一種紫杉醇的製備方法

2023-05-29 12:39:16 1

一種紫杉醇的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種紫杉醇的製備方法。其與7-TES-巴卡III的13位羥基進行縮合反應的側鏈為二異丙基烷基矽烷保護的雙(3R,4S)-1-苯甲醯基-3-羥基-4-苯基氮雜-2-丁酮。本發明的製備方法採用新的側鏈進行縮合反應，開拓了新的製備方法，反應副產物少，收率高。
【專利說明】一種紫杉醇的製備方法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物合成【技術領域】，具體涉及一種紫杉醇的製備方法。

【背景技術】
[0002] 紫杉醇（Paclitaxel，商品名Taxol)是從紅豆杉屬（Taxus)植物中分離出來的一 種紫杉烷二萜類化合物。其結構新穎、抗癌機理獨特、抗癌效果顯著、抗癌譜廣，被認為是迄 今所發現最好的抗癌藥物之一。繼美國之後，目前紫杉醇作為一線抗癌藥物已在40多個國 家被批准上市。然而，紫杉醇供應匱乏大大限制了它在臨床上的應用。目前，藥用紫杉醇的 主要來源是從天然紅豆杉屬植物的樹皮中提取分離。但由於該種屬植物數量少，生長慢，含 量低，且提取難度頗大，從長遠考慮根本無法滿足日益增長的臨床需求。
[0003] 近年來，紫杉醇化學全合成獲得成功，但合成路線複雜，成本過高，故而僅具有研 究意義，尚無商業價值。相比較而言，紫杉醇類化學半合成是具有實用價值的一種製備方 法，因而顯得尤為重要。
[0004] 半合成研究一般都是以與紫杉醇大環結構類似的10-去乙醯基巴卡亭 III (10-DAB)為起始原料，通過與紫杉醇的側鏈對接而製得紫杉醇前體，最後脫保護得到紫 杉醇。10-DAB可以從來源豐富的紅豆杉屬植物的針葉中提取而得到，且得率高，因而為紫杉 醇的半合成提供了充足的原料保障。
[0005] 現有技術中公開了一種紫杉醇的半合成方法，其中將10-DAB的C-7和C-10位羥 基用三氯乙醯基保護，或在催化劑的存在下乙醯化C-10位羥基。將得到的中間體與3-苯 基-2-環氧丙酸發生酯化反應，再用疊氮化鈉使環氧化物開環，同時使7位脫保護，最後再 將疊氮基還原為氨基，再進行苯甲醯化得到紫杉醇。
[0006] 現有技術中又公開了以10-DAB為底物，三個步驟"一鍋"反應得到巴卡亭III衍生 物，再通過13位酯化縮合，然後將環狀側鏈的惡唑烷開環並同時釋放7位羥基得到紫杉醇。 該反應的缺陷在於使用甲烷基化基團對10-DAB上7位羥基的保護再酯化反應時，轉化收率 僅為85%，容易產生副反應。而且反應時間較長，反應要求在惰性氣體的保護下進行，反應 條件嚴格，不利於工業化生產。
[0007] 但上述半合成紫杉醇的方法中開環脫保護都是使用乙酸乙酯、甲醇或乙醇等溶 齊U，反應時間長，副產物多。


【發明內容】

[0008] 有鑑於此，本發明的目的在於提出一種紫杉醇的製備方法，該製備方法採用新的 側鏈進行縮合反應，開拓了新的製備方法，反應副產物少，收率高。
[0009] 為達此目的，本發明採用以下技術方案：
[0010] 一種紫杉醇的製備方法，與7-TES-巴卡亭III的13位羥基進行縮合反應的側鏈 為二異丙基燒基娃燒保護的雙（3R, 4S) -1-苯甲醜基_3_輕基_4_苯基氣雜_2_ 丁麗，即式 VI所示化合物，其結構式中直鏈烷基含碳數η範圍是6?12個；
[0011]

