪拌，打開反應釜夾套冷卻鹽水進行降溫，控制反應釜溫度在0℃～20℃。
（2）按溴化鉀與氨基環丙烷的摩爾比為2：1，計算好溴化鉀和氨基環丙烷用量，先將溴化鉀投入加有二氯甲烷並控制好溫度的反應釜內，然後緩慢加入計算好的氨基環丙烷，保持反應釜溫度在0℃～20℃。
（3）、按硫酸與氨基環丙烷的摩爾比為2：1，計算好硫酸的用量，配製成含硫酸30%（重量比）的水溶液，然後按乙酸與氨基環丙烷的摩爾比為2.5：1，計算好乙酸的用量，加入到硫酸水溶液中配製成酸性物質混合液，再緩慢流加進反應釜，保持反應釜溫度在0℃～20℃，流加完酸性物質混合液，開大冷卻鹽水進行降溫，把反應釜溫度降低到-10℃～5℃，觀察並記錄溫度情況。
（4）、按亞硝酸鉀與氨基環丙烷的摩爾比為2：1，計算好亞硝酸鉀用量，用水配製成溶液，使亞硝酸鉀含量為25%（重量比），然後緩慢滴加進反應釜，保持反應釜溫度在-10℃～5℃，觀察並記錄溫度情況。
（5）、加完亞硝酸鉀後，繼續反應1～2h，在1～2h的反應過程中取小樣水洗分層，取油相做氣相色譜分析，當產物環丙基溴含量≥95%，原料氨基環丙烷含量≤1%時，終止反應，把反應釜溫度緩慢升溫到20℃。
（6）、停止攪拌，靜置分層10～30分鐘，通過觀察反應釜底視鏡將油相與液相分離，分離出的油相為二氯甲烷與環丙基溴產物，經過兩次水洗後用氮氣壓入蒸餾釜內。
（7）、利用蒸餾釜對含有二氯甲烷與環丙基溴產物進行減壓蒸餾，真空度0.090～0.095mpa間，通過控制蒸餾溫度將環丙基溴產品與二氯甲烷分開，二氯甲烷可循環使用，粗產品環丙基溴再用真空吸入精餾裝置，通過進一步精餾可得到純度98.5%的環丙基溴產品，收率為82%。
實施例3：
（1）、按二氯乙烷與氨基環丙烷的摩爾比2：1，計算好二氯乙烷的用量，將二氯乙烷加入反應釜中，開動攪拌，打開反應釜夾套冷卻鹽水進行降溫，控制反應釜溫度在0℃～20℃。
（2）按溴化亞銅與氨基環丙烷的摩爾比為1.2：1，計算好溴化亞銅和氨基環丙烷用量，先將溴化亞銅投入加有二氯乙烷並控制好溫度的反應釜內，然後緩慢加入計算好的氨基環丙烷，保持反應釜溫度在0℃～20℃。
（3）、按氫溴酸與氨基環丙烷的摩爾比為2：1，計算好氫溴酸的用量，配製成含氫溴酸30%（重量比）的水溶液，然後按乙酸與氨基環丙烷的摩爾比為3：1，計算好乙酸的用量，加入到氫溴酸水溶液中配製成酸性物質混合液，再緩慢流加進反應釜，保持反應釜溫度在0℃～20℃，流加完酸性物質混合液，開大冷卻鹽水進行降溫，把反應釜溫度降低到-10℃～5℃，觀察並記錄溫度情況。
（4）、按亞硝酸銅與氨基環丙烷的摩爾比為1.6：1，計算好亞硝酸銅用量，用水配製成溶液，使亞硝酸銅含量為25%（重量比），然後緩慢滴加進反應釜，保持反應釜溫度在-10℃～5℃，觀察並記錄溫度情況。
（5）、加完亞硝酸銅後，繼續反應1～2h，在1～2h的反應過程中取小樣水洗分層，取油相做氣相色譜分析，當產物環丙基溴含量≥95%，原料氨基環丙烷含量≤1%時，終止反應，把反應釜溫度緩慢升溫到20℃。
（6）、停止攪拌，靜置分層10～30分鐘，通過觀察反應釜底視鏡將油相與液相分離，分離出的油相為二氯乙烷與環丙基溴產物，經過兩次水洗後用氮氣壓入蒸餾釜內。
（7）、利用蒸餾釜對含有二氯甲烷與環丙基溴產物進行減壓蒸餾，真空度0.090～0.095mpa間，通過控制蒸餾溫度將環丙基溴產品與二氯乙烷分開，二氯乙烷可循環使用，粗產品環丙基溴再用真空吸入精餾裝置，通過進一步精餾可得到純度98.1%的環丙基溴產品，收率為81%。