決奈達隆用於預防持續性心房纖顫的製作方法

2023-05-28 16:52:06

專利名稱：決奈達隆用於預防持續性心房纖顫的製作方法
決奈達隆用於預防持續性心房纖顫本發明涉及決奈達隆(dronedarone)在製備用於預防持續性心房纖顫的藥物中 的用途。2-正丁基-3-[4-(3- 二 -正丁基氨基丙氧基)苯甲醯基]-5-甲基磺醯胺基-苯 並 呋 喃(2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methylsulfon amido-benzofuranne)或決奈達隆及其藥學可接受鹽記載於歐洲專利EP 0 471 609B1。決奈達隆是一種多通道阻斷劑，影響鈣、鉀和鈉通道，而且具有抗腎上腺素能特 性。決奈達隆是一種抗心律失常藥，用於治療具有心房纖顫或心房撲動歷史的患者。心房纖顫(AF)在北美影響約230萬人而在歐盟影響約450人，而且由於人口的老 齡化，正在引起越來越多的公共健康關注。AF指如下的狀況，其中心臟上部的房室以不協調且無組織的方式跳動，導致非常 不規則且快速的節律(即不規則地，不規則的心跳)。當血液被不完全地泵出心臟的房室 時，它會匯合併凝結。如果血液凝塊在心房中形成，離開心臟並阻塞腦中的動脈，那麼導致 中風。因此，約15%的中風源自AF。AF隨著年齡增長而越來越頻繁，而且常常由年齡相關的心臟變化、肉體或心理壓 力、刺激心臟的藥劑諸如咖啡因、或作為心血管病的結果而引起。預期數目會在下一個20 年裡加倍。在沒有適宜管理的情況下，AF會導致嚴重的併發症，諸如中風和充血性心力衰竭。已知心房纖顫自身會引起心臟電參數變化(稱作電重塑(electrical remodelling))和心臟房室結構變化(稱作結構重塑)，它們趨於降低患者恢復正常竇性 心律的變化。這種「心房纖顫招致心房纖顫」的惡性循環自二十世紀九十年代起就有完 整的記錄(Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, Allessie MA. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation. 1995 Oct 1 ；92 (7) =1954-68) 0它解釋了為何當患者已經長時間處於心房纖 顫時，他們形成持續性心房纖顫，只有很小的機會或者說沒有機會從此心律失常恢復，該心 律失常變成慢性的心律失常。發明人現在發現決奈達隆降低維持/形成持續性AF的可能性，並如此在患者中預 防持續性心房纖顫/撲動。本發明的主題是決奈達隆或其藥學可接受鹽之一在製備用於在有心房纖顫或心 房撲動歷史的患者中預防持續性心房纖顫/撲動的藥物中的用途。更準確地說，本發明涉及決奈達隆或其藥學可接受鹽之一在製備用於在有持續性 心房纖顫歷史的患者中預防約33%心血管病住院(cardiovascular hospitalization)或 死亡的藥物的用途。上文的百分比對應於平均值。在決奈達隆的藥學可接受鹽中，可提到鹽酸鹽。還會規定，表述「有心房纖顫或心房撲動歷史」、「有心房纖顫或撲動歷史或者有當前心房纖顫或撲動」或「有心房纖顫或撲動最近歷史或者有當前心房纖顫或撲動」或「有發 作性或持續性心房纖顫或撲動」或「有發作性或持續性心房纖顫或撲動歷史或者有當前發 作性或持續性心房纖顫或撲動」或「有發作性或持續性心房纖顫或撲動最近歷史或者有當 前發作性或持續性心房纖顫或撲動」意味著患者在過去呈現過一次或多次心房纖顫或撲動 發作和/或在使用決奈達隆或其藥學可接受鹽時正在罹患心房纖顫或心房撲動。更具體地 說，此表述意味著患者有開始治療前的最後6個月內處於心房纖顫或撲動和竇性心律的記 錄。患者在啟動決奈達隆或其藥學可接受鹽時可以處於竇性心律或處於心房纖顫或撲動。在本發明中，「心房纖顫」指心房纖顫和/或心房撲動。在有心房纖顫或心房撲動歷史的患者中，還可以提到還展現至少一項下述風險因 子的患者-年齡值得注意地等於或超出70，或甚至超出75，-高血壓，-糖尿病，-腦卒中或全身性栓塞歷史，-根據超聲心動圖顯像的測量，左心房直徑大於或等於50_，-根據二維回波描記術的測量，左心室射血分數小於40%。在有心房纖顫或心房撲動歷史的患者中，還可以提到有別的風險因子的患者，所 述風險因子對應於至少一項下述疾病-高血壓，-結構性心臟病，-心動過速，-冠心病，-非風溼性瓣膜心臟病，-缺血性擴張型心肌病，-AF/AFL消除(ablation)歷史，例如導管消除或手術消除，-AF/AFL以外的室上性心動過速，-心臟瓣膜手術歷史，-非缺血性擴張型心肌病，-肥厚型心肌病，-風溼性瓣膜心臟病，-持續室性心動過速，-先天性心臟病，-AF/AFL以外原因的消除歷史，例如導管消除，-心室纖顫，和/或至少一項選自下述的心臟裝置-起搏器，-植入式心復律器除顫器。心血管病住院指主要原因為下述疾病之一的住院(Hohnloser and al.，Journal of cardiovascular electrophysiology, janv 2008，vol.19，n° 1，pages 69-73)