【權利要求】
1. 一種紫杉醇的製備方法，其特徵在於，與7-TES-巴卡亭III的13位羥基進行縮合反 應的側鏈為二異丙基烷基矽烷保護的雙（3R，4S)-1-苯甲醯基-3-羥基-4-苯基氮雜-2-丁 酮，即式VI所示化合物；
式VI
2. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，式VI所示化合物結構式中直鏈烷基 含碳數η範圍是6?12個。
3. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟： (1) 在CeCl3 · 7Η20的存在下，將10-DAB，即式I所示化合物的10位羥基乙醯化，得式 II所示化合物；
jU 式 II (2) 將式II所示化合物的7位羥基用三乙基氯矽烷保護，得7-TES-巴卡亭III，即式 III所示化合物；
式m (3) 式III所示化合物13位輕基與式VI所示化合物進行縮合反應，得到式IV所示化 合物；
式rv (4)將式IV所示化合物的2'，7位的矽烷保護基脫除，得到式V所示化合物即紫杉醇， 結構如下所示：
式V
4.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，步驟（1)中，在CeC13 · 7H20的存在 下，式I所示化合物與乙酸酐在四氫呋喃中反應而使其10位羥基乙醯化得式Π 所示化合 物； 優選地，所述式I所示化合物與CeC13 · 7H20質量比為1 : (0. 05?0. 2)，進一步優選 為 1 :〇· 1 ; 優選地，以g/ml計,所述式I所示化合物與乙酸酐的質量/體積比為1 : (2?5),進一 步優選為1 :3 ; 優選地，以g/ml計，所述式I所示化合物與四氫呋喃的質量/體積比為1 : (10?25)， 進一步優選為1 :15 ; 優選地，所述反應時間為1?3小時，進一步優選為2小時。 優選地，步驟（1)的具體步驟為：將式I所示化合物溶於四氫呋喃中，攪拌溶解後加入 CeC13 ·7Η20,再加入乙酸酐，室溫攪拌1?3小時，反應完畢後，將反應液倒入冰水中靜置， 至無白色顆粒析出時，抽濾，乾燥，即得式II所示化合物。
5. 根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，步驟（2)中，在咪唑的存在下，式II 所示化合物與三乙基氯矽烷在Ν，Ν-二甲基甲醯胺中反應而使其7位羥基被三乙基氯矽烷 保護，得式ΠΙ所示化合物； 優選地，所述式Π 所示化合物與咪唑的質量比為1 : (0. 3?1. 0),進一步優選為1 : 0. 6 ； 優選地，以g/ml計，所述式II所示化合物與三乙基氯矽烷的質量/體積比為1 : (0. 6? 1. 5)，進一步優選為1 :1 ; 優選地，以g/ml計，所述式II所示化合物與N，N-二甲基甲醯胺的質量/體積比為1 : (3?10)，進一步優選為1 :5 ; 優選地，所述反應時間為2?4小時，進一步優選為3小時。
6. 根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，步驟（2)的具體步驟為：將式II所 示化合物溶於N，N-二甲基甲醯胺中，攪拌溶解後加入咪唑和三乙基氯矽烷，於室溫下反應 2?4小時，反應完畢，加入冰水停止反應，用二氯甲烷萃取，有機相分別用水和飽和食鹽水 洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，抽濾，減壓濃縮得到式III所示化合物。
7. 根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，步驟（3)中，在正丁基鋰的存在下，式 III所示化合物與式VI所示化合物在四氫呋喃中發生縮合反應得到式IV所示化合物； 優選地，所述III所示化合物與式VI所示化合物的摩爾比為1 : (0. 5?0. 7)，進一步 優選為1 :〇. 6 ; 優選地，所述式III所示化合物與正丁基鋰的摩爾比為1 : (1. 0?1. 4)，進一步優選為 1 ：1. 2 ； 優選地，以g/ml計，所述式III所示化合物與四氫呋喃的質量/體積比為1 : (10? 25)，進一步優選為1 :15 ; 優選地，所述反應的溫度為-40?-60°C，進一步優選為_50°C ; 優選地，所述反應時間為2?3小時，進一步優選為2. 5小時。
8. 根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，步驟（3)的具體步驟為：將式III所 示化合物和式VI所示化合物溶於四氫呋喃，在-50°C下滴加正丁基鋰，反應2?3小時結 束，加入水停止反應，用二氯甲烷萃取，有機相分別用5%的鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和 食鹽水洗滌，有機相加入無水硫酸鎂乾燥，抽濾，減壓濃縮得到式IV所示化合物。
9. 根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，步驟⑷中，將式IV所示化合物溶於 四氫呋喃，加入四丁基氟化銨以脫除2'，7位的矽烷保護基，得到紫杉醇； 優選地，所述式IV所示化合物與四丁基氟化銨的摩爾比為1 : (4. 0?4. 8)，進一步優 選為1 :4. 4 ; 優選地，以g/ml計，所述式IV所示化合物與四氫呋喃的質量/體積比為1 : (5?15)， 進一步優選為1 :10 ; 優選地，所述反應的溫度為20?30°C，進一步優選為25°C ; 優選地，所述反應時間為4?6小時,進一步優選為5小時。
10.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，步驟（4)的具體步驟為：將式IV所 示化合物溶於四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨攪拌反應4?6小時，將反應液倒入反應液15 倍體積的冰水中，靜置析晶，過濾，乾燥得到紫杉醇。
【文檔編號】C07F7/18GK104250235SQ201410496126
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2014年9月24日 優先權日:2014年9月24日
【發明者】龔喜, 高傑, 梁翩 申請人:江蘇紅豆杉藥業有限公司