-動脈粥樣硬化相關的，-心肌梗死或不穩定心絞痛，-穩定型心絞痛或非典型胸痛，-暈厥，-TIA或中風(顱內出血除外)，-心房纖顫和其它室上性心律病症，-非致命性心臟停搏，-室性心律失常，-心血管手術，心臟移植除外，-心臟移植，-植入起搏器、植入式心復律器除顫器(「I⑶」)或任何其它心臟裝置，-經皮冠狀動脈、腦血管或外周操作，-血壓相關的(低血壓、高血壓，暈厥除外)，-心血管感染，-大量出血(需要兩個或更多個單位的血液或任何顱內出血)，-肺栓塞或深部靜脈血栓形成，-惡化中的CHF，包括心臟起因的肺水腫或呼吸困難。「死亡」指任何原因(心血管的或非心血管的)的死亡。本發明的另一個目的是包含依照本發明的決奈達隆及其藥學可接受鹽作為活性 成分的藥物組合物。此藥物組合物包含有效劑量的至少決奈達隆、或其加成鹽及其藥學可 接受鹽、或其水合物或溶劑合物，及至少一種藥學可接受賦形劑。所述賦形劑是依照想要的 施用路徑和藥物形式在本領域技術人員知道的常規賦形劑中選擇的。在用於口服、舌下、皮下、肌肉內、靜脈內、表面、局部、氣管內、鼻內、經皮或直腸施 用的依照本發明的藥物組合物中，決奈達隆或其鹽、溶劑合物或水合物可作為單式劑量形 式(unitary dosage form)、與常規藥學賦形劑混合，為預防或治療上文所述病理狀態而施 用於動物和人類。適宜的單式劑量形式包括口服形式，諸如片劑、硬或軟明膠膠囊劑、粉齊U、 顆粒劑和口服溶液或懸浮液、舌下、含服、氣管內、眼內、鼻內形式，適應吸入、表面、經皮、皮 下、肌肉內或靜脈內投遞的形式，直腸形式和植入物。對於表面應用，本發明的化合物可作 為霜劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑使用。為了它們的治療用途，一般將決奈達隆及其藥學可接受鹽引入藥物組合物。這些藥物組合物含有有效劑量的決奈達隆或其藥學可接受鹽，及還有至少一種藥 學可接受賦形劑。所述藥物組合物可以與食物一起每天給予一次或兩次。每天口服施用的決奈達隆劑量可達到800mg，以一次或多次(例如一次或兩次)攝 入來服用。更具體地說，施用的決奈達隆劑量可以與食物一起服用。更具體地說，每天口服施用的決奈達隆劑量可達到800mg，與進餐一起以兩次攝入 來服用。每天口服施用的決奈達隆劑量可以與進餐一起以每天兩次的速率來服用，例如與早餐和晚餐一起服用。更具體地說，兩次攝入可包含相同量的決奈達隆。在用於口服、舌下、皮下、肌肉內、靜脈內、表面、局部、氣管內、鼻內、經皮或直腸施 用的藥物組合物中，決奈達隆或其藥學可接受鹽之一可作為單式劑量形式、與常規藥學賦 形劑混合而施用於處於上文所述疾病的動物和人類。適宜的單式劑量形式包括口服形式，諸如片劑、硬或軟明膠膠囊劑、粉劑、顆粒劑 和口服溶液或懸浮液、舌下、含服、氣管內、眼內、鼻內形式，通過吸入、表面、經皮、皮下、肌 肉內或靜脈內形式，直腸形式和植入物。對於表面應用，本發明的化合物可作為霜劑、凝膠 劑、軟膏劑或洗劑使用。作為一個例子，決奈達隆或其藥學可接受鹽之一的片劑形式的單式劑量形式可包 含下述組分
組分mg決奈達隆鹽酸鹽(對應於400mg基藥)426甲羥丙基纖維素21，1乳糖單水合物46，55改性玉米澱粉45，5聚乙烯比咯烷酮65Poloxamer 40740無水膠體二氧化矽2,6硬脂酸鎂3，25650決奈達隆鹽酸鹽(對應於400mg基藥)426微晶纖維素65無水膠體二氧化矽2,6無水乳糖42，65聚乙烯比咯烷酮1權利要求
1.決奈達隆在製備用於預防持續性心房纖顫/撲動的藥物中的用途。
2.依照權利要求1的用途，其特徵在於患者有心房纖顫或心房撲動歷史。
3.依照權利要求1或2的用途，其特徵在於患者有至少一項下述風險因子 -年齡值得注意地等於或超出70，或甚至超出75，-高血壓， -糖尿病，-在先腦血管意外或全身性栓塞，-根據超聲心動圖顯像，左心房直徑大於或等於50mm，-根據二維超聲心動圖顯像，左心室射血分數小於40%。
4.依照權利要求1、2或3的用途，其特徵在於患者有別的風險因子，其對應於至少一項 下述疾病-高血壓， -結構性心臟病， -心動過速， -冠心病，-非風溼性瓣膜心臟病， -缺血性擴張型心肌病， -AF/AFL 消除，-AF/AFL以外的室上性心動過速， -心臟瓣膜手術歷史， -非缺血性擴張型心肌病， -肥厚型心肌病， -風溼性瓣膜心臟病， -持續室性心動過速， -先天性心臟病， -AF/AFL以外原因的消除， -心室纖顫，-和/或至少一項選自下述的心臟裝置 -起搏器，-植入式心復律器除顫器。
5.依照前述權利要求任一項的用途，其特徵在於決奈達隆用於口服施用時的日劑量可 達到800mg。
全文摘要
決奈達隆在製備用於預防持續性心房纖顫的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/343GK102056603SQ200980121907
公開日2011年5月11日 申請日期2009年6月8日 優先權日2008年6月10日
發明者克裡斯託夫·高丁, 戴維·拉德齊克, 納塞拉·哈姆達尼, 馬丁·范艾克爾斯 申請人:賽諾菲-安萬